Consenso HFSA 2026: fisiopatología, biomarcadores y tratamiento de la insuficiencia cardiaca con FEVI levemente reducida

La insuficiencia cardiaca (IC) se ha clasificado durante décadas en función de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI): IC con FEVI reducida (ICFEr, FEVI inferior al 40%) e IC con FEVI preservada (ICFEp, FEVI igual o superior al 50%). En 2016, las guías de la Sociedad Europea de Cardiología reconocieron un tercer fenotipo, denominado inicialmente IC con FEVI en rango medio y renombrado más tarde como IC con FEVI levemente reducida (ICFElr), que agrupa a los pacientes con FEVI del 41 al 49%. Este subgrupo comparte rasgos con ambos fenotipos, pero la base de datos científicos disponible para orientar su tratamiento ha sido históricamente escasa: prácticamente ningún ensayo clínico aleatorizado (ECA) ha reclutado pacientes exclusivamente dentro de este rango de FEVI.

Con el objetivo de colmar este vacío, la Heart Failure Society of America (HFSA) ha publicado una declaración científica que revisa de forma sistemática la epidemiología, las características clínicas, la fisiopatología y el marco terapéutico de la ICFElr. El documento propone un algoritmo diagnóstico y de tratamiento basado en el análisis pormenorizado de subanálisis de grandes ECA, registros de IC, estudios de cohortes y revisiones sistemáticas, con el propósito de ofrecer a los clínicos una guía práctica para este fenotipo hasta que se disponga de ECA específicos.

Epidemiología y características clínicas

Se estima que más de 64 millones de personas viven con IC en todo el mundo, y entre el 10 y el 25% de ellas presentan ICFElr. La incidencia específica de este fenotipo se sitúa en torno a 6,7 casos por cada 10.000 personas-año, lo que representa aproximadamente el 10% de todos los nuevos diagnósticos de IC. Aunque la proporción de ICFElr sobre el total de la IC se ha mantenido estable en el tiempo, el número absoluto de pacientes sigue aumentando como consecuencia del envejecimiento poblacional y de la mejora en la supervivencia tras el diagnóstico.

Los pacientes con ICFElr tienen una edad media de entre 65 y 80 años, con una distribución por sexos prácticamente equilibrada. Presentan una elevada prevalencia de cardiopatía isquémica (50-60%), fibrilación auricular (FA) (35-45%) y diabetes mellitus (35-40%). En comparación con la ICFEr, sus niveles de péptidos natriuréticos son más bajos, lo que los asemeja en parte a la ICFEp; sin embargo, la alta prevalencia de cardiopatía isquémica los aproxima claramente a la ICFEr. La mortalidad total es intermedia entre ambos fenotipos, aunque en cohortes de IC incidente la mortalidad de la ICFElr se aproxima a la de la ICFEr y es superior a la de la ICFEp.

Fisiopatología: solapamiento y transición entre fenotipos

La FEVI es una medida pragmática pero imperfecta de la función sistólica ventricular. Depende en gran medida del tamaño de la cavidad ventricular, de las condiciones de carga y del acoplamiento ventriculoarterial, por lo que no refleja con precisión la contractilidad miocárdica. La valoración de la deformación miocárdica mediante el strain longitudinal global puede complementar la FEVI en la evaluación funcional de estos pacientes.

La ICFElr puede entenderse desde dos perspectivas complementarias. Como estado de solapamiento, comparte con la ICFEr el predominio masculino, la alta prevalencia de cardiopatía isquémica y una mayor respuesta al tratamiento neurohumoral; y con la ICFEp, una menor activación neurohumoral y más comorbilidades asociadas. Como estado de transición, la FEVI en la ICFElr es dinámica: en el registro sueco de IC, el 37% de los pacientes con ICFElr evolucionaron hacia una ICFEr y el 25% hacia una ICFEp. La presencia de cardiopatía isquémica y diabetes se asoció a mayor riesgo de deterioro progresivo de la FEVI, mientras que las formas de etiología no isquémica, en especial la miocardiopatía alcohólica, mostraron mayor capacidad de recuperación funcional.

Evaluación diagnóstica

El diagnóstico de la ICFElr requiere la concurrencia de síntomas de IC (disnea, fatiga, edema), una FEVI del 41 al 49% y datos objetivos de congestión, ya sean clínicos (ingurgitación yugular, crepitantes, tercer tono cardíaco), analíticos (NT-proBNP o BNP elevados) o ecocardiográficos (cociente E/e' elevado, reducción de e', aumento de volumen auricular izquierdo o de masa ventricular izquierda). Cuando estos datos no son concluyentes, puede requerirse valoración hemodinámica invasiva en reposo o con maniobras de provocación.

