En las últimas décadas, el tratamiento antirretroviral transformó la infección por VIH en una enfermedad crónica y controlable. Los pacientes que hoy viven con VIH pueden alcanzar una esperanza de vida cercana a la de la población general. Pero esa longevidad trajo consigo una consecuencia que tardó en cuantificar: un riesgo cardiovascular significativamente elevado, presente incluso cuando la carga viral es indetectable. Durante años, ni las guías ni los ensayos clínicos daban a estos pacientes una respuesta clara. El ensayo REPRIEVE, con pitavastatina, cambió esa situación en 2023.
Los mecanismos que explican ese exceso de riesgo son múltiples. La infección por VIH genera un estado de inflamación crónica residual, con niveles persistentemente elevados de marcadores como la proteína C reactiva ultrasensible y la interleuquina-6, incluso tras años de supresión viral efectiva. A ello se suma una disfunción endotelial demostrable y una activación inmune mantenida que acelera el proceso aterosclerótico por vías independientes de los factores de riesgo clásicos. Los propios antirretrovirales, especialmente en esquemas más antiguos, contribuyen con efectos metabólicos adversos: dislipemia, resistencia a la insulina y alteraciones en la distribución de la grasa corporal.
El resultado es un riesgo de eventos cardiovasculares aproximadamente el doble del esperado para la misma edad y el mismo perfil de riesgo convencional [1]. Y no solo en pacientes mayores con larga evolución: el exceso de riesgo se detecta también en personas jóvenes con un riesgo calculado bajo o moderado. Las herramientas convencionales de estimación del riesgo infravaloran de forma sistemática el riesgo real en esta población.
El problema se conocía desde hacía tiempo. La respuesta terapéutica basada en pruebas sólidas tardó mucho más en llegar.
El obstáculo histórico: estatinas con problemas y pruebas insuficientes
Las estatinas de alta intensidad son el pilar del tratamiento hipolipemiante en prevención cardiovascular. El inconveniente es que la mayoría de ellas comparten una vía metabólica que genera problemas en el paciente con VIH: el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Los inhibidores de la proteasa y los potenciadores farmacocinéticos presentes en muchos esquemas antirretrovirales son inhibidores potentes de esta enzima, lo que eleva de forma significativa los niveles plasmáticos de las estatinas que dependen de esa vía y aumenta el riesgo de toxicidad.
La pitavastatina se situó pronto como la candidata lógica para este contexto. Su metabolismo, basado fundamentalmente en glucuronidación por las enzimas UGT1A3 y UGT1A4, con dependencia mínima del citocromo P450, la hace prácticamente inmune a las interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con los antirretrovirales. No es necesario ajustar la dosis en el paciente con VIH en tratamiento activo, una ventaja que ninguna otra estatina de eficacia comparable puede ofrecer de forma consistente.
El problema era la ausencia de datos que respaldaran ese perfil teórico con resultados clínicos reales. Las guías ESC/EAS de 2019 solo podían emitir una recomendación de Clase IIa, Nivel C para el tratamiento hipolipemiante en personas con VIH: razonable considerarlo, pero sin un ensayo aleatorizado que lo sustentara. La deuda con el paciente con VIH era real y reconocida.
El ensayo REPRIEVE: un diseño construido para responder una pregunta pendiente
El ensayo REPRIEVE (Randomized Trial to Prevent Vascular Events in HIV) fue diseñado específicamente para cerrar esa brecha. Se trata de un ensayo de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, publicado en el New England Journal of Medicine en agosto de 2023 [2].
La población seleccionada fue la más relevante para la pregunta clínica: 7.769 personas con VIH de entre 40 y 75 años, en prevención primaria, con riesgo aterosclerótico bajo o moderado, todas en tratamiento antirretroviral activo. No se incluyeron los pacientes con mayor riesgo, sino precisamente los que en la consulta habitual más frecuentemente se dejaban sin tratar porque su riesgo calculado no justificaba iniciar un hipolipemiante.
Los participantes fueron aleatorizados a pitavastatina 4 mg/día o placebo. La variable principal fue la aparición del primer evento cardiovascular mayor (MACE): variable combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, ictus, accidente isquémico transitorio, isquemia arterial periférica, revascularización o muerte de causa indeterminada. El diseño tenía potencia estadística para detectar una reducción del riesgo relativo del 30%.
Pitavastatina y una reducción del 35% en los eventos cardiovasculares mayores
Los resultados obligaron al comité independiente de seguridad y monitorización a interrumpir el ensayo de forma anticipada en marzo de 2023, tras acumular el 78% de los eventos proyectados. La interrupción prematura por eficacia es, en el lenguaje de los ensayos clínicos, una señal inequívoca: el tratamiento funcionaba mejor de lo anticipado y prolongar el seguimiento habría sido éticamente cuestionable.
La incidencia de MACE fue de 4,81 por 1.000 personas-año en el grupo de pitavastatina frente a 7,32 por 1.000 personas-año en el grupo placebo. La reducción del riesgo relativo fue del 35% (HR = 0,65; IC95%: 0,48–0,90; p = 0,002), con una mediana de seguimiento de 5,1 años. El número necesario para tratar durante cinco años para prevenir un evento cardiovascular mayor fue de 106.
