Cerca de un tercio de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica no tiene obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo, y para ellos las guías siguen recomendando un tratamiento empírico. El estudio ACACIA-HCM demostró hace unos días que aficamten mejora la capacidad de esfuerzo y el estado de salud percibido en esa población. Lo que faltaba era el mecanismo, y ahora lo tenemos: el análisis ecocardiográfico del estudio publicado en Circulation [1] pone números a lo que le pasa al corazón cuando frenas el puente actina-miosina en un ventrículo que no está obstruido.
La respuesta corta es que mejora la relajación. La respuesta larga tiene matices que conviene conocer antes de sentarte delante del primer paciente candidato, porque el precio en contractilidad no es trivial y el margen es más estrecho que en la variante obstructiva.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora
- Cómo se midió el corazón en el estudio ACACIA-HCM
- Una diástole ya enferma en la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva
- Lo que mejora: la relajación del miocardio
- Lo que baja: contractilidad y ventrículo derecho
- Rápido al subir la dosis y reversible al retirarla
- Diástole y síntomas: una asociación, no una prueba
- Dos inhibidores de la miosina en el mismo terreno
- Qué cambia en mi consulta
Lo que sabíamos hasta ahora
La guía AHA/ACC de 2024 lo dice sin rodeos: tratar al paciente sintomático sin obstrucción sigue siendo un reto clínico importante, la fisiopatología que manda es esquiva, y ningún ensayo ha evaluado de forma prospectiva los desenlaces a largo plazo con fármacos en esta población. Los betabloqueantes y los calcioantagonistas no dihidropiridínicos son de primera línea por extrapolación y por experiencia clínica, no por datos propios. La única recomendación nueva que ese documento incorporó para la variante no obstructiva fue valsartán, en clase IIb, y sólo para menores de 45 años con variante sarcomérica y fenotipo leve [5]. Puedes repasar el documento completo en nuestra revisión de la guía AHA/ACC 2024.
La guía ESC 2023 de miocardiopatías dibuja el mismo panorama desde el lado europeo: en ausencia de obstrucción, el tratamiento se dirige a bajar las presiones de llenado y a mejorar el llenado ralentizando la frecuencia, y se administra de forma empírica ante la falta de ensayos aleatorizados [6].
Los inhibidores de la miosina cardíaca cambiaron ese escenario en la variante obstructiva, donde alivian el gradiente y son recomendación de clase I. En la no obstructiva la historia ha sido más accidentada: mavacamten no alcanzó sus variables principales en el estudio ODYSSEY-HCM, mientras que aficamten sí lo hizo en el estudio ACACIA-HCM, con 3,0 puntos de mejoría en el cuestionario de Kansas City y 0,67 mL/kg/min de consumo pico de oxígeno frente a placebo [7]. La pregunta que quedaba abierta era por qué.
Cómo se midió el corazón en el estudio ACACIA-HCM
Se aleatorizaron 517 pacientes en 160 centros a aficamten o placebo durante hasta 72 semanas, con una fase de lavado de 4 semanas al final. La dosis arrancó en 5 mg y se tituló hasta 20 mg en las semanas 2, 4 y 6 según la fracción de eyección: se subía con fracción del 60% o más, se mantenía entre el 50% y el 60%, se bajaba por debajo del 50% y se suspendía temporalmente por debajo del 40%. A la semana 8, el 61,8% estaba con 20 mg.
El ecocardiograma se repitió en once momentos: basal; semanas 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 60 y 72; final del tratamiento y final del estudio. Todo lo analizó un laboratorio central ciego al tratamiento, y la mediana hasta el final del tratamiento fue de 49 semanas (rango intercuartílico 43 a 61). Conviene tener presente que el análisis estaba prespecificado, pero sin especificar qué medidas ecocardiográficas se estudiarían, que no hay corrección por comparaciones múltiples y que se analizan decenas de variables y de tiempos. Los autores lo declaran como exploratorio, y así hay que leerlo.
