Bloque I · Práctica clínica
1La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Durante sesenta años, el armamentario farmacológico de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva no cambió: betabloqueantes, bloqueadores de calcio y, como último recurso antes del quirófano, disopiramida. Moléculas útiles, pero ciegas a la raíz del problema. La MCHO es una enfermedad del sarcómero, y los fármacos disponibles actuaban aguas abajo del daño. Mavacamtén, conocido internacionalmente como mavacamten, llega como el primer inhibidor selectivo, alostérico y reversible de la miosina cardiaca, capaz de actuar directamente sobre el motor molecular defectuoso. No es un inotrópico negativo inespecífico: es una herramienta de precisión que modula el equilibrio entre los estados de activación e inhibición de la miosina, restaurando la contractilidad en lugar de suprimirla a ciegas.
Los beneficios clínicos demostrados en los tres ensayos de fase 3 son concretos y reproducibles. En EXPLORER-HCM, el 37% de los pacientes alcanzaron el criterio de respuesta compuesto (mejora de capacidad de esfuerzo y clase funcional NYHA) frente al 17% con placebo, con una reducción del gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) tras ejercicio de 35 mmHg respecto a placebo. En VALOR-HCM, el 82% de los pacientes que ya reunían criterios de elegibilidad para terapia de reducción septal (TRS) dejaron de cumplirlos tras 16 semanas de tratamiento. Y en los datos de extensión a largo plazo (MAVA-LTE), la respuesta se mantiene a los 3,5 años con excelente perfil de seguridad.
Si ya prescribes mavacamtén, lo que sigue te ayudará a optimizar cada decisión: cuándo subir la dosis, qué interacciones vigilar y cómo interpretar los cambios en la FEVI durante el seguimiento. Si aún no lo haces, la evidencia del Bloque II probablemente cambiará esa situación: estamos ante el primer tratamiento que actúa sobre la fisiopatología central de la MCHO y que ha demostrado reducir de forma significativa la necesidad de intervenciones invasivas.
Inhibidor selectivo, alostérico y reversible de la β-miosina cardiaca (C01EB24). Primer fármaco de la clase inhibidores de la miosina.
Modula el equilibrio SRX/DRX de la miosina: reduce la formación de puentes cruzados activos y desplaza las cabezas de miosina hacia el estado superrelajado (SRX), normalizando la hipercontractilidad sarcomérica.
Oral. Cápsulas duras de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg y 15 mg. Una toma al día, con o sin alimentos.
Inicio: 5 mg/día (metabolizadores normales/rápidos/ultrarrápidos CYP2C19) o 2,5 mg/día (metabolizadores lentos). Máxima: 15 mg/día (normales) / 10 mg/día (lentos).
MCHO sintomática (NYHA II-III) en adultos. Aprobado por la EMA (junio 2023). Requiere FEVI ≥55% y gradiente TSVI ≥50 mmHg.
PIONEER-HCM (fase 2, 2019), EXPLORER-HCM (fase 3, 2020), VALOR-HCM (fase 3, 2022), MAVA-LTE (extensión, hasta 3,5 años).
2Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La indicación aprobada por la EMA es precisa: mavacamtén está indicado para el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática en adultos con clase funcional NYHA II-III. La ficha técnica exige que el paciente cumpla dos condiciones antes de iniciar el tratamiento: FEVI ≥55% y gradiente TSVI (en reposo o con maniobra de Valsalva) ≥50 mmHg. Las guías europeas ESC 2023 lo posicionan como tratamiento de tercera línea (recomendación IIaA) cuando el paciente sigue sintomático a pesar de dosis máximas toleradas de betabloqueante o bloqueador de calcio, o en combinación con disopiramida. Las guías americanas AHA/ACC 2024 le otorgan una recomendación de clase I, nivel de evidencia B, para pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento de primera línea.
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| MCHO NYHA II-III refractaria a betabloqueante o bloqueador de calcio | Indicación principal aprobada. Alta tasa de respuesta sintomática (65% mejoran ≥1 clase NYHA). | EXPLORER-HCM |
| Paciente con criterios de elegibilidad para TRS (gradiente ≥50 mmHg, NYHA III-IV) que prefiere evitar cirugía | El 82% dejaron de cumplir criterios de TRS a las 16 semanas. Alternativa real a miectomía o ablación septal. | VALOR-HCM |
| MCHO en mujer joven con intolerancia a betabloqueantes (asma, bradicardia) | Eficacia similar en mujeres y hombres. Sin efecto sobre frecuencia cardiaca ni presión arterial en reposo. | EXPLORER-HCM (subanálisis) |
| MCHO con gradiente TSVI muy elevado y mal control sintomático pese a tratamiento combinado | Mayor reducción del gradiente a dosis más altas. VALOR-HCM incluyó pacientes con NYHA III-IV y gradiente medio ≥90 mmHg. | VALOR-HCM |
| MCHO con HTA concomitante bien controlada | El subanálisis de EXPLORER-HCM confirma eficacia y seguridad similares con y sin hipertensión arterial. | EXPLORER-HCM (subanálisis JACC:HF 2024) |
Piensa en el paciente de 55-65 años con MCHO confirmada por ecocardiograma (gradiente TSVI en Valsalva ≥50 mmHg, FEVI 70-75%), que sigue con disnea de esfuerzo clase NYHA II-III a pesar de betabloqueante a dosis plenas y que no quiere someterse a intervención septal. CYP2C19 genotipado como metabolizador normal o rápido (lo más frecuente: más del 65% de la población europea). Este perfil es el que mejor caracteriza la población de EXPLORER-HCM y el que más se beneficia de mavacamtén. El ecografista del seguimiento medirá el gradiente TSVI-Valsalva y la FEVI a las 4, 8 y 12 semanas: son las dos variables que guían toda la titulación.
3Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
3.1 — Paso previo obligatorio: genotipado CYP2C19
Antes de la primera dosis, la ficha técnica de la EMA exige determinar el fenotipo CYP2C19 del paciente mediante prueba farmacogenómica. La razón es farmacológica: mavacamtén se metaboliza principalmente por el CYP2C19 en metabolizadores normales, intermedios, rápidos y ultrarrápidos, y accesoriamente por el CYP3A4. En los metabolizadores lentos del CYP2C19, la vía principal es el CYP3A4. Consecuencia práctica: los metabolizadores lentos alcanzan exposiciones hasta tres veces superiores a la de los metabolizadores normales, con semivida que se prolonga de 6-9 días (normales) a 23 días (lentos), lo que incrementa el riesgo de acumulación y disfunción sistólica.
Si el tratamiento debe iniciarse con urgencia antes de disponer del genotipo, la ficha indica aplicar el esquema de dosificación para metabolizadores lentos (la vía más conservadora) hasta que se determine el fenotipo.
Aproximadamente el 2-4% de la población europea es metabolizador lento del CYP2C19 y el 25-30% es metabolizador intermedio. En contraste, en población asiática la prevalencia de metabolizadores lentos puede alcanzar el 15-20%. Esta diferencia tiene implicaciones reales: si tienes un paciente de origen asiático, la probabilidad de que sea metabolizador lento es mucho mayor, y el cribado farmacogenómico previo cobra especial relevancia.
3.2 — Esquema de dosificación por fenotipo CYP2C19
| Fenotipo CYP2C19 | Dosis de inicio | 1.ª titulación (semana 4) | 2.ª titulación (semana 8) | Dosis máxima |
|---|---|---|---|---|
| Normal, intermedio, rápido, ultrarrápido | 5 mg/día | Subir a 10 mg si gradiente TSVI-Valsalva ≥30 mmHg y FEVI ≥55% | Subir a 15 mg si gradiente ≥30 mmHg y FEVI ≥55% | 15 mg/día |
| Lento (poor metabolizer) | 2,5 mg/día | Subir a 5 mg si gradiente ≥30 mmHg y FEVI ≥55% | Subir a 10 mg si gradiente ≥30 mmHg y FEVI ≥55% | 10 mg/día |
| Fenotipo no determinado (inicio urgente) | 2,5 mg/día | Seguir esquema de metabolizador lento hasta conocer el fenotipo | 10 mg/día (provisional) | |
No subas la dosis si: el gradiente TSVI-Valsalva es <30 mmHg (respuesta adecuada; mantén la dosis actual) o si la FEVI se ha reducido pero sigue ≥50% (mantén la dosis y vigila con eco en 4 semanas).
Interrumpe el tratamiento si: la FEVI cae por debajo del 50% en cualquier visita de seguimiento. Reinicia en una dosis inferior tras 4 semanas si la FEVI ha recuperado ≥50%. La reversibilidad es una característica intrínseca del mecanismo de acción del fármaco: prácticamente todos los casos de caída de FEVI en los ensayos se resolvieron tras la reducción de dosis o la interrupción.
3.3 — Instrucciones de administración y dosis olvidada
Mavacamtén se administra por vía oral, una vez al día, a cualquier hora del día. Puede tomarse con o sin alimentos, aunque una comida rica en grasas retrasa la absorción (tmáx de 4 horas en ayunas frente a 1 hora en ayunas), con una reducción del 12% en la exposición total, sin relevancia clínica significativa. Las cápsulas deben tragarse enteras. Si se olvida una dosis, debe tomarse lo antes posible; la siguiente dosis programada se toma al día siguiente a la hora habitual. No deben tomarse dos dosis en el mismo día.
3.4 — Monitorización ecocardiográfica durante el tratamiento
| Momento | Parámetros clave | Acción |
|---|---|---|
| Basal (antes de iniciar) | FEVI, gradiente TSVI en reposo y con Valsalva, volumen AI | No iniciar si FEVI <55% o gradiente <50 mmHg |
| Semana 4, 8, 12 | FEVI, gradiente TSVI-Valsalva | Guiar titulación de dosis; suspender si FEVI <50% |
| Fase de mantenimiento | FEVI, gradiente TSVI-Valsalva | Cada 6 meses si FEVI ≥55% y gradiente <30 mmHg (actualización FDA 2025); cada 12 semanas si aún titulando |
| Ante cualquier cambio de medicación concomitante (CYP2C19/3A4) | FEVI, gradiente TSVI-Valsalva | Monitorizar hasta alcanzar dosis y respuesta estables |
4Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de seguridad de mavacamtén es favorable. En los ensayos pivotales, la tasa de efectos adversos graves fue comparable a placebo. El efecto adverso de mayor relevancia clínica y el único con implicación en el manejo terapéutico es la reducción de la FEVI.
| Efecto adverso | Frecuencia (ensayos) | Relevancia clínica |
|---|---|---|
| Reducción de la FEVI (<50%) | ~13,8% (VALOR-HCM, 128 semanas); 5-8% en EXPLORER-HCM (cualquier reducción) | Alta. Requiere interrupción del tratamiento. Reversible en prácticamente todos los casos. |
| Fibrilación auricular de nueva aparición | 10,2% a 128 semanas (VALOR-HCM extensión) | Moderada. Requiere manejo estándar de FA. Monitorizar en cada visita. |
| Mareo, vértigo | Frecuente (similar a placebo en EXPLORER-HCM) | Baja. Especialmente al inicio del tratamiento. |
| Cefalea | Frecuente | Baja. Transitoria en la mayoría de los casos. |
| Síncope o presíncope | Poco frecuente | Moderada. Evaluar en el contexto de la reducción del gradiente y cambios hemodinámicos. |
| Fatiga, astenia | Poco frecuente | Baja. Diferencial con progresión de la IC. |
La reducción de la FEVI es el efecto adverso más importante y el que marca la pauta de seguimiento. Es consecuencia del mecanismo de acción (reducción de la contractilidad), no un efecto tóxico imprevisible. La mayoría de los casos son asintomáticos y se detectan en el ecocardiograma de control. Los factores de riesgo son: metabolismo lento del CYP2C19, uso concomitante de inhibidores del CYP2C19 o CYP3A4, y dosis altas.
Ante FEVI <50%: interrumpe mavacamtén. Realiza seguimiento estrecho. Si la FEVI se recupera a ≥50% en 4 semanas, puedes reintroducir el fármaco a una dosis inmediatamente inferior. Si el paciente presenta síntomas de insuficiencia cardiaca (disnea creciente, elevación del NT-proBNP), evalúa la causa y maneja según protocolo de IC.
Atención al rebote: al interrumpir mavacamtén, los síntomas de MCHO (disnea de esfuerzo, gradiente TSVI) pueden recuperarse hacia los valores basales a medida que la molécula se elimina. En metabolizadores lentos, este proceso puede tardar hasta 115 días.
La FA es frecuente en la MCH (hasta el 20-25% de los pacientes) y dificulta la interpretación del gradiente TSVI en el ecocardiograma de seguimiento, ya que la variabilidad del RR altera la medición. Si tu paciente desarrolla FA mientras toma mavacamtén, no abandones la monitorización ecocardiográfica: intenta realizar el ecocardiograma en condiciones de ritmo sinusal si es posible, o valora el gradiente basal en reposo cuando el ritmo esté controlado. La FA de nueva aparición registrada en los ensayos (10,2% a 2,5 años) no se asoció a suspensión del fármaco en la mayoría de los casos.
5Contraindicaciones y precauciones relevantes
1. Embarazo y mujeres con capacidad de gestación que no utilicen método anticonceptivo eficaz. Embriotoxicidad demostrada en animales. Interrumpir al menos 6 meses antes de la planificación del embarazo (semivida de hasta 23 días en metabolizadoras lentas).
2. FEVI <55% en el momento de inicio.
3. Tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 en metabolizadores lentos del CYP2C19 y en fenotipo no determinado.
4. Tratamiento concomitante con la combinación de un inhibidor potente del CYP2C19 y un inhibidor potente del CYP3A4.
5. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
5.1 — Precauciones relevantes
| Situación | Recomendación |
|---|---|
| Insuficiencia renal | No se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal leve-moderada. Datos limitados en insuficiencia renal grave. |
| Insuficiencia hepática | No se recomienda en insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Usar con precaución en moderada. |
| Inicio de nuevo inotrópico negativo | Si se añade betabloqueante, bloqueador de calcio, disopiramida o ivabradina a un paciente ya en tratamiento con mavacamtén, monitorizar la FEVI con ecocardiograma hasta alcanzar dosis y respuesta estables. |
| Inhibidores/inductores del CYP2C19 o CYP3A4 | El inicio o incremento de inhibidores aumenta la exposición a mavacamtén (riesgo de reducción de FEVI). La retirada de un inhibidor puede reducir la exposición y disminuir la respuesta terapéutica. Consultar tabla de interacciones de la ficha técnica. |
| Lactancia | Se desconoce si mavacamtén pasa a la leche materna. Se detectó en placenta en animales. Interrumpir la lactancia o el tratamiento. |
| Pacientes <18 años | Sin datos de seguridad ni eficacia. No recomendado. |
| Miocardiopatía hipertrófica no obstructiva | No aprobado en esta indicación. MAVERICK-HCM (fase 2 en MCH no obstructiva) mostró datos de seguridad pero sin eficacia sintomática clara. |
6Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
6.1 — Mavacamtén con betabloqueantes y bloqueadores de calcio
Más del 90% de los pacientes en EXPLORER-HCM ya estaban en tratamiento con betabloqueante o bloqueador de calcio cuando se inició mavacamtén, lo que refleja la práctica clínica real. La combinación es eficaz y no genera interacciones farmacológicas directas entre principios activos. Sin embargo, la suma de efectos inotrópicos negativos (especialmente verapamilo o diltiazem más mavacamtén) requiere vigilancia de la FEVI. Si el paciente está tomando verapamilo o diltiazem a dosis altas, valora si existe margen para reducir su dosis al añadir mavacamtén, dado que parte del efecto de reducción del gradiente lo asumirá el nuevo fármaco.
6.2 — Mavacamtén con disopiramida
La disopiramida reduce el gradiente TSVI por su efecto inotrópico negativo y anticolinérgico, y sigue siendo una opción de segunda línea en las guías. La combinación con mavacamtén no está contraindicada, pero añade un tercer inotrópico negativo al esquema. En EXPLORER-HCM, los pacientes que tomaban disopiramida fueron excluidos; sin embargo, en SEQUOIA-HCM (ensayo del inhibidor de segunda generación aficamtén) sí se permitió, lo que aporta algo de contexto indirecto. En la práctica, si un paciente ya responde parcialmente a disopiramida, el cambio secuencial a mavacamtén (no la adición simultánea) suele ser la estrategia más segura, con monitorización estrecha de la FEVI.
Mavacamtén no elimina la necesidad del ecocardiograma de seguimiento: al contrario, lo hace más importante que nunca. La titulación basada en gradiente TSVI-Valsalva y FEVI es la columna vertebral del tratamiento. Para el cardiólogo de una unidad de miocardiopatías, esto significa que el paciente requiere acceso fiable al laboratorio de ecocardiografía a las 4, 8 y 12 semanas del inicio y semestralmente después. Centralizar el seguimiento de estos pacientes en unidades con experiencia en MCH reduce los errores de interpretación ecocardiográfica y mejora la seguridad.
6.3 — Perspectiva del cardiólogo de insuficiencia cardiaca
La MCHO no tratada evoluciona hacia insuficiencia cardiaca con función sistólica preservada en una proporción relevante de pacientes. Mavacamtén, al mejorar el llenado diastólico y reducir la tensión de pared miocárdica, tiene el potencial de modificar esta trayectoria. Los datos de MAVA-LTE muestran reducciones sostenidas del volumen de la aurícula izquierda, un marcador de cronicidad de las presiones de llenado elevadas. Para el cardiólogo de IC, el mensaje clave es que la disfunción sistólica transitoria durante el tratamiento (FEVI entre 40-50%) es diferente de la disfunción sistólica permanente: es reversible, esperada en el espectro del mecanismo de acción y no equivale a IC con función reducida.
6.4 — Perspectiva del cardiólogo clínico/internista
Muchos pacientes con MCHO están polimedicados. Las interacciones con el sistema CYP son el aspecto más crítico para el internista. Los inhibidores del CYP2C19 de uso frecuente incluyen omeprazol y esomeprazol (inhibidores moderados), fluconazol (inhibidor potente) y ticlopidina (inhibidor potente). Los inductores del CYP3A4 incluyen rifampicina y algunos antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína). Un cambio en el esquema de inhibidores de la bomba de protones o el inicio de un antifúngico azólico en un paciente que toma mavacamtén puede modificar significativamente la exposición al fármaco: comunica al cardiólogo cualquier cambio relevante en la medicación concomitante.
6.5 — Financiación y acceso en España
Mavacamtén recibió autorización de comercialización de la Comisión Europea en junio de 2023. El Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT-254) de la AEMPS, publicado en marzo de 2024, lo posiciona como tercera línea en MCHO sintomática, acorde con las guías ESC 2023. La financiación pública en España está condicionada a criterios de elegibilidad (FEVI ≥55%, gradiente ≥50 mmHg, NYHA II-III, fracaso o intolerancia a tratamiento convencional) y a la dispensación a través de farmacia hospitalaria con seguimiento centralizado. El acceso se produce en los centros designados como unidades de referencia en miocardiopatías.
Bloque II · Farmacología y evidencia
7Efectos más allá de la reducción del gradiente
Mavacamtén no limita su acción a la reducción del gradiente del TSVI. La normalización de la contractilidad sarcomérica tiene consecuencias en cascada sobre múltiples parámetros estructurales y funcionales del corazón hipertrófico.
| Factor | Efecto observado | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Gradiente TSVI (Valsalva) | Reducción significativa | EXPLORER-HCM: -49 vs -12 mmHg (exploración, semana 30) |
| Gradiente TSVI (post-ejercicio) | Reducción significativa | EXPLORER-HCM: -35 mmHg vs placebo (IC95% -43 a -28; p<0,0001) |
| pVO2 (capacidad de ejercicio) | Mejora significativa | EXPLORER-HCM: +1,4 mL/kg/min vs placebo (p=0,0006) |
| NT-proBNP (marcador de estrés cardiaco) | Reducción marcada | VALOR-HCM: ratio 0,33 (IC95% 0,26-0,42) vs placebo |
| Troponina I (daño miocárdico) | Reducción significativa | VALOR-HCM: ratio 0,53 (IC95% 0,41-0,70) vs placebo |
| Volumen de la aurícula izquierda (VAI) | Reducción sostenida | MAVA-LTE: -3,5 mL/m² (semana 144); -5,5 mL/m² (semana 180) |
| Función diastólica (E/e') | Mejora de las presiones de llenado | EXPLORER-HCM: reducción del ratio E/e' lateral vs placebo |
| Remodelado cardiaco (espesor septal, masa VI) | Tendencia a reducción en extensiones a largo plazo | MAVA-LTE subanálisis; datos en consolidación |
La reducción del NT-proBNP en VALOR-HCM es uno de los hallazgos más llamativos: los pacientes tratados con mavacamtén experimentaron una reducción del 67% en el NT-proBNP respecto a placebo (ratio 0,33; IC95% 0,26-0,42). Esta magnitud supera lo que habitualmente se observa con betabloqueantes o bloqueadores de calcio en MCHO. El NT-proBNP es un marcador de tensión parietal y presiones de llenado elevadas: su reducción sostenida sugiere que mavacamtén no solo alivia síntomas sino que reduce la carga hemodinámica crónica sobre el ventrículo hipertrófico.
8Mecanismo de acción en profundidad (mavacamten)
8.1 — Fisiopatología de la MCHO: el problema del sarcómero
La MCHO es fundamentalmente una enfermedad del sarcómero. Las variantes patogénicas más frecuentes afectan a dos proteínas: la cadena pesada de la β-miosina cardiaca (MYH7, 35-40% de los casos) y la proteína C de unión a la miosina (MYBPC3, 40-45% de los casos). La consecuencia molecular de estas variantes es un desequilibrio en el equilibrio conformacional de la miosina cardiaca entre dos estados fundamentales:
El estado superrelajado (SRX), en el que las cabezas de miosina permanecen plