Terapia combinada en insuficiencia cardíaca: cuánto bajan la tensión y el filtrado y cuánto sube el potasio

Cuando un paciente con insuficiencia cardíaca no recibe el tratamiento completo, la razón que más se repite no es que esté contraindicado. Es el miedo: miedo a la hipotensión, al deterioro de la función renal y a la hiperpotasemia. Los registros lo confirman con crudeza, porque menos del 2% de los pacientes con fracción de eyección reducida acaba recibiendo los cuatro pilares del tratamiento. El problema es que hasta ahora nadie había puesto una cifra al riesgo que tanto se teme.

Un análisis agrupado de datos individuales de 38.753 pacientes procedentes de nueve ensayos aleatorizados, publicado en Nature Medicine [1], hace exactamente eso: cuantifica cuánto bajan la presión arterial y el filtrado glomerular y cuánto sube el potasio con cada combinación posible de terapia combinada en insuficiencia cardíaca, en las primeras 2 a 12 semanas. Las cifras son más pequeñas de lo que la práctica cotidiana sugiere, y el contraste con el beneficio clínico es abrumador.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos hasta ahora
2. Qué se midió, en quién y cuándo
3. Las tres cifras que frenan la prescripción
4. El precio fisiológico frente al beneficio clínico
5. Empezar el ARNI de cero cambia las cifras
6. Cómo se traduce a la clasificación de la guía ESC 2026
7. La calculadora y el marco de seguimiento por riesgo
8. Qué cambia en la práctica diaria

Lo que sabíamos hasta ahora

El beneficio de acumular fármacos modificadores de la enfermedad está fuera de discusión. El metaanálisis en red más actualizado, con 89 estudios y 103.754 pacientes, sitúa la mortalidad total de la cuádruple terapia con ARNI, betabloqueante, antagonista del receptor mineralocorticoide e inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 en una razón de riesgos de 0,39 frente a placebo (IC 95% 0,32-0,49), lo que se traduce en 5,3 años de vida ganados (2,8-7,7) para un paciente de 70 años [4].

También sabíamos que ir deprisa compensa. En el estudio STRONG-HF, la titulación intensiva tras un ingreso por insuficiencia cardíaca aguda redujo el reingreso o la muerte a 180 días del 23,3% al 15,2%, con una razón de riesgos de 0,66 (0,50-0,86) [3]. Y la guía ESC 2026 de insuficiencia cardíaca [2] recoge esa idea con una recomendación de clase I y nivel de evidencia C: subir la terapia médica fundamental al menos cada 1 o 2 semanas, guiándose por síntomas, constantes y analítica.

Lo que faltaba era la otra mitad de la conversación. Esa misma guía obliga a mirar la tensión, el filtrado y el potasio en cada visita, pero no dice qué cambio hay que esperar cuando el tratamiento funciona como debe. Sin ese punto de referencia, cualquier descenso de tensión y cualquier ascenso de potasio se leen como un problema, y la respuesta refleja es bajar la dosis o suspender. Si te interesa el orden en que conviene introducir cada fármaco, tenemos una guía práctica sobre la secuenciación de la cuádruple terapia.

Qué se midió, en quién y cuándo

Los autores reunieron los datos de cada paciente de nueve ensayos aleatorizados y doble ciego: los estudios DAPA-HF (4.744 pacientes), DELIVER (6.263), PARADIGM-HF (8.442), PARAGON-HF (4.822), RALES (1.663), TOPCAT-Américas (1.767), FINEARTS-HF (6.001), CHARM-Alternative (2.028) y CHARM-Preserved (3.023). En total, 16.877 pacientes con fracción de eyección reducida y 21.876 con fracción de eyección ligeramente reducida o preservada, según la clasificación con la que se diseñaron esos trabajos.

Se midió el cambio desde el basal hasta la primera visita tras completar la titulación: 2 semanas en DAPA-HF y PARADIGM-HF, 4 en DELIVER, PARAGON-HF y FINEARTS-HF, 6 en los dos CHARM, 8 en TOPCAT-Américas y 12 en RALES. De ahí la ventana de 2 a 12 semanas.

Con esos datos se construyó una ecuación por clase farmacológica y por variable, ajustada por edad, sexo, índice de masa corporal, fracción de eyección, ingreso previo por insuficiencia cardíaca y valores basales de presión arterial, filtrado y potasio. Después se sumaron los efectos de cada clase para estimar cualquier combinación. La validación se hizo en 1.016 pacientes de otros cuatro estudios que sí probaron combinaciones directamente, INITIATE, SOGALDI-PEF, CONFIDENCE y ROTATE-3, con un error absoluto medio de 1,9 mmHg para la sistólica, 0,8 mL/min/1,73 m² para el filtrado y 0,07 mmol/L para el potasio.

Las tres cifras que frenan la prescripción

Las estimaciones que siguen corresponden al escenario más habitual en la consulta: el paciente ya toma un IECA o un ARA II y se le cambia a ARNI, se le añade un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 y se le añade un antagonista del receptor mineralocorticoide. Los demás fármacos se comparan con placebo.

Fracción de eyección reducida

Fracción de eyección ligeramente reducida o preservada

Hay tres lecturas que merece la pena subrayar. La primera: el efecto sobre la presión arterial es modesto. Ni siquiera la triple combinación llega a 10 mmHg de descenso medio de sistólica, y la diastólica baja 4,9 mmHg (−5,9; −4,0). En el subgrupo con fracción de eyección ligeramente reducida o preservada y fracción por debajo del 60%, donde también entra el ARNI, la triple combinación con antagonista esteroideo baja 10,3 mmHg (−11,8; −8,9) y con el no esteroideo, 9,3 (−10,3; −8,3).

La segunda: el ARNI no toca el filtrado glomerular cuando se sustituye a un IECA o a un ARA II. Su efecto estimado es exactamente 0 mL/min/1,73 m² (−0,3; 0,4). La caída del filtrado que se observa al optimizar el tratamiento viene del inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 y del antagonista del receptor mineralocorticoide, y no supera los 7 a 8 mL/min/1,73 m² ni con las combinaciones más completas.

La tercera, y la más útil en la consulta: el ascenso del potasio lo aporta prácticamente entero el antagonista del receptor mineralocorticoide. Ni el ARNI ni el inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 lo mueven, y añadirlos al antagonista no lo empeora: el ascenso con los tres fármacos juntos, 0,30 mmol/L, es igual o menor que con el antagonista esteroideo solo, 0,31. Y con antagonista no esteroideo, la subida es prácticamente la mitad, 0,21 mmol/L, tanto solo como combinado. Ese matiz encaja con lo que ya venimos contando sobre el peso que el miedo a la hiperpotasemia tiene en la infrautilización de estos fármacos.

Ahora pon esa cifra en contexto. Un ascenso medio de 0,30 mmol/L es menor que la variabilidad esperable entre dos determinaciones del mismo paciente sin haber cambiado nada. Dicho de otro modo: la mayor parte de las oscilaciones de potasio que ves en una analítica de control no las ha causado el fármaco que acabas de introducir. La propia guía ESC 2026 lo asume cuando indica que, ante un potasio superior a 5,5 mmol/L, el primer paso sea repetir la determinación [2].

El precio fisiológico frente al beneficio clínico

El trabajo pone las dos cosas en la misma balanza. En fracción de eyección reducida, la triple combinación de ARNI, inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 y antagonista esteroideo se asocia a una razón de riesgos de 0,39 (0,32-0,48) para muerte cardiovascular o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, es decir, un 61% menos de eventos.

En fracción de eyección ligeramente reducida o preservada, la doble combinación de inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 con antagonista del receptor mineralocorticoide reduce esa misma variable combinada un 31%, con la misma razón de riesgos de 0,69 tanto con el esteroideo (0,56-0,85) como con el no esteroideo (0,59-0,81). En el subgrupo con fracción por debajo del 60%, donde se añade el ARNI, la reducción llega al 40% (razón de riesgos 0,60).

Estas cifras coinciden con las de un análisis previo del mismo grupo, que además tradujo ese beneficio a 3,6 años (2,0-5,2) libres de muerte cardiovascular o evento de insuficiencia cardíaca en un paciente de 65 años [5].

Puesto en una sola frase: pagas 9 mmHg de sistólica, 7 mL/min/1,73 m² de filtrado y 0,30 mmol/L de potasio, y a cambio evitas seis de cada diez eventos.

Empezar el ARNI de cero cambia las cifras

Todo lo anterior asume que el paciente ya tomaba un IECA o un ARA II. Si el ARNI se introduce en alguien que no toma ningún bloqueante del sistema renina-angiotensina, el escenario es otro, y conviene tenerlo delante para no llevarse un susto.

En fracción de eyección reducida, la triple combinación con el ARNI empezado de cero baja la sistólica 14,9 mmHg (−16,6; −13,1), la diastólica 8,1 (−9,2; −6,9), el filtrado 9,5 mL/min/1,73 m² (−11,5; −7,4) y sube el potasio 0,44 mmol/L (0,38; 0,51). Son cifras claramente mayores que las del cambio desde un IECA. El beneficio también lo es: la razón de riesgos baja a 0,27 (0,21-0,35), un 73% menos de eventos.

La distinción tiene consecuencias prácticas. Cambiar de IECA a ARNI es una maniobra fisiológicamente discreta; empezar el ARNI de cero, no. Merece un margen de tensión mayor y una analítica algo más temprana.

Cómo se traduce a la clasificación de la guía ESC 2026

Este apartado importa más de lo que parece, porque el trabajo se publicó tres días después de la guía ESC 2026 de insuficiencia cardíaca [2], que ha eliminado el fenotipo de fracción de eyección ligeramente reducida. Donde antes había tres categorías, ahora hay dos: fracción reducida por debajo del 50% y fracción preservada a partir del 50%.

Las cifras de arriba se han contado con la clasificación del análisis, que es la anterior, porque es la única forma de entender quién entró en cada grupo y con quién se comparó. En ese trabajo, «fracción de eyección reducida» significa fracción igual o menor del 40%, y «ligeramente reducida o preservada» significa fracción mayor del 40%. Lo que no se devalúa con el cambio de nomenclatura es el número.

De ahí sale la regla práctica, y conviene leerla con calma: un paciente con fracción de eyección del 45% es hoy, para la guía ESC 2026, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. Pero sus cifras de tensión, filtrado y potasio hay que buscarlas en el grupo de fracción mayor del 40% de este análisis, porque es ahí donde ese paciente habría entrado en DELIVER, en FINEARTS-HF o en PARAGON-HF. Si eliges el grupo por la etiqueta nueva en lugar de por el número, te llevas una estimación que no corresponde a tu paciente.

Para ese perfil concreto, entre el 41% y el 49%, el subgrupo más informativo es el de fracción mayor del 40% y menor del 60%, que es el único en el que el análisis modeliza también el ARNI, y donde la triple combinación baja unos 10 mmHg de sistólica y reduce los eventos un 40%.

La calculadora y el marco de seguimiento por riesgo

El grupo ha publicado una calculadora gratuita y de acceso libre, la Heart Failure Treatment Effect Calculator, en hfmodel.org. Pide el tipo de insuficiencia cardíaca según la fracción de eyección, la edad, el índice de masa corporal, el sexo, si ha habido ingreso previo por insuficiencia cardíaca y los valores basales de presión arterial, filtrado y potasio. Después eliges qué fármacos vas a añadir y devuelve el cambio esperado en cada variable, con su intervalo, y de forma opcional la reducción de riesgo.

Dos ejemplos publicados por los autores dan idea de lo que se obtiene. El primero es un varón de 70 años con fracción de eyección reducida, ingreso previo, índice de masa corporal de 35 kg/m², presión de 120/60 mmHg, filtrado de 50 mL/min/1,73 m² y potasio de 4,0 mmol/L, al que se le empieza ARNI de cero junto con inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 y antagonista esteroideo: sistólica 12,4 mmHg menos, filtrado 10,7 menos, potasio 0,49 mmol/L más y un 73% menos de riesgo (65-79%).

El segundo es una mujer de 60 años con fracción preservada, sin ingreso previo, presión de 140/80 mmHg, filtrado de 40 mL/min/1,73 m² y potasio de 4,9 mmol/L, a la que se añaden un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 y un antagonista no esteroideo: el filtrado baja 4,3, el potasio sube 0,19 mmol/L y el riesgo cae un 31% (19-41%).

Los autores proponen además un esquema de seguimiento graduado por riesgo. Conviene decir con claridad que ellos mismos lo llaman hipotético y pendiente de validación prospectiva: no es una recomendación de guía y no debe usarse como si lo fuera.

• Riesgo bajo (sistólica estimada tras el inicio ≥100 mmHg, filtrado >30 mL/min/1,73 m² y potasio <5,0 mmol/L): iniciar la combinación de forma simultánea o en secuencia rápida, sin repetir controles antes de las 4 semanas si el paciente está estable y asintomático.
• Riesgo intermedio (sistólica de 90 a 99 mmHg, filtrado de 20 a 30 o potasio de 5,0 a 5,4 mmol/L): mismo inicio rápido, con control de presión y analítica a las 2 semanas.
• Riesgo alto (sistólica <90 mmHg, filtrado <20 o potasio ≥5,5 mmol/L): escalonar el inicio y revisar en 1 o 2 semanas.

