Metabolismo cardiaco en insuficiencia cardiaca: qué diferencia la FEVI reducida de la preservada

El corazón sano es un motor metabólicamente versátil: en condiciones basales obtiene el 60-70% de su ATP mediante la oxidación de ácidos grasos y ajusta esta proporción en función de la disponibilidad de sustratos y las señales hormonales. En la insuficiencia cardiaca (IC), esta adaptabilidad se deteriora de forma progresiva. La alteración del metabolismo cardiaco en insuficiencia cardiaca no es un epifenómeno: es un mecanismo central que contribuye directamente a la disfunción contráctil, al llenado diastólico deteriorado y a la progresión de la enfermedad.

El paradigma terapéutico de la IC ha evolucionado desde la inhibición neurohormonal hacia el reconocimiento de que actuar sobre el entorno metabólico sistémico puede modificar el pronóstico. Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) han demostrado que dianas aparentemente extracardíacas producen beneficio clínico medible en toda la gama de FEVI. Comprender los mecanismos de este éxito exige un mapa completo del metabolismo miocárdico y sus interacciones sistémicas.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos hasta ahora
2. Metabolismo cardiaco en la IC con FEVI reducida
3. La IC con FEVI preservada como trastorno metabólico sistémico
4. El corazón y sus órganos vecinos
5. Inhibidores de SGLT2 y agonistas del receptor GLP-1 en la IC
6. Lo que la suma de los datos no puede decir

Lo que sabíamos hasta ahora

En 2007, Stefan Neubauer propuso en The New England Journal of Medicine que el corazón insuficiente era «un motor sin combustible» [1]. Los estudios de espectroscopia de resonancia magnética de fósforo-31 habían revelado una reducción consistente del cociente fosfocreatina/ATP en el miocardio insuficiente, con correlación directa con la mortalidad tanto en IC isquémica como no isquémica. Este hallazgo impulsó el interés por las terapias metabólicas, aunque durante décadas la práctica clínica permaneció anclada en la inhibición neurohormonal: inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, betabloqueantes, antagonistas de mineralocorticoides y, más recientemente, el sacubitrilo/valsartán.

La IC con FEVI preservada (ICFEVIp) seguía siendo el problema sin solución. A diferencia de la IC con FEVI reducida (ICFEVIr), las intervenciones neurohormonales no demostraron reducción de mortalidad en este fenotipo. El punto de inflexión llegó con los ensayos EMPEROR-Preserved y DELIVER, que establecieron a los iSGLT2 como primer tratamiento con evidencia robusta de reducción de eventos en la ICFEVIp. Sin embargo, sus mecanismos de acción permanecían —y en buena parte siguen— sin resolver. La pregunta era cuánto del beneficio era de naturaleza metabólica y cuánto derivaba de efectos hemodinámicos, renales y antiinflamatorios.

Responder a esa pregunta requería reexaminar la bioenergética miocárdica no como un proceso aislado sino como nodo de una red metabólica que involucra al tejido adiposo, al hígado y al músculo esquelético. Esa reexaminación ha dado lugar a una comprensión radicalmente nueva de por qué fallamos en la IC y, sobre todo, de por qué ciertas terapias funcionan.

Metabolismo cardiaco en la IC con FEVI reducida

En la ICFEVIr, el patrón más reproducido en estudios animales y humanos es un desplazamiento en la elección de sustratos: reducción de la oxidación de ácidos grasos y mayor dependencia de glucosa y lactato. Este cambio no equivale, sin embargo, a mayor eficiencia energética: el aumento de captación de glucosa no siempre va acompañado de un incremento proporcional en su oxidación mitocondrial, y el desacoplamiento entre glucólisis y fosforilación oxidativa varía según el estadio de la enfermedad.

Un hallazgo relevante es el incremento del consumo miocárdico de cuerpos cetónicos. La activación neurohormonal estimula la lipólisis y eleva los cuerpos cetónicos circulantes; el corazón insuficiente los capta en mayor proporción porque generan más ATP por mol de oxígeno consumido que los ácidos grasos o la glucosa. En pacientes con ICFEVIr, la infusión de beta-hidroxibutirato aumentó el gasto cardíaco sin comprometer la eficiencia energética miocárdica, lo que apoya el papel adaptativo de la cetosis cardíaca en este fenotipo.

El defecto energético dominante en la ICFEVIr no es la producción insuficiente de ATP sino su transferencia desde las mitocondrias hasta los sitios de utilización citoplasmáticos. La lanzadera de creatina-quinasa (CK), encargada de ese transporte, muestra caídas en su flujo que superan las del propio cociente PCr/ATP, y que se vuelven especialmente limitantes durante el ejercicio. Esta concepción desplaza el objetivo terapéutico desde el aumento bruto de producción de ATP hacia la recuperación de la transferencia energética mitocondrial y la flexibilidad metabólica.

