Ensayo CARDIO-TTRansform
El estudio CARDIO-TTRansform es un ensayo clínico de fase 3, multicéntrico y aleatorizado, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de eplontersen, un oligonucleótido antisentido (ASO) que inhibe la producción hepática de transtiretina, en pacientes con amiloidosis cardíaca por transtiretina (ATTR-CM). Tras una aleatorización 1:1 de un total de 1432 pacientes se realizó un seguimiento de 140 semanas. El endpoint primario fue un combinado de mortalidad cardiovascular y eventos cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, infarto, ictus o arritmias).
Entre las características basales de los pacientes reclutados destacan una edad media de 76,4 años y un NT-proBNP mediano de 2025 pg/mL (RIQ 1296-3465). En el estudio se incluyeron un 15% de pacientes con formas hereditarias, principalmente p.Val142Ile. La proporción de pacientes con tratamiento estabilizador al inicio del estudio fue del 57% y se incrementó hasta el 70% de los pacientes al finalizar el seguimiento.
No se observaron diferencias significativas en el evento primario entre los pacientes que recibieron eplontersen vs placebo (razón de tasas, 0,89; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,73 a 1,09; P = 0,28) ni en términos de mortalidad cardiovascular a las 140 semanas (razón de tasas, 0,88; IC 95%, 0,65 a 1,18). Sí se observaron diferencias significativas en un análisis secundario de mortalidad por todas las causas a las 140 semanas (razón de tasas, 0,77; IC 95%, 0,60 a 0,99) en el global de la cohorte. También se observaron diferencias significativas en el evento primario en el subgrupo de pacientes que inició el ensayo sin estabilizadores (razón de tasas, 0,71; IC 95%, 0,54 a 0,93) respecto a aquellos que iniciaron con estabilizadores (razón de tasas 1,14; IC 95%, 0,85 a 1,53). Durante el congreso se publicó también un artículo donde se describieron en mayor detalle las diferencias observadas en función del tratamiento basal.
Globalmente, los resultados sugieren que el tratamiento con eplontersen ofrece beneficios clínicos en pacientes que no reciben estabilizadores, mientras que su beneficio en pacientes con tratamiento estabilizador basal no está demostrado.
Subanálisis HELIOS-B según tratamiento de base y metaanálisis
En la misma sesión, se presentaron de forma consecutiva los resultados de un subanálisis del HELIOS-B según el tratamiento basal con estabilizadores y un metaanálisis que combinó los datos de los ensayos CARDIO-TTRansform y HELIOS-B.
HELIOS-B es el ensayo clínico de fase 3, multicéntrico y aleatorizado, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de vutrisiran, un RNA de interferencia que inhibe la producción hepática de transtiretina, en pacientes con amiloidosis cardíaca por transtiretina (ATTR-CM). Los resultados principales se presentaron en el año 2024, donde se observó una reducción del evento combinado (mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares) en pacientes que recibieron vutrisiran vs placebo (hazard ratio [HR] 0,72; IC 95%, 0,56 a 0,93; P = 0,01). En dicho ensayo, un 40% de los pacientes estaba recibiendo estabilizadores (tafamidis) al inicio del estudio, alcanzando un 60% al finalizar el seguimiento.
Entre los 259 pacientes que estaban tomando tafamidis al inicio del estudio, no se observaron diferencias significativas en la incidencia del evento primario (razón de tasas 0,79; IC 95%, 0,51 a 1,21) ni en mortalidad por todas las causas (HR 0,66; IC 95%, 0,37 a 1,20).
En el metaanálisis previamente mencionado, tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas en el evento primario en el subgrupo de pacientes con tratamiento estabilizador basal combinado (razón de tasas 0,97; IC 95%, 0,77 a 1,23), pero sí se observaron diferencias respecto a mortalidad global (HR 0,67; IC 95%, 0,48 a 0,93).
Con los resultados actuales, no hay evidencia clara de que el tratamiento combinado con estabilizadores y silenciadores produzca un beneficio clínico significativo respecto al tratamiento con estabilizadores en monoterapia. Llaman la atención, sin embargo, las diferencias observadas en el análisis global de mortalidad que no fue definido como evento primario en ninguno de los dos ensayos.