Qué cambia en la práctica diaria

Lo que este trabajo aporta no es un fármaco nuevo ni una indicación nueva: es un punto de referencia contra el que leer la analítica de control. Cuando veías al paciente a las dos semanas con la tensión 8 mmHg más baja y el potasio 0,3 mmol/L más alto, no tenías forma de saber si eso era lo esperado o el principio de un problema. Ahora sabes que es exactamente lo esperado y que la respuesta correcta es continuar.

Ese cambio de lectura tiene un correlato directo en la guía ESC 2026, que ya dice de forma explícita que la hipotensión asintomática o tolerable no debe llevar a bajar la dosis ni a suspender la terapia médica fundamental, y que reserva la reducción o la suspensión temporal del antagonista del receptor mineralocorticoide y del ARNI para la hiperpotasemia grave, por encima de 5,5 o de 6 mmol/L [2].

Lo que faltaba era saber a qué distancia de esos umbrales deja el tratamiento a un paciente típico. Con un potasio basal medio de 4,4 a 4,5 mmol/L en estos estudios y un ascenso esperado de 0,2 a 0,3, la respuesta es que lo deja lejos.

Hay un matiz que el análisis no desarrolla y que conviene tener presente al combinar. En el estudio CONFIDENCE, que probó directamente finerenona con empagliflozina en enfermedad renal crónica y diabetes tipo 2, el ascenso medio de potasio fue similar con la combinación y con finerenona sola, pero la frecuencia de hiperpotasemia fue un 15 a 20% menor con la combinación [6].

Es decir: sumar el inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 no sólo no empeora la cola de la distribución, sino que la recorta. La media y el evento no siempre se mueven en el mismo sentido, y aquí el evento se mueve a favor.

El segundo matiz es de honestidad con las cifras. Los propios autores reconocen que los cambios observados en los estudios de validación fueron alrededor de un 20% mayores que los estimados, probablemente por regresión a la media. Y las estimaciones proceden de poblaciones de ensayo con criterios estrictos: se excluyó de forma sistemática a pacientes con potasio por encima de 5,0 a 5,4 mmol/L, con filtrado por debajo de 25 a 30 mL/min/1,73 m² y con sistólica por debajo de 90 a 95 mmHg. En el paciente frágil, muy anciano o con enfermedad renal avanzada, estas cifras son un punto de partida razonable, no una garantía.

El tercero afecta al tamaño del beneficio. El metaanálisis en red que sostiene la cifra del 61% de reducción de mortalidad con la cuádruple terapia da un 40% (razón de riesgos 0,60; 0,47-0,77) cuando se restringe a los estudios posteriores a 2010 [4]. El beneficio sigue siendo enorme sobre el tratamiento contemporáneo, pero un poco menor de lo que sugiere la comparación con el placebo histórico.

Mensajes clave

• La triple combinación de ARNI, inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 y antagonista del receptor mineralocorticoide baja la sistólica 9,2 mmHg, el filtrado 6,8 mL/min/1,73 m² y sube el potasio 0,30 mmol/L en fracción de eyección reducida, a cambio de un 61% menos de muerte cardiovascular o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
• El ascenso del potasio lo produce el antagonista del receptor mineralocorticoide y sólo él. Añadir ARNI o inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 no lo empeora, y el antagonista no esteroideo sube la mitad, 0,21 mmol/L.
• Cambiar de IECA o ARA II a ARNI no toca el filtrado glomerular: el efecto estimado es cero. La caída del filtrado viene de las otras dos clases.
• Empezar el ARNI de cero, sin bloqueante previo del sistema renina-angiotensina, casi duplica el descenso de tensión, de 9,2 a 14,9 mmHg, y sube el potasio 0,44 mmol/L. También aumenta el beneficio, hasta un 73% menos de eventos.
• Los cambios esperados son menores que la variabilidad entre dos analíticas del mismo paciente, así que la mayor parte de las oscilaciones que ves en el control no las ha causado el fármaco.

Relevancia y aplicación clínica

La inercia terapéutica no se combate repitiendo que hay que dar los cuatro pilares. Se combate quitándole al médico la incertidumbre en el momento exacto en que decide: cuando tiene delante una tensión de 105 mmHg y un potasio de 5,1 mmol/L a las dos semanas de haber añadido un fármaco.

De ahí salen dos consecuencias concretas. La primera es de comunicación con el paciente: puedes anticiparle lo que va a notar y lo que va a ver en su analítica, y eso sostiene la adherencia mucho mejor que descubrirlo juntos en la consulta siguiente.