Lo que hace especialmente notable este resultado no es solo su magnitud, sino el perfil de los pacientes en los que se obtuvo. Eran personas con riesgo bajo o moderado según las calculadoras convencionales, en las que habitualmente no se habría indicado tratamiento hipolipemiante. El ensayo demostró que esas calculadoras infravaloran el riesgo real en el paciente con VIH y que tratar a esta población tiene un impacto cardiovascular claro.
El efecto fue consistente entre hombres y mujeres, un dato con relevancia añadida dado que las mujeres con VIH presentan un exceso de riesgo cardiovascular aterosclerótico especialmente pronunciado en relación con su grupo de referencia sin infección.
Seguridad: músculo, glucosa y convivencia con los antirretrovirales
La pitavastatina mostró en REPRIEVE un perfil de seguridad compatible con el uso a largo plazo. Los síntomas relacionados con daño muscular fueron algo más frecuentes en el grupo de tratamiento (2,4% frente a 1,3%), sin que ello constituyera un problema de seguridad de primer orden. La incidencia de diabetes de nueva aparición también fue algo superior en el grupo activo (5,3% frente a 4,0%), un efecto de clase descrito con otras estatinas que no constituye una contraindicación para el tratamiento.
El dato más relevante en la práctica clínica cotidiana es la ausencia de interacciones significativas con el tratamiento antirretroviral. La pitavastatina mantuvo su perfil de seguridad con independencia del esquema antirretroviral utilizado, confirmando en más de 7.000 pacientes y cinco años de seguimiento lo que su perfil farmacológico ya anticipaba.
El balance beneficio-riesgo es claramente favorable. Con una reducción del 35% en MACE y un número necesario para tratar de 106 a cinco años, la pitavastatina produce más bien que mal en términos netos, y lo hace en una población en la que, hasta REPRIEVE, no existían datos para tomar esa decisión con rigor.
De REPRIEVE a la consulta: lo que cambia con la recomendación de clase I
La actualización enfocada ESC/EAS 2025 incorporó los resultados de REPRIEVE con la fuerza que los datos merecían [3, 4]. La nueva recomendación establece que el tratamiento con estatinas, con pitavastatina 4 mg/día como fármaco de referencia, está indicado en todas las personas con VIH de 40 años o más en prevención primaria. Clase I, Nivel B. Y con una cláusula que no deja margen a la interpretación: la indicación es independiente del riesgo cardiovascular calculado y de los niveles basales de cLDL.
Esta cláusula es la que cambia realmente la práctica. Hasta 2025, un médico podía razonablemente no iniciar tratamiento en un paciente con VIH de 45 años con un cLDL de 100 mg/dl y un SCORE2 bajo, porque los instrumentos de decisión no indicaban actuar. Tras la actualización ESC/EAS 2025, ese mismo paciente tiene una indicación de Clase I. El riesgo inherente a la infección por VIH, al margen del calculado por las herramientas convencionales, es suficiente para justificar el tratamiento.
Las implicaciones prácticas afectan de forma directa a varias especialidades a la hora de tratar a estos pacientes, mejorando la prevención primaria, sus comorbilidades y el seguimiento rutinario a nivel inmune, pues deben tener en cuenta la indicación de pitavastatina en todos sus pacientes con VIH mayores de 40 años.
REPRIEVE no fue solo un ensayo que midió eventos cardiovasculares. Fue el ensayo que dotó a la pitavastatina de la fuerza de recomendación que el paciente con VIH llevaba décadas esperando. La deuda de la intervención preventiva con esta población, por fin, está saldada.
El ensayo REPRIEVE demostró que la pitavastatina a dosis de 4 mg diarios reduce en un 35% el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en personas con VIH en prevención primaria, con independencia del riesgo estimado por las calculadoras convencionales y del cLDL basal. Este hallazgo sustenta hoy una indicación de Clase I en la actualización ESC/EAS 2025 y modifica el abordaje preventivo del paciente con VIH en las consultas de cardiología, medicina interna e infectología. Pitavastatina cuenta por primera vez con datos de un ensayo de fase 3 que justifican su uso sistemático en este contexto clínico.
Referencias:
- Shah ASV, Stelzle D, Lee KK, Beck EJ, Alam S, Clifford S, et al. Global burden of atherosclerotic cardiovascular disease in people living with HIV: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2018;138:1100-12. PMID: 29967196
- Grinspoon SK, Fitch KV, Zanni MV, Fichtenbaum CJ, Umbleja T, Aberg JA, et al. Pitavastatin to prevent cardiovascular disease in HIV infection. N Engl J Med. 2023;389(8):687-699. PMID: 37486775
- Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, Tokgözoğlu L, Badimon L, Baigent C, et al.; ESC/EAS Scientific Document Group. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46(42):4359-4378.
- Grupo de Trabajo de la SEC sobre la actualización ESC 2025 sobre el tratamiento de las dislipemias. Reflexiones sobre la actualización ESC 2025 sobre el tratamiento de las dislipemias. Rev Esp Cardiol. 2026;79(3):199-203.
José Antonio García Donaire