La IC con FEVI preservada como trastorno metabólico sistémico

Aproximadamente la mitad de los pacientes con IC tienen FEVI preservada. En los países occidentales predomina el fenotipo cardiometabólico: obesidad, síndrome metabólico y diabetes tipo 2 con sobrecarga miocárdica de ácidos grasos, lipotoxicidad y resistencia a la insulina. En Europa del Este y buena parte de Asia predomina un fenotipo hipertensivo más delgado pero con alta carga de comorbilidades. Esta heterogeneidad es determinante para interpretar los datos metabólicos.

A diferencia de la ICFEVIr, el corazón en ICFEVIp no aumenta la captación de cuerpos cetónicos como mecanismo compensador. Los estudios metabólicos en miocardio humano muestran reducción en la captación de glucosa, aumento de la extracción de lactato y depleción de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), coenzima esencial para la fosforilación oxidativa. Una observación especialmente relevante es que la reducción del cociente PCr/ATP de aproximadamente un 15% ya se detecta en sujetos con obesidad o diabetes sin IC establecida, lo que indica que las perturbaciones metabólicas sistémicas deterioran la bioenergética miocárdica antes de que se instaure el cuadro clínico.

Lo que comparten ICFEVIr e ICFEVIp, pese a sus diferencias en la elección de sustratos, es la alteración de la lanzadera CK como denominador bioenergético común. En la ICFEVIp, este defecto de transferencia energética impacta especialmente en la relajación miocárdica al limitar la recaptación de calcio por SERCA, una enzima muy sensible al gradiente energético local. Entender por qué los iSGLT2 son beneficiosos en la IC con FEVI preservada exige tener presente este sustrato metabólico complejo, donde el beneficio clínico no puede atribuirse a un solo mecanismo.

El corazón y sus órganos vecinos

El tejido adiposo, el hígado y el músculo esquelético no son espectadores pasivos en la IC: su remodelado metabólico genera señales que deterioran activamente el miocardio. En el tejido adiposo patológico asociado al síndrome metabólico, la hiperleptinemia mantenida, el descenso de adiponectina y la infiltración de células inmunitarias generan un entorno inflamatorio crónico que estimula la lipólisis y redistribuye ácidos grasos libres hacia el corazón. El tejido adiposo epicárdico ocupa una posición especialmente relevante: al bañar directamente el miocardio con citocinas, ácidos grasos libres y vesículas extracelulares portadoras de microARN, representa un transmisor local de señales maladaptativas. En pacientes obesos sometidos a cirugía bariátrica, la reducción del tejido adiposo visceral y epicárdico se acompañó de mejoras demostrables en la bioenergética miocárdica.

El hígado contribuye a través de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD): la resistencia insulínica hepática genera un exceso de producción de ácidos grasos libres, triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad, que alimentan la lipotoxicidad miocárdica. Además, la MASLD deteriora la cetogénesis por disfunción mitocondrial hepática, reduciendo la disponibilidad del sustrato cetónico que en la ICFEVIr actúa como combustible alternativo. Hepatoquinas como el FGF21 y la adropina ejercen efectos cardioprotectores al mejorar el metabolismo oxidativo miocárdico; su deficiencia en el contexto de la MASLD puede contribuir a la progresión de la ICFEVIp.

En el músculo esquelético, la atrofia, la infiltración grasa intramuscular y la disfunción mitocondrial se traducen en intolerancia al ejercicio, que en la ICFEVIp está determinada principalmente por factores periféricos más que por el gasto cardíaco. El entrenamiento físico estructurado restaura la función muscular y la captación mitocondrial periférica sin necesariamente mejorar la función cardíaca, lo que sitúa el músculo esquelético como diana terapéutica autónoma en la IC.

Inhibidores de SGLT2 y agonistas del receptor GLP-1 en la IC: mecanismos metabólicos

La hipótesis original atribuía el beneficio de los iSGLT2 en la IC a un incremento del metabolismo miocárdico de cuerpos cetónicos. El ensayo mecanístico EMPA-VISION refutó parcialmente este modelo: la empagliflozina (empagliflozin) no modificó el cociente PCr/ATP ni los niveles de beta-hidroxibutirato en pacientes con ICFEVIr o ICFEVIp frente a placebo [4]. Las evidencias posteriores han desplazado el foco hacia efectos directos sobre el cardiomiocito: inhibición del intercambiador sodio/hidrógeno 1 y de la corriente de sodio tardía, con la consiguiente mejora del manejo intracelular del calcio; y activación de la pantotenato quinasa 1 (PANK1), enzima limitante de la síntesis de coenzima A, que aumenta la disponibilidad de este cofactor para el metabolismo oxidativo. La guía completa sobre iSGLT2 y agonistas del receptor GLP-1 de CardioTeca detalla el impacto cardiorrenal de ambas clases con la evidencia actualizada.