La segunda es de organización de la consulta: si el riesgo estimado es bajo, el control analítico intermedio antes de las 4 semanas probablemente sobra, y ese tiempo se aprovecha mejor titulando. Con una cautela que hay que repetir: el esquema graduado es hipotético y no sustituye a la recomendación de clase I de la guía ESC 2026 de revisar al menos cada 1 o 2 semanas mientras se titula.

Falta lo que ninguna calculadora resuelve: un estudio que compare de verdad ese esquema graduado frente a la práctica actual. Los autores lo piden expresamente, y hasta que exista, estas estimaciones sirven para tranquilizar y para anticipar, no para saltarse controles en el paciente frágil.

Con esa cautela, la terapia combinada en insuficiencia cardíaca con sacubitrilo/valsartán, dapagliflozina y un antagonista del receptor mineralocorticoide, esteroideo o finerenona, tiene hoy un precio fisiológico medido y modesto frente a un beneficio que sigue siendo el mayor de la cardiología moderna. Si te preocupa el potasio, tenemos también una revisión sobre la prevención y el abordaje de la hiperpotasemia en insuficiencia cardíaca.

Preguntas frecuentes

¿Cuánto baja la tensión al iniciar la cuádruple terapia en insuficiencia cardíaca?
Con fracción de eyección reducida y partiendo de un IECA o un ARA II, la combinación de ARNI, inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 y antagonista del receptor mineralocorticoide baja la sistólica una media de 9,2 mmHg y la diastólica 4,9 mmHg en las primeras semanas. Si el ARNI se empieza de cero, el descenso de sistólica sube a 14,9 mmHg.

¿Cuánto sube el potasio con espironolactona o finerenona en insuficiencia cardíaca?
Alrededor de 0,31 mmol/L con el antagonista esteroideo y 0,21 mmol/L con finerenona. Añadir un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 o un ARNI no incrementa esa subida. Partiendo de un potasio basal de 4,4 a 4,5 mmol/L, el valor esperado queda muy por debajo del umbral de 5,5 que obliga a actuar.

¿Hay que suspender el tratamiento si el filtrado glomerular cae al iniciarlo?
Una caída de hasta 7 u 8 mL/min/1,73 m² en las primeras semanas es lo esperado con las combinaciones más completas y no indica daño renal. La guía ESC 2026 reserva la suspensión temporal para la lesión renal aguda y el filtrado por debajo de 15 mL/min/1,73 m².

Mi paciente tiene una fracción de eyección del 45%. ¿Qué cifras le aplico?
Las del grupo de fracción mayor del 40%, y en concreto las del subgrupo con fracción menor del 60%. Aunque la guía ESC 2026 ya lo clasifica como fracción de eyección reducida, las estimaciones proceden de los estudios en los que ese paciente habría entrado, que son los de fracción por encima del 40%. Elige siempre por el número, no por la etiqueta.

Bibliografía recomendada

1. Wang N, Claggett BL, Pfeffer MA, Ferreira JP, Zannad F, Pitt B, et al. Short-term effects of combinations of heart failure therapies on blood pressure, kidney function and serum potassium. Nat Med. 2026. doi:10.1038/s41591-026-04623-z
2. Køber L, Adamo M, Ruwald AC, Tomasoni D, Anderson LJ, Andersson C, et al. 2026 ESC Guidelines for the management of heart failure. Eur Heart J. 2026. PMID 42661420
3. Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G, et al. Safety, tolerability and efficacy of up-titration of guideline-directed medical therapies for acute heart failure (STRONG-HF): a multinational, open-label, randomised, trial. Lancet. 2022;400(10367):1938-1952. PMID 36356631
4. van Essen BJ, Ceelen DCH, Ouwerkerk W, Teng TK, Tharshana GN, Hew FM, et al. Pharmacologic treatment of heart failure with reduced ejection fraction: an updated systematic review and network meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2025;86(24):2513-2526. PMID 40892608
5. Vaduganathan M, Claggett BL, Chatur S, Desai AS, Jhund PS, Vardeny O, et al. Lifetime benefits of comprehensive medical therapy in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. Nat Med. 2026;32(1):325-331. PMID 41052644
6. Agarwal R, Green JB, Heerspink HJL, Mann JFE, McGill JB, Mottl AK, et al. Finerenone with empagliflozin in chronic kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med. 2025;393(6):533-543. PMID 40470996
7. Solomon SD, McMurray JJV, Vaduganathan M, Claggett B, Jhund PS, Desai AS, et al. Finerenone in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2024;391(16):1475-1485. PMID 39225278