Introducción
El manejo del tromboembolismo pulmonar (TEP) agudo es variable acorde al amplio espectro de manifestaciones clínicas que puede presentar esta entidad.
Los pacientes con inestabilidad hemodinámica tienen indicación consensuada de fibrinólisis sistémica, que ayuda a restaurar la función ventricular derecha. Su indicación es limitada a estos pacientes o bien como terapia rescate, pues hasta el momento en TEP de riesgo intermedio la fibrinólisis sistémica penalizaba más en cuanto a hemorragia que beneficio por hemodinámica. Ejemplo de ello es el ensayo PEITHO, publicado en 2014, con 1.005 pacientes con TEP de riesgo intermedio.
Sin embargo, un campo a explorar es el de la fibrinólisis local para estos pacientes de riesgo intermedio, especialmente a los que muestran mayores factores de riesgo de descompensación cardiorrespiratoria. Los autores del presente estudio evalúan la eficacia y seguridad de un abordaje fibrinolítico local, dirigido por catéter y guiado por ecografía (USCDT – UltraSound-facilitated Catheter-Directed Thrombolysis), para pacientes con diagnóstico de TEP en riesgo intermedio seleccionados.
Material y métodos
Ensayo clínico multinacional, de diseño adaptativo, aleatorizado de forma abierta, con adjudicación ciega de los resultados de los objetivos primario y secundarios. Incluye pacientes entre 18 y 80 años con diagnóstico de TEP por angioTAC pulmonar, estratificado de riesgo intermedio, que presentan afectación mínima de una rama pulmonar principal o lobar proximal, con datos de riesgo: ratio DTD VD/VI ≥ 1 (diámetro telediastólico), elevación de niveles de troponina ultrasensible y ≥ 2 criterios de distrés cardiorrespiratorio (TAS ≤ 110 mmHg, Fc ≥ 100 lpm, Fr > 20 rpm o hipoxemia). Los pacientes con inestabilidad hemodinámica son excluidos.
Entre los pacientes incluidos, dentro de las primeras 6 horas del diagnóstico, se realiza una aleatorización ciega 1:1 asignando:
- Grupo de intervención: USCDT seguida de anticoagulación sistémica.
- Grupo control: anticoagulación sistémica.
Para el estudio los autores fijan un objetivo primario combinado de muerte relacionada al TEP, recurrencia de TEP sintomática no fatal y descompensación cardiorrespiratoria, definiendo ésta última cuando se presentan al menos 1 entre; ventilación mecánica no invasiva o invasiva, PCR, ECMO o un score de NEWS (National Early Warning Score) ≥ 9 entre las 24h y 7 días de la aleatorización y siendo dos mediciones consecutivas separadas 15 minutos entre ellas. El score de NEWS es una herramienta basada en constantes vitales (Fr, SpO2, uso de O2, Tª, TAS, Fc y nivel de conciencia) que en un rango de 0-20 puntos puede identificar pacientes TEP con potencial deterioro, siendo los pacientes de NEWS < 5 los que mayor estabilidad clínica presentan.
Asimismo, se fijan objetivos secundarios:
- Hemorragia mayor: basándose en los criterios de la ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) en las 72 horas, 7 días y 30 días tras la aleatorización, los criterios de GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) a los 7 días de la aleatorización, así como la presencia de ictus isquémico o hemorragia intracraneal a los 7 y 30 días de la aleatorización.
- Mortalidad por cualquier causa: a los 7 y 30 días de la aleatorización.
- Respuesta hemodinámica: cambio de la ratio DTD VD/VI las primeras 48 ± 6 horas.
- Situación funcional: score de clase funcional post-TEP (escala de la OMS) a los 7 y 30 días de la aleatorización.
Para el análisis estadístico se emplea un test de Fisher definiendo un intervalo de confianza del 95% para el riesgo relativo. Para mayor consistencia estadística, se realiza un análisis de sensibilidad a partir de una regresión logística ajustada por factores de estratificación de la aleatorización, siendo las variables de edad (< 75 años y ≥ 75 años) y ratio DTD VD/VI (< 1,5 y ≥ 1,5) las utilizadas. Cabe mencionar que los resultados son adjudicados por un comité independiente, cegado a la asignación aleatoria, para reducir el sesgo de selección de la aleatorización abierta.
Resultados
Tras un primer cribado, se incluyeron un total de 544 pacientes a aleatorizar entre el grupo intervención (271) y el grupo control (273). La edad media fue de 58,2 años, siendo un 42,6% mujeres. No hubo diferencias basales entre los pacientes del grupo intervención y grupo control respectivamente, si bien merece mencionar;
Sobre las características basales, la gran mayoría no tenían historia de insuficiencia cardíaca congestiva (97,8 y 95,6%), accidente cerebrovascular (97,4 y 96,5%) ni enfermedad pulmonar de tipo obstructivo (93,8 y 91,1%). Tampoco presentaban enfermedad oncológica el 86,4 y 91,9%, y el IMC medio fue de 32,9 y 33,4 kg/m2.
Sobre la presentación del TEP, la duración media de síntomas registrada fue de 3,5 y 3,9 días, siendo la disnea (93,0 y 89,3%) el síntoma más frecuente. Presentaron síncope el 24,5% y 23,6% de los pacientes. El 91,9 y 96,7% presentaron TEP bilateral, y la ratio DTD VD/VI medio fue de 1,6±0,5 y 1,5±0,4 respectivamente. Se utilizó una dosis media de alteplasa de 8,85±0,67 mg (TEP unilateral) y de 16,92±3,47 mg (TEP bilateral), y el anticoagulante más utilizado fue la heparina no fraccionada (UFH), seguida de la heparina de bajo peso molecular (HBPM).