La ecocardiografía es la primera prueba de imagen de referencia. La resonancia magnética cardiaca permite identificar la etiología específica mediante patrones de realce tardío de gadolinio característicos de miocardiopatías infiltrativas, inflamatorias o genéticas, y aporta información pronóstica sobre el riesgo arrítmico. En la ICFElr, la elevada prevalencia de cardiopatía isquémica justifica valorar la isquemia mediante TC coronario o técnicas de perfusión miocárdica en pacientes seleccionados. Ante mayor grosor parietal, debe considerarse la gammagrafía con pirofosfato de tecnecio para descartar amiloidosis cardiaca por transtirretina, junto con la determinación de cadenas ligeras séricas. La historia familiar de tres generaciones es imprescindible para detectar miocardiopatías hereditarias como la miocardiopatía dilatada, la hipertrófica o la amiloidosis por transtirretina.

Los biomarcadores tienen un papel relevante tanto en el diagnóstico como en el seguimiento. Los niveles elevados de NT-proBNP y BNP se asocian a mayor riesgo de complicaciones a corto y largo plazo, y su descenso con el tratamiento dirigido se relaciona con mejora del pronóstico. La troponina de alta sensibilidad puede tener valor pronóstico adicional, en particular en contextos de amiloidosis o miocarditis.

Tratamiento farmacológico

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) son la clase farmacológica con mayor respaldo científico en la ICFElr. En los ensayos EMPEROR-Preserved (empagliflozina) y DELIVER (dapagliflozina), la reducción de la variable combinada de ingreso hospitalario por IC o muerte cardiovascular fue estadísticamente significativa en la subpoblación de más de 4.000 pacientes con ICFElr incluidos en ambos estudios, con un cociente de riesgos de 0,78 (IC 95%: 0,67-0,90). Las guías actuales otorgan a los iSGLT2 una recomendación de clase 2a (ACC/AHA) y clase 1 (ESC) en este contexto.

La finerenona, antagonista no esteroideo del receptor de mineralocorticoides, redujo en el ensayo FINEARTS el riesgo de empeoramiento de IC o muerte cardiovascular en un 16% frente a placebo, con eficacia coherente en el subgrupo de ICFElr sin interacción significativa por FEVI. La espironolactona mostró señal de beneficio en análisis de spline del ensayo TOPCAT en los valores de FEVI más bajos del espectro ICFEp/ICFElr.

El sacubitrilo/valsartán no alcanzó significación estadística en el objetivo primario del ensayo PARAGON-HF (P=0,06), aunque el subanálisis de pacientes con FEVI igual o inferior a la mediana mostró beneficio significativo. El análisis conjunto de los ensayos PARADIGM-HF y PARAGON-HF confirmó un efecto favorable en los pacientes con FEVI por debajo de los valores normales. La FDA amplió en 2020 la indicación de sacubitrilo/valsartán al espectro completo de FEVI, con mayor beneficio esperado en FEVI por debajo de la normalidad. El candesartán mostró eficacia similar en ICFElr e ICFEr en el programa CHARM, sin efecto en la ICFEp.

Los betabloqueantes demostraron eficacia en ICFElr, pero no en la ICFEp, en un metaanálisis de ECA individuales. Su beneficio es especialmente relevante en presencia de cardiopatía isquémica, que modifica la respuesta terapéutica: los betabloqueantes se asocian a menor mortalidad en la ICFElr con cardiopatía isquémica, pero no sin ella, lo que justifica priorizarlos en este subgrupo.

A la vista de la totalidad de las pruebas disponibles, la declaración de la HFSA considera razonable tratar a los pacientes con ICFElr con cuádruple terapia, de forma análoga a lo recomendado para la ICFEr, hasta que se disponga de datos más sólidos específicos para este fenotipo. Las guías de la ESC (2021) y ACC/AHA/HFSA (2022) otorgan grado 2b a los IECA/ARA-II, ARNI, betabloqueantes y antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) en la ICFElr.

Terapias fenoespecíficas y dispositivos

En pacientes con ICFElr y obesidad, el ensayo STEP-HFpEF demostró que semaglutide reduce el peso corporal y la gravedad sintomática de la IC, con mejoría de la capacidad funcional y descenso del NT-proBNP. El subgrupo con FEVI del 45 al 49% mostró resultados coherentes con la población general del ensayo. Su uso en ICFElr con obesidad se considera razonable, aunque pendiente de confirmación en ECA específicos. El tirzepatide demostró reducir el riesgo de empeoramiento de IC o muerte cardiovascular en el ensayo SUMMIT, pero este incluyó exclusivamente pacientes con ICFEp.