En cuanto a los arGLP-1, la semaglutida (semaglutide) demostró en el ensayo STEP-HFpEF, que incluyó a 529 pacientes con ICFEVIp y obesidad, mejoras significativas en la calidad de vida, la tolerancia al ejercicio y el peso corporal frente a placebo [2]. La tirzepatida (tirzepatide), agonista dual GLP-1/GIP, redujo en el ensayo SUMMIT los eventos de empeoramiento de IC en un 38% y los eventos de hospitalizaciones por IC en un 46% frente a placebo, en 731 pacientes con ICFEVIp y obesidad [3]. Más allá de la pérdida de peso, los datos preclínicos sugieren que los arGLP-1 mejoran el manejo del calcio intracelular, reducen la corriente de sodio tardía y ejercen efectos antiinflamatorios sobre el tejido adiposo visceral, mecanismos que podrían actuar de forma complementaria a los iSGLT2.

Una tercera línea emergente es la suplementación con precursores de NAD+, como el mononucleótido de nicotinamida y el ribósido de nicotinamida, con efectos beneficiosos en modelos animales de IC tanto con FEVI reducida como preservada. En humanos, la evidencia es aún incipiente y los mecanismos de beneficio no están plenamente establecidos.

Lo que la suma de los datos no puede decir

El principal obstáculo interpretativo del campo sigue siendo la brecha entre modelos animales y datos humanos. Los roedores modelan estadios tempranos de IC en animales jóvenes y homogéneos; los estudios en humanos reflejan enfermedad avanzada, comorbilidades múltiples y poblaciones heterogéneas. Esta diferencia explica resultados contradictorios sobre la utilización de ácidos grasos en la ICFEVIp y sobre el papel de los aminoácidos de cadena ramificada en ambos fenotipos. La traducción lineal de hallazgos preclínicos a terapias clínicas ha naufragado repetidamente en este campo.

Para el cardiólogo en ejercicio, la implicación más inmediata es que la ICFEVIp no es una sola enfermedad sino un síndrome de fisiopatología diversa que exige una aproximación fenotípica antes de seleccionar la terapia. Los iSGLT2 ya representan el pilar fundacional para toda la gama de FEVI; los arGLP-1 emergen como segunda capa para el fenotipo cardiometabólico obeso. El consenso SEMI 2026 sobre IC con FEVI preservada refleja esta evolución y propone un algoritmo de tratamiento integrado que incorpora tanto iSGLT2 como arGLP-1 según las características del paciente.

Lo que aún queda por resolver es igualmente relevante: si la depleción de NAD+ es suficientemente consistente en humanos como para justificar la suplementación sistemática; si la inhibición farmacológica de la miostatina puede revertir la sarcopenia y el fenotipo catabólico en la IC; y si la corrección del eje hígado-corazón mediante el tratamiento de la MASLD se traducirá en mejoras demostrables de la función miocárdica y del pronóstico en la ICFEVIp. Responder estas preguntas en los próximos años determinará si la cardiología metabólica pasa de campo prometedor a realidad clínica de primer orden.

Mensajes clave

• El déficit energético en la IC no refleja producción insuficiente de ATP sino transferencia mitocondrial deficiente: la lanzadera de creatina-quinasa representa el mecanismo central de disfunción bioenergética en ambos fenotipos de FEVI.
• La ICFEVIr y la ICFEVIp muestran perfiles metabólicos distintos. La primera aumenta la utilización de cuerpos cetónicos como respuesta adaptativa; la segunda no, y presenta mayor inflexibilidad metabólica condicionada por las comorbilidades sistémicas.
• El tejido adiposo, el hígado y el músculo esquelético modulan activamente el metabolismo miocárdico mediante adipoquinas, hepatoquinas y mioquinas; su remodelado en la obesidad y el síndrome metabólico impulsa el fenotipo cardiometabólico de ICFEVIp.
• El beneficio de los iSGLT2 en la IC va más allá de la cetosis: incluye efectos directos sobre la homeostasis iónica del cardiomiocito y la disponibilidad de coenzima A mediante la activación de PANK1.
• Los arGLP-1 —semaglutida (semaglutide) y tirzepatida (tirzepatide)— han demostrado beneficio clínico en la ICFEVIp con obesidad, con mecanismos que trascienden la pérdida de peso e incluyen efectos antiinflamatorios y sobre el manejo del calcio intracelular.