En la actualidad está en marcha el ensayo TRITON-CM, un ensayo fase III que evalúa el efecto de un nuevo siRNA (nucresiran) en pacientes con ATTR-CM. En dicho ensayo se espera una proporción de pacientes con estabilizadores de base muy superior a la de los ensayos previos dado el inicio de reclutamiento en el año 2025. Además, dicho fármaco mostró una reducción de la TTR sérica del 96% en el ensayo fase I en comparación con un 81% observado en pacientes tratados con vutrisiran en el ensayo HELIOS-B y del 72% en pacientes tratados con eplontersen en el ensayo CARDIO-TTRansform. Los resultados de dicho estudio probablemente arrojen más información sobre el posible beneficio del tratamiento combinado.
Terapia de edición génica en ATTR-CM YOLT-201
Se presentaron los primeros resultados de una terapia de edición génica (YOLT-201) dentro de un ensayo clínico fase I. YOLT-201 es un fármaco de administración endovenosa que contiene una terapia CRISPR diseñada para la modificación del gen TTR a nivel hepático y reducir la producción de transtiretina de por vida con una sola administración. Se trata de un tratamiento con un mecanismo análogo al de nexiguran ziclumeran, que actualmente está siendo evaluado en el ensayo fase III MAGNITUDE.
Pendiente de publicación, se presentaron en el congreso los datos a 1 año de los siete primeros pacientes que recibieron el fármaco. De forma global, no se observaron efectos adversos relevantes tras la administración. Se observó una reducción de los niveles séricos de transtiretina superior al 90% en los pacientes que recibieron dosis de 1,0 mg/kg.
Nuevos biomarcadores para la ATTR-CM en pacientes con insuficiencia cardíaca
La ausencia de un biomarcador sérico que detecte la amiloidosis TTR sigue siendo una limitación muy importante en la detección precoz de la enfermedad. En este estudio con 307 participantes se utilizaron las plataformas proteómicas Olink 5K y SomaScan 11K para identificar biomarcadores diagnósticos en sangre. La investigación halló dos proteínas candidatas significativamente elevadas en pacientes con ATTR-CM frente a los grupos de HFpEF y controles sanos (P < 0,001), logrando una precisión diagnóstica sobresaliente que posteriormente se confirmó mediante inmunoensayos (AUC de 0,99 para el candidato 1 y 0,98 para el candidato 2). Pendiente de la publicación de los resultados, tampoco se especificó qué marcadores se identificaron como candidatos.
Estudio REVEAL: 124I-Evuzamitide, un nuevo radiofármaco para la detección de amiloidosis
Al igual que con los biomarcadores, existe un gran interés por el desarrollo de nuevos radiofármacos que permitan la detección no invasiva de amiloidosis cardíaca, especialmente en formas no ATTR, ya que en la ATTR-CM los radiofármacos basados en tecnecio (99Tc) ya permiten el diagnóstico no invasivo en ausencia de anomalías en el estudio de cadenas ligeras.
124I-Evuzamitide es un nuevo radiofármaco pan-amiloide. A diferencia de los radiofármacos basados en tecnecio, se une a todas las formas de amiloide, incluidas AL, AA o formas más raras como gelsolina. Este radiofármaco, además, permite la detección de depósitos de forma sistémica más allá del miocardio.
En este estudio, se incluyó a 170 pacientes con sospecha de amiloidosis cardíaca a los que se sometió a un screening sistemático que incluía gammagrafía de tecnecio, estudio de cadenas ligeras y biopsia en los casos indicados junto con un PET/TC con 124I-Evuzamitide.
Se observó una sensibilidad del 94% con un valor predictivo positivo de 85% y una especificidad del 86% con un valor predictivo negativo del 94%. Los autores destacaron, además, que entre algunos de los pacientes considerados como falsos positivos (PET/TC 124I-Evuzamitide positivo con resto de pruebas negativas) posteriormente se acabaron detectando depósitos de amiloide extracardíaco en biopsias realizadas más allá del protocolo, lo que podría sugerir que en realidad 124I-Evuzamitide podría detectar depósitos de amiloide cardíaco de forma más precoz que los radiofármacos de tecnecio.
Deep learning basado en ECG para la priorización de screening de amiloidosis
Este estudio evaluó la capacidad de un sistema de deep learning para identificar pacientes con alta probabilidad de amiloidosis a partir de imágenes de ECG. El modelo se desarrolló con 28.174 ECG de 11.291 pacientes, entre los cuales 293 tenían ATTR-CM. En la validación interna, el modelo mostró un área bajo la curva de 0,84 (IC 95%, 0,79-0,86). Se realizó también una validación en escenarios complejos como pacientes con hipertrofia ventricular, estenosis aórtica severa o derivaciones para gammagrafía. Se realizaron 5 validaciones en cohortes externas con áreas bajo la curva entre 0,78 y 0,89.
Fernando de Frutos Seminario