Una diástole ya enferma en la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva
El punto de partida importa para entender el techo del efecto. La edad media era de 55 años, el 54% eran mujeres y el 62,9% de los genotipados en el grupo de aficamten tenía una variante sarcomérica patogénica o probablemente patogénica. El 78,7% tomaba betabloqueantes, el 41,5% llevaba desfibrilador y el consumo pico de oxígeno estaba en 18,0 mL/kg/min, un 55% del predicho. La mediana de NT-proBNP era de 906 pg/mL.
En el ecocardiograma basal la fracción de eyección era del 68%, con volúmenes ventriculares pequeños (35,0 mL/m² de volumen telediastólico indexado) y un grosor parietal máximo de 2,3 cm. La diástole ya estaba claramente enferma: e' septal de 5,1 cm/s, E/e' septal de 15,4, e' lateral de 7,6 cm/s y volumen auricular izquierdo indexado de 38,3 mL/m², por encima del umbral de dilatación. La velocidad pico de insuficiencia tricuspídea estaba en el límite alto de la normalidad, 257,1 cm/s. El strain longitudinal global estaba deprimido y el circunferencial, hiperdinámico. Es el perfil de un paciente con riesgo de morbilidad ya acumulado, no el de una enfermedad incipiente.
Lo que mejora: la relajación del miocardio
El hallazgo central es consistente: las velocidades protodiastólicas del anillo mitral mejoraron y se mantuvieron mejoradas. A las 36 semanas, la e' lateral subió 0,9 cm/s (IC 95%: 0,5 a 1,2) y la e' septal 0,7 cm/s (0,4 a 0,9), ambas con p<0,001, y el efecto se sostuvo hasta el final del tratamiento, donde la septal llegó a 0,9 cm/s (0,6 a 1,1).
El cociente E/e' se comportó de otra manera, y el desfase es informativo. A las 36 semanas no se movió de forma significativa ni en el septo (−0,7; p=0,07) ni en la pared lateral (−0,3; p=0,38). La razón está en que la onda E subió en paralelo a la e' (+5,1 cm/s a las 36 semanas), de modo que el cociente se quedó quieto. Sólo cuando la onda E fue bajando con el tiempo apareció la mejoría del E/e' septal, ya al final del tratamiento: −1,4 (−2,1 a −0,6; p<0,001).
La aurícula izquierda contó la misma historia con más lentitud todavía. A las 36 semanas la diferencia de volumen indexado no alcanzó significación (−1,3 mL/m²; p=0,06) y sí lo hizo al final del tratamiento (−1,7 mL/m²; p=0,022). Lo que se ve en las curvas no es tanto una reducción del tamaño auricular como una estabilización con aficamten frente a un crecimiento continuado con placebo: al final del tratamiento, la aurícula era de tamaño normal en el 50% de los tratados frente al 40% de los que recibieron placebo, y estaba gravemente dilatada en el 14% frente al 22%.
La velocidad pico de insuficiencia tricuspídea bajó 10,4 cm/s a las 36 semanas (p=0,03) y 13,5 cm/s al final del tratamiento (p=0,002), lo que se traduce en 2,4 y 3,0 mmHg menos de gradiente entre ventrículo y aurícula derechas. Es un efecto pequeño, y sólo se pudo medir en 234 de los 517 participantes por la calidad del Doppler tricuspídeo.
Si prefieres el dato en forma de proporción de pacientes, el estudio también lo da con los criterios de la Sociedad Americana de Ecocardiografía de 2025: la proporción con e' septal anormal pasó del 74% al 61% con aficamten y del 74% al 75% con placebo; la de e' lateral anormal, del 47% al 36% frente a del 48% al 49%; y la de E/e' medio anormal, del 30% al 22% frente a un 23% invariable.
Lo que baja: contractilidad y ventrículo derecho
Nada de lo anterior es gratis. La fracción de eyección cayó 4,6 puntos a las 36 semanas (−5,5 a −3,6) y 4,0 puntos al final del tratamiento, y el strain circunferencial global se hizo 1,2 puntos menos negativo. Los volúmenes ventriculares aumentaron (+4,1 mL/m² el telediastólico indexado y +3,2 mL/m² el telesistólico) y el grosor parietal máximo se redujo 0,13 cm a las 36 semanas y 0,2 cm al final. El strain longitudinal global no cambió en ningún momento.
El volumen latido bajó 10,2 mL y el gasto cardíaco 0,56 L/min, con un aumento compensador de 2,2 latidos por minuto en la frecuencia de reposo. En el ventrículo derecho, la onda s' cayó 1,1 cm/s y el TAPSE 0,10 cm, ambos con significación estadística pero manteniéndose dentro del rango normal.
La cifra que se traduce directamente en vigilancia clínica es otra: la fracción de eyección cruzó por debajo del 50% en 27 de los 258 tratados con aficamten (10,5%) frente a 2 de 259 con placebo (0,8%), siempre de forma reversible, y 7 pacientes (2,7%) necesitaron interrumpir el fármaco por ese motivo.
Rápido al subir la dosis y reversible al retirarla
La huella temporal es quizá lo más elegante del trabajo. Ya en la semana 2, con todos los pacientes en 5 mg, hay efecto medible: la fracción de eyección baja 0,8 puntos (p=0,015), la e' septal sube 0,3 cm/s (p=0,001) y la onda E sube 5,2 cm/s (p<0,001). Y el efecto crece con cada escalón de dosis, hasta la semana 8, cuando la fracción de eyección ha bajado 3,4 puntos y la e' lateral ha subido 1,4 cm/s.
Tras las 4 semanas de lavado, prácticamente todo vuelve a valores próximos al basal: la diferencia de fracción de eyección se queda en 0,5 puntos y deja de ser significativa, y las velocidades tisulares y los volúmenes regresan. Eso apoya que lo que se está midiendo es ocupación del blanco farmacológico, no remodelado permanente. Ojo con la lectura de la relación dosis-respuesta: la dosis y el tiempo de exposición subieron a la vez y la asignación de dosis no fue aleatorizada, así que el patrón habla de mecanismo, no de una curva dosis-respuesta demostrada.
Diástole y síntomas: una asociación, no una prueba
El estudio relaciona los cambios ecocardiográficos con los clínicos, y hay señal. En el grupo de aficamten, cada punto de mejoría del consumo pico de oxígeno se asoció a 0,08 cm/s más de e' septal (p=0,022); cada 5 puntos de mejoría del cuestionario de Kansas City, a 0,22 menos de E/e' septal (p=0,025); y cada reducción del 50% del NT-proBNP, a 0,35 cm/s más de e' septal, 1,01 menos de E/e' septal y 1,06 mL/m² menos de volumen auricular (todas con p<0,05).
Son asociaciones coherentes y refuerzan el relato biológico. No demuestran que la mejoría de la diástole medie el beneficio clínico, y hay tres razones para no dar ese paso: los análisis son post hoc, abarcan muchas variables y muchos tiempos, y no llevan corrección por comparaciones múltiples. Hoy la ecocardiografía diastólica sirve como marcador de mecanismo, no como sustituto validado de cómo se va a encontrar un paciente concreto.
Dos inhibidores de la miosina en el mismo terreno
Merece la pena poner al lado lo que se ha medido con los dos fármacos de la clase en la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva. No es una comparación directa: son ensayos distintos, con poblaciones distintas y con horizontes temporales distintos, y sus poblaciones difieren en un dato que condiciona el resto (el grosor parietal máximo basal era de 2,3 cm en uno y de 2,1 cm en el otro). Sirve para ver qué se movió en cada caso, no para elegir.
| Variable | Aficamten, 36 semanas | Mavacamten, 48 semanas |
|---|---|---|
| Pacientes | 517 | 580 |
| Fracción de eyección | −4,6 puntos | −5,0 puntos |
| Grosor parietal máximo | −1,3 mm | −2,1 mm |
| Volumen auricular indexado | −1,3 mL/m² (no significativo) | −1,1 mL/m² (no significativo) |
| Fracción de eyección por debajo del 50% | 10,5% frente a 0,8% | 21,5% frente a 1,7% |
| Variables clínicas principales | Alcanzadas | No alcanzadas |
El contraste más instructivo, sin embargo, no es entre fármacos sino entre escenarios: aficamten frente a sí mismo, con y sin obstrucción. En la variante obstructiva, donde el fármaco además elimina el gradiente y buena parte del movimiento sistólico anterior de la mitral, la mejoría de las presiones de llenado fue mucho mayor. Tienes el detalle de aquel trabajo en nuestro artículo sobre el estudio SEQUOIA-HCM y sus datos ecocardiográficos.
| Aficamten frente a placebo | Sin obstrucción, 36 semanas | Con obstrucción, 24 semanas |
|---|---|---|
| e' lateral | +0,9 cm/s | +1,2 cm/s |
| e' septal | +0,7 cm/s | +0,5 cm/s |
| E/e' lateral | −0,3 (no significativo) | −3,9 |
| E/e' septal | −0,7 (no significativo) | −3,6 |
| Volumen auricular indexado | −1,3 mL/m² (no significativo) | −3,8 mL/m² |
| Fracción de eyección basal | 68% | 75% |
Leído así, el mensaje se ordena solo: la parte del efecto que depende del músculo (la relajación, medida por e') aparece con y sin obstrucción y es de magnitud parecida. La parte que depende de la hemodinámica (las presiones de llenado y el tamaño auricular) es mucho mayor cuando hay un gradiente que quitar.
Qué cambia en mi consulta
- El vacío terapéutico empieza a tener fondo. Por primera vez tienes un mecanismo medible que acompaña a un beneficio clínico demostrado en la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva. No es poco en una enfermedad donde llevamos décadas tratando por analogía.
- El margen de seguridad es más estrecho que en la variante obstructiva. Partes de una fracción de eyección del 68% en vez del 75%, y la caída es parecida: por eso la proporción que cruza el 50% se triplica. Si este fármaco llega a aprobarse para esta indicación, el ecocardiograma de titulación no será un trámite.
- El paciente que llega tarde tiene menos que ganar. Estos pacientes llevaban años de enfermedad, con aurícula dilatada y strain longitudinal deprimido. El efecto sobre las presiones de llenado y sobre el tamaño auricular fue modesto y tardío, lo que encaja con un sustrato ya fibrosado. La pregunta de si tratar antes cambiaría la magnitud sigue abierta.
- Lo que se mide en reposo no es lo que limita al paciente. Los síntomas de esta enfermedad son de esfuerzo, y aquí todos los ecocardiogramas se hicieron en reposo. Que el gasto cardíaco baje en reposo mientras el consumo pico de oxígeno sube es una paradoja que sólo resolverá la ecocardiografía de esfuerzo o la hemodinámica invasiva durante el ejercicio.
- Ningún parámetro sirve todavía como objetivo terapéutico. No existen diferencias mínimas clínicamente importantes establecidas para las medidas diastólicas en esta población. Ninguna cifra de e' o de E/e' te dice hoy si debes subir o bajar la dosis: para eso está la fracción de eyección, que es lo que el protocolo usó.
Mensajes clave
- En el estudio ACACIA-HCM, aficamten mejoró las velocidades protodiastólicas del anillo mitral en 0,9 cm/s (lateral) y 0,7 cm/s (septal) a las 36 semanas, con efecto sostenido hasta el final del tratamiento.
- El cociente E/e' septal sólo mejoró al final del tratamiento (−1,4), porque la onda E subió en paralelo a la e' durante los primeros meses.
- El volumen auricular izquierdo no se redujo de forma llamativa, pero se estabilizó con aficamten mientras seguía creciendo con placebo.
- La fracción de eyección bajó 4,6 puntos y cruzó por debajo del 50% en el 10,5% de los tratados, siempre de forma reversible; el 2,7% necesitó interrumpir el fármaco.
- Todo el efecto aparece durante la titulación, ya desde la semana 2, y desaparece tras cuatro semanas de lavado: es ocupación del blanco farmacológico, no remodelado establecido.
Relevancia y aplicación clínica
Durante años el argumento contra tratar farmacológicamente la miocardiopatía hipertrófica sin obstrucción ha sido que no sabíamos qué estábamos intentando corregir. Este trabajo cierra parte de ese hueco: lo que se corrige es la relajación miocárdica, y se corrige lo bastante deprisa como para verlo con 5 mg a las dos semanas.
Conviene ser honesto con la magnitud. Hablamos de décimas de centímetro por segundo en las velocidades tisulares y de uno o dos mililitros por metro cuadrado en el volumen auricular, en pacientes que siguen teniendo la diástole anormal después del tratamiento. Lo que hace que esas décimas merezcan atención no es su tamaño, sino que van en la misma dirección que el consumo de oxígeno, el cuestionario de calidad de vida y el NT-proBNP, y que se pierden al retirar el fármaco.
La otra cara es la vigilancia. El descenso de la fracción de eyección es un efecto farmacológico buscado, no una toxicidad, pero uno de cada diez pacientes bajará por debajo del 50% en algún momento, y en la variante sin obstrucción se parte de menos margen que en la obstructiva. Si quieres repasar cómo se usa esta clase terapéutica en la práctica, tenemos la guía de mavacamten para el especialista, con el detalle de la monitorización ecocardiográfica.
Con todo, el estudio ACACIA-HCM y su análisis ecocardiográfico dejan a la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva en un sitio distinto del que ocupaba hace un año: ya no es sólo una enfermedad con síntomas sin diana, sino una en la que un inhibidor de la miosina cardíaca como aficamten modifica de forma medible y reversible la función diastólica del ventrículo izquierdo. Falta saber si eso cambia el pronóstico, y para eso hará falta el seguimiento a largo plazo del programa de extensión abierta y el subestudio de resonancia magnética cardíaca que los propios autores anuncian.
Preguntas frecuentes
¿Está aprobado aficamten para la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva?
No. Las dosis que aparecen aquí (5 a 20 mg al día, tituladas por fracción de eyección) son las del protocolo del estudio, no una pauta autorizada. Aficamten no tiene autorización en España para ninguna indicación.
¿Qué diferencia hay entre la miocardiopatía hipertrófica obstructiva y la no obstructiva a la hora de tratar?
En la obstructiva existe una diana hemodinámica clara, el gradiente en el tracto de salida, y quitarla alivia los síntomas de forma directa. En la no obstructiva el síntoma depende de la disfunción diastólica, la isquemia microvascular, la fibrosis y la miopatía auricular, y ninguna de esas cosas se corrige de un plumazo.
¿Cada cuánto hay que hacer un ecocardiograma si se usa un inhibidor de la miosina cardíaca?
En este estudio se hizo un ecocardiograma antes de cada escalón de dosis, en las semanas 2, 4, 6 y 8, y después de forma periódica. El objetivo es detectar caídas de la fracción de eyección por debajo del 50%, que obligan a mantener la dosis o reducirla, y por debajo del 40%, que obligan a suspender.
¿Sirve la mejoría de la función diastólica para saber si un paciente concreto va a mejorar?
Todavía no. Las asociaciones entre los cambios ecocardiográficos y los clínicos son exploratorias, sin corrección por comparaciones múltiples, y no hay diferencias mínimas clínicamente importantes definidas para estas medidas en esta población.
Bibliografía recomendada
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- Reza N. Finding time to relax: the diastolic signature of aficamten in nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2026. PMID 42667275
- Desai MY, Okushi Y, Jadam S, Olivotto I, Owens A, Nissen SE, et al. Echocardiographic changes with mavacamten in nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy: exploratory insights from the ODYSSEY-HCM trial. J Am Coll Cardiol. 2025;86(24):2434-2449. PMID 40864019
- Hegde SM, Claggett BL, Wang X, Jering K, Prasad N, Roshanali F, et al. Impact of aficamten on echocardiographic cardiac structure and function in symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2024;84(19):1789-1802. PMID 39217556
- Ommen SR, Ho CY, Asif IM, Balaji S, Burke MA, Day SM, et al. 2024 AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR guideline for the management of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2024;149(23):e1239-e1311. PMID 38718139
- Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, Arbustini E, Barriales-Villa R, Basso C, et al. 2023 ESC guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-3626. PMID 37622657
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Ramón Bover Freire
