La prevención secundaria tras un infarto de miocardio es, en teoría, uno de los campos mejor resueltos de la cardiología: los fármacos que reducen la mortalidad están identificados y las guías son inequívocas. El problema no es saber qué prescribir, sino conseguir que el paciente lo tome durante años. Los datos son consistentes: aproximadamente la mitad de los pacientes que salen del hospital tras un infarto ha interrumpido alguno de sus fármacos de prevención secundaria antes de cumplir dos años [1,2]. La polipíldora cardiovascular (polypill), una cápsula única que combina ácido acetilsalicílico (100 mg), ramipril (2,5, 5 o 10 mg) y atorvastatina (20 o 40 mg), surgió como respuesta directa a ese problema. El ensayo SECURE fue el primer ensayo de fase 3 diseñado para demostrar si esa respuesta se traducía en menos infartos y menos muertes.
El ensayo SECURE: por qué era necesario el primer ensayo de fase 3 de la polipíldora cardiovascular
La hipótesis de la combinación fija no era nueva. Estudios previos de fase 2 habían demostrado mejoras en adherencia con la simplificación del régimen, y un metaanálisis de ensayos aleatorizados sugería una reducción de eventos cardiovasculares en prevención primaria [2]. Pero en prevención secundaria, con pacientes de mayor riesgo basal y mayor carga farmacológica, faltaba la demostración con variables de resultado duras y potencia estadística suficiente para sostener una afirmación clínica sólida.
El SECURE (Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in the Elderly) fue financiado íntegramente por el programa Horizonte 2020 de la Unión Europea. Ferrer International suministró la polipíldora pero no tuvo papel alguno en el diseño, la conducción ni el análisis del estudio, cuyo análisis estadístico fue realizado de forma independiente en la London School of Hygiene and Tropical Medicine. El ensayo se llevó a cabo en 113 centros de siete países europeos: España, Italia, Francia, Alemania, Polonia, República Checa y Hungría [1].
Diseño y población del SECURE: 2.499 pacientes mayores con infarto reciente en 113 centros
El SECURE es un ensayo de fase 3, aleatorizado, controlado y multicéntrico, con diseño abierto y adjudicación enmascarada de eventos. Los criterios de inclusión requerían infarto de miocardio tipo 1 en los seis meses previos, con una edad de 65 años o más y al menos un factor de riesgo adicional (diabetes mellitus, insuficiencia renal moderada, infarto previo, revascularización coronaria previa o ictus previo), o bien 75 años o más sin requerir factor adicional. Se excluyeron los pacientes con anticoagulación oral activa, insuficiencia cardíaca grave (NYHA III-IV) e insuficiencia renal severa.
De 4.003 pacientes cribados, 2.499 fueron aleatorizados: 1.258 al grupo polipíldora y 1.241 al grupo de tratamiento habitual. La mediana de tiempo desde el infarto índice hasta la aleatorización fue de 8 días, lo que subraya el carácter precoz de la intervención. El seguimiento mediano fue de 36 meses [1].
El perfil basal refleja bien al paciente coronario mayor de la práctica real: edad media 76 años, 31% mujeres, 77,9% con hipertensión arterial, 42,5% con diabetes mellitus, presión arterial sistólica media 129 mmHg y LDL medio 89 mg/dl. El grupo de tratamiento habitual recibió tratamiento médico optimizado según las guías ESC vigentes, incluyendo antiagregación, estatinas e inhibidores del sistema renina-angiotensina cuando estaban indicados, con el 83% de los pacientes con estatinas de alta intensidad. Un dato que resume la simplificación lograda: los pacientes del grupo polipíldora utilizaban una media de 3,4 tratamientos cardiovasculares al día, frente a 5,4 en el grupo de tratamiento habitual [1].
Variable principal del SECURE: 24% menos eventos con la polipíldora cardiovascular
La variable principal combinada incluía muerte cardiovascular, infarto de miocardio tipo 1 no fatal, ictus isquémico no fatal y revascularización urgente. Ocurrió un evento en el 9,5% del grupo polipíldora (118 de 1.237 pacientes) frente al 12,7% del grupo de tratamiento habitual (156 de 1.229), con un HR de 0,76 (IC 95% 0,60-0,96; p = 0,02 para superioridad), lo que representa una reducción del riesgo relativo del 24% [1].
La variable secundaria clave (sin revascularización urgente: muerte cardiovascular, infarto tipo 1 no fatal e ictus isquémico no fatal) mostró un efecto aún mayor: 8,2% frente a 11,7% (HR 0,70; IC 95% 0,54-0,90; p = 0,005). Los principales resultados de eficacia se resumen en la tabla siguiente.
*Excluye revascularización urgente. † Análisis exploratorio; sin potencia estadística preespecificada para este componente. Adaptado de Castellano JM et al. N Engl J Med. 2022 [1].
Para trasladar esto a tu consulta: de cada 100 pacientes mayores con infarto reciente tratados con la estrategia de combinación fija durante tres años, aproximadamente 3 evitarán un evento cardiovascular mayor frente al tratamiento convencional con los mismos principios activos por separado.
Mortalidad cardiovascular: reducción del 33% con la polipíldora cardiovascular
La muerte cardiovascular ocurrió en el 3,9% del grupo polipíldora frente al 5,8% del grupo de tratamiento habitual (HR 0,67; IC 95% 0,47-0,97), lo que representa una reducción relativa del 33%. Los autores califican este resultado de exploratorio, ya que el ensayo no tenía potencia estadística preespecificada para este componente aislado y requiere confirmación independiente antes de extraer una inferencia definitiva.
La mortalidad total fue similar en los dos brazos (9,3% frente a 9,5%; HR 0,97). El grupo polipíldora presentó más muertes de causa no cardiovascular (5,4% frente a 3,7%), impulsadas principalmente por el cáncer (23 frente a 14 fallecimientos). Los autores plantean como posible explicación un efecto de riesgos competidores: al reducirse la mortalidad cardiovascular, más pacientes del grupo de combinación fija sobreviven el tiempo suficiente para fallecer por causas oncológicas. No obstante, el estudio no fue diseñado para evaluar diferencias en mortalidad por cáncer y este hallazgo debe interpretarse con cautela.
El perfil de efectos adversos fue comparable en ambos grupos: eventos adversos en el 32,7% frente al 31,6%, y eventos adversos graves no fatales en el 19,2% frente al 18,2%, sin diferencias relevantes en sangrado, insuficiencia renal ni tolerabilidad general [1].
La adherencia como mecanismo central: subgrupos y la paradoja del LDL
La adherencia al tratamiento, medida mediante la escala de Morisky a los 6 y 24 meses, fue significativamente mayor en el grupo polipíldora. A los 24 meses presentaban adherencia alta el 74,1% del grupo de combinación fija frente al 63,2% del grupo de tratamiento habitual (riesgo relativo 1,17; IC 95% 1,10-1,25). La satisfacción global con el tratamiento, evaluada mediante el cuestionario TSQM, también fue superior en el grupo polipíldora en todos los dominios evaluados: eficacia percibida, conveniencia y satisfacción global [1].
Una observación especialmente relevante fue que, a los 24 meses, los valores de LDL y de presión arterial sistólica eran prácticamente idénticos en los dos grupos (LDL 67-68 mg/dl; presión arterial sistólica ~135 mmHg en ambos). El grupo de tratamiento habitual recibía, de hecho, estatinas de mayor potencia (el 36,3% con atorvastatina 80 mg, frente a la dosis fija de atorvastatina 40 mg de la polipíldora). Si el control analítico de los factores de riesgo fue equivalente, el beneficio clínico observado parece no estar completamente explicado por diferencias en la reducción del LDL o de la presión arterial.
Los autores proponen dos mecanismos complementarios: la consistencia temporal de la adherencia (los periodos de abandono transitorio de fármacos por separado no quedan reflejados en las medias analíticas puntuales, pero sí en el riesgo de eventos) y los efectos pleiotrópicos de las estatinas y los IECA más allá del control lipídico y tensional, cuya expresión clínica aumenta con la adherencia sostenida.
Los resultados de la variable principal fueron consistentes en todos los subgrupos preespecificados: por país, sexo, edad, presencia de diabetes, insuficiencia renal crónica y evento vascular previo. La dirección del efecto favoreció a la polipíldora en todos ellos. Los pacientes menores de 75 años mostraron un beneficio numéricamente algo mayor (HR 0,63; IC 95% 0,42-0,93) que los de 75 años o más (HR 0,85; IC 95% 0,63-1,15), sin que la diferencia entre subgrupos alcanzara significación estadística [1].
El ensayo SECURE (polypill strategy in secondary cardiovascular prevention, N Engl J Med 2022) es el primer ensayo de fase 3 que demuestra que la polipíldora cardiovascular reduce significativamente los eventos cardiovasculares mayores y la mortalidad cardiovascular en pacientes mayores con infarto de miocardio reciente, frente al tratamiento habitual con los mismos principios activos por separado. Sus resultados fundamentan la recomendación de Clase IIa incluida en las guías ESC 2023 de síndrome coronario agudo y consolidan la adherencia sostenida como palanca central de la prevención secundaria cardiovascular.
Referencias
- Castellano JM, Pocock SJ, Bhatt DL, Quesada AJ, Owen R, Fernandez-Ortiz A, et al. Polypill Strategy in Secondary Cardiovascular Prevention. N Engl J Med. 2022;387(11):967-977. PMID: 36018037
- Chowdhury R, Khan H, Heydon E, Shroufi A, Fahimi S, Moore C, et al. Adherence to cardiovascular therapy: a meta-analysis of prevalence and clinical consequences. Eur Heart J. 2013;34(38):2940-8. PMID: 23907142
Patricia Palau