La carboximaltosa férrica intravenosa redujo los ingresos hospitalarios por IC frente a placebo en el estudio AFFIRM-AHF (razón de tasas 0,74; IC 95%: 0,58-0,94), que incluyó pacientes con FEVI inferior al 50%. La deficiencia de hierro afecta a cerca de la mitad de todos los pacientes con IC, independientemente de la presencia de anemia, y su corrección es razonable en la ICFElr con déficit confirmado.

En cuanto a dispositivos, aproximadamente el 15% de los pacientes con ICFElr presenta bloqueo de rama izquierda y puede ser candidato a terapia de resincronización cardiaca (TRC). El ensayo BLOCK-HF demostró una reducción del 27% en el riesgo combinado de mortalidad total e ingresos urgentes por IC en pacientes con FEVI igual o inferior al 50% y bloqueo auriculoventricular tratados con TRC frente a estimulación ventricular derecha. Para la prevención primaria de la muerte súbita, la resonancia magnética cardiaca y la identificación de variantes genéticas arritmogénicas (LMNA/C, proteínas desmosomales, fosfolambán, filamina C) pueden guiar el implante de desfibrilador automático implantable incluso con FEVI superior al 35%. El ensayo COAPT demostró que la reparación transcatéter de la válvula mitral reduce la mortalidad y los ingresos por IC en un subgrupo de pacientes con FEVI del 41 al 50%, con un beneficio similar al observado en la ICFEr.

Mensajes clave

• La ICFElr (FEVI 41-49%) representa entre el 10 y el 25% de todos los casos de IC y, aunque comparte rasgos con la ICFEp, se asemeja más a la ICFEr en lo relativo a la prevalencia de cardiopatía isquémica, el predominio masculino y la respuesta al tratamiento neurohumoral.
• Los iSGLT2 son la clase terapéutica con mayor respaldo científico en la ICFElr, con reducción significativa de la variable combinada de muerte cardiovascular o ingreso por IC en más de 4.000 pacientes con este fenotipo en los ensayos EMPEROR-Preserved y DELIVER.
• La finerenona, el sacubitrilo/valsartán y los betabloqueantes cuentan con datos favorables en subanálisis y análisis post hoc; la cuádruple terapia análoga a la de la ICFEr se considera el abordaje más razonable hasta que se disponga de ECA específicos de mayor calidad.
• La evaluación etiológica es fundamental: la cardiopatía isquémica tratable, la amiloidosis cardiaca, las miocardiopatías genéticas y las causas inflamatorias o infiltrativas deben descartarse de forma sistemática, ya que condicionan tanto el tratamiento como el pronóstico.
• La FEVI es dinámica en la ICFElr y puede evolucionar hacia ICFEr o ICFEp; el seguimiento longitudinal y la identificación de la trayectoria de la FEVI orientan la estrategia terapéutica y las decisiones sobre dispositivos.

Relevancia y aplicación clínica

La ICFElr ha sido históricamente la zona gris de la clasificación de la IC: excluida de los grandes ECA de ICFEr y agrupada con la ICFEp en la mayoría de los ensayos de ese fenotipo, su tratamiento se ha basado durante años en extrapolaciones y consenso de expertos. Esta declaración científica de la HFSA ofrece por primera vez un marco clínico integrado y actualizado que permite a cardiólogos y demás especialistas tomar decisiones fundamentadas en los datos disponibles.

La consolidación de los iSGLT2 como eje terapéutico a lo largo del espectro de FEVI, junto con la finerenona, el sacubitrilo/valsartán y los betabloqueantes, refuerza la viabilidad de la cuádruple terapia en la ICFElr. En pacientes con obesidad, semaglutide se perfila como una opción con respaldo creciente. No obstante, las lagunas de conocimiento siguen siendo importantes: se necesitan ECA que incluyan de forma prospectiva y con suficiente poder estadístico a pacientes con FEVI del 41 al 49%, así como estudios de fenotipado avanzado mediante hemodinámica invasiva, biomarcadores e imagen multimodal que permitan identificar qué pacientes se comportan más como ICFEr o ICFEp y cuál es la estrategia óptima para cada individuo.

En la práctica diaria, la evaluación sistemática de la etiología subyacente, la búsqueda activa de cardiopatía isquémica tratable, el cribado de amiloidosis en perfiles de riesgo y la valoración genética en pacientes jóvenes con miocardiopatía dilatada son actuaciones de alto valor añadido que el cardiólogo puede implementar de inmediato. La ICFElr no es un fenotipo residual, sino una entidad con identidad propia, en crecimiento absoluto y con opciones terapéuticas reales cuya aplicación correcta puede mejorar de forma significativa el pronóstico de estos pacientes.