El objetivo primario combinado ocurrió en 11 pacientes (4%) del grupo intervención y en 28 (10,3%) del grupo control, con un riesgo relativo de 0.39 (95% IC, 0.20-0.77; p=0.005). La causa de este fue principalmente la definida descompensación cardiorrespiratoria, que ocurrió en 10 y 28 pacientes respectivamente.
Respecto a los eventos hemorrágicos, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de intervención y control a los 30 días. Ningún paciente sufrió hemorragia intracraneal si bien se documentó 1 ictus isquémico en el grupo de intervención.
Asimismo, la incidencia de mortalidad por todas las causas, recurrencia de TEP sintomático ni otros ítems de seguridad difirieron entre los grupos de forma significativa.
Cabe destacar que 4 pacientes (3 en el grupo intervención, 1 en el grupo control) fallecieron por causa relacionada al TEP. Además, tras la aleatorización, 8 pacientes del grupo intervención (2,9%) y 25 del grupo control (9,2%) precisaron terapia de rescate por cumplir criterios preespecificados de colapso cardiorrespiratorio. Finalmente, la estancia media fue de 5,7 y 6,48 días respectivamente.
Discusión
En el presente estudio, la terapia fibrinolítica dirigida por catéter ecoguiada (USCDT), aplicada a pacientes con TEP agudo de riesgo intermedio, demuestra un menor riesgo de mortalidad relacionada al TEP, recurrencia de TEP y descompensación cardiorrespiratoria en comparación a la anticoagulación aislada. Asimismo, no se aprecian diferencias significativas en cuanto a hemorragia mayor ni otras complicaciones importantes durante los 30 primeros días de seguimiento.
La terapia fibrinolítica local permite administrar menor dosis de atleplasa manteniendo una eficacia equivalente, sin penalizar en cuanto a eventos hemorrágicos. El estudio valida esta intención sobre pacientes con TEP en riesgo intermedio, definido por las actuales guías ESC de 2019, con selección específica posterior.
Los autores del estudio se apoyan sobre el concepto de descompensación cardiorrespiratoria, basado en las constantes vitales del paciente, para adecuar la indicación sobre el candidato óptimo a este tipo de terapia avanzada. Esta síntesis se origina de numerosos estudios aleatorizados que comparaban el uso del fibrinolítico contra el anticoagulante a nivel sistémico. Con intención de minimizar un posible sesgo de selección al poder existir cierta recuperación hemodinámica previa a la terapia, se procuró aplicar la terapia local las primeras 2 horas (conseguido en el 73,3% de los pacientes). Cabe mencionar que en este estudio se aplicó un protocolo de USCDT basado en los utilizados por estudios previos, incluyendo el registro internacional KNOCOUT-PE para pacientes de mismas características. Los regímenes anticoagulantes también fueron basados en la experiencia previa estándar.
Como limitaciones del estudio, cabe destacar:
- Aleatorización abierta; más allá del posible sesgo de selección e incluso de expectativa a necesitar o no una terapia de rescate, esta aleatorización se mitiga por la adjudicación de eventos por un comité cegado además de que los endpoints son generalmente duros y objetivos, a excepción de la escala funcional de la OMS como objetivo secundario.
- Descompensación cardiorrespiratoria y terapia de rescate; la baja tasa de mortalidad es en parte explicada por esta terapia de rescate, en un 2,9% de (grupo intervención), y un 9,2% (grupo control), puede suponer una menor potencia comparativa para subgrupos de pacientes específicos tanto en eficacia como en seguridad.
- Estudio multicéntrico y multinacional: puede no haberse controlado un efecto centro-dependiente en términos de experiencia, y aunque el ensayo ya preespecifica seguir con los protocolos tanto de la USCDT como de la anticoagulación recogidos en la literatura previa, no se han testado otras modalidades de USCDT en este tipo de pacientes.
- Selección muestral exhaustiva: hasta el 87,4% de los pacientes inicialmente cribados para la candidatura fueron excluidos (principalmente por no cubrir los criterios de inclusión / exclusión), por lo que la extrapolación de estos resultados debe ceñirse en poblaciones muy específicas. Ejemplo de ello es el contar con población más adulta que geriátrica. Sólo un 10,1% de los pacientes tenían 75 años o más, y el índice de fragilidad (edad / IMC) fue moderado en la mayoría de la muestra, por lo que las conclusiones no son tan proyectables hacia la población geriátrica y debería inferirse nueva evidencia al respecto.
Conclusiones
El estudio HI-PEITHO es el último ensayo publicado sobre la terapia fibrinolítica local con catéter ecoguiada, en pacientes con TEP de riesgo intermedio, y demuestra un menor riesgo de mortalidad relativa al TEP, recurrencia de TEP y de descompensación cardiorrespiratoria definida, sin condicionar mayor riesgo hemorrágico hasta los 30 días del tratamiento. Estos resultados y la cada vez mayor literatura al respecto podrían ser de destacada relevancia en la publicación de las nuevas guías ESC del TEP el próximo año 2027, tal y como pasó en su presentación en el congreso de la ACC de este año, aunque su interpretación debe ser prudente.
Referencias:
- New Engl J Med. - Ultrasound-Facilitated, Catheter-Directed Fibrinolysis for Acute Pulmonary Embolism
Oleguer Pau Casas