Relevancia y aplicación clínica

La visión emergente del metabolismo cardiaco en insuficiencia cardiaca como eje terapéutico tiene consecuencias directas para la práctica clínica. El reconocimiento de que la ICFEVIp es, en muchos pacientes, la manifestación cardíaca de un síndrome metabólico sistémico explica por qué los tratamientos que actúan sobre la inflamación, la adiposidad visceral y la insulinorresistencia producen mejoras cardíacas que la inhibición neurohormonal clásica no consigue.

La caracterización del fenotipo del paciente antes de iniciar terapia adquiere así una dimensión nueva: el fenotipo cardiometabólico obeso responde a iSGLT2 y arGLP-1; el cardiorrenal se beneficia de la protección renal de los iSGLT2; el fenotipo asociado a MASLD podría beneficiarse adicionalmente de intervenciones sobre el eje hígado-corazón. El entrenamiento físico estructurado, con efectos metabólicos periféricos independientes de la función cardíaca, debe integrarse en todos los planes de abordaje de la ICFEVIp.

El metabolismo cardiaco en insuficiencia cardiaca se ha convertido en una diana terapéutica con evidencia clínica creciente. Los iSGLT2 —empagliflozina (empagliflozin), dapagliflozina (dapagliflozin)— y los arGLP-1 —semaglutida (semaglutide), tirzepatida (tirzepatide)— representan hoy la vanguardia de una cardiología cada vez más metabólica, cuyos próximos avances dependerán de la capacidad de fenotipificar mejor a los pacientes y de identificar las dianas específicas que cada subgrupo pueda aprovechar.

Preguntas frecuentes

¿Por qué el corazón pierde eficiencia energética en la insuficiencia cardiaca?

En la IC, el problema principal no es la producción insuficiente de ATP sino su transferencia desde las mitocondrias hasta las estructuras contráctiles del citosol. La lanzadera de creatina-quinasa, encargada de ese transporte, muestra una actividad reducida que se vuelve especialmente limitante durante el ejercicio, cuando la demanda de ATP aumenta de forma brusca. Esta concepción explica por qué las terapias dirigidas a restaurar la flexibilidad metabólica y la transferencia energética pueden ser más eficaces que las orientadas simplemente a aumentar la producción de ATP.

¿En qué se diferencia el metabolismo cardiaco entre la IC con FEVI reducida y la preservada?

En la ICFEVIr predominan el cambio hacia glucosa y lactato y el aumento adaptativo de la utilización de cuerpos cetónicos. En la ICFEVIp, la inflexibilidad metabólica es mayor: hay reducción de la captación de glucosa, no se incrementa la utilización de cetonas y el metabolismo de los ácidos grasos está condicionado por el fenotipo de comorbilidades (obesidad, diabetes, enfermedad renal crónica). Ambos fenotipos comparten, sin embargo, la alteración de la lanzadera de creatina-quinasa como denominador bioenergético común.

¿Cómo actúan los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 sobre el metabolismo cardiaco?

Más allá de sus efectos renales y metabólicos sistémicos, los iSGLT2 ejercen efectos directos sobre el cardiomiocito: inhiben el intercambiador sodio/hidrógeno 1 y la corriente de sodio tardía, mejorando el manejo del calcio intracelular; y activan la pantotenato quinasa 1 (PANK1), aumentando la disponibilidad de coenzima A para el metabolismo oxidativo miocárdico. La hipótesis cetónica original ha sido matizada por estudios mecanísticos que demuestran aumentos modestos o nulos de cetonas miocárdicas en pacientes no diabéticos con IC.

¿Qué papel tiene la obesidad en la insuficiencia cardiaca con FEVI preservada?

La obesidad genera un entorno metabólico adverso para el corazón a través de tres vías principales: el exceso de tejido adiposo visceral y epicárdico (que libera ácidos grasos libres, citocinas proinflamatorias y vesículas extracelulares portadoras de microARN dañinos); la resistencia insulínica hepática asociada a MASLD (con lipotoxicidad miocárdica e insuficiente cetogénesis); y la sarcopenia con disfunción mitocondrial muscular, que limita la tolerancia al ejercicio de forma independiente a la función cardíaca.

Bibliografía recomendada

1. Neubauer S. The failing heart — an engine out of fuel. N Engl J Med. 2007;356(11):1140-1151. PMID 17360992

2. Kosiborod MN, Abildstrom SZ, Borlaug BA, Butler J, Rasmussen S, Davies M, et al. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med. 2023;389(12):1069-1084. PMID 37622681

3. Packer M, Zile MR, Kramer CM, Baum SJ, Litwin SE, Menon V, et al. Tirzepatide for heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med. 2025;392(5):427-437. PMID 39555826

4. Hundertmark MJ, Adler A, Antoniades C, Coleman R, Griffin JL, Holman RR, et al. Assessment of cardiac energy metabolism, function, and physiology in patients with heart failure taking empagliflozin: the randomized, controlled EMPA-VISION trial. Circulation. 2023;147:1654-1669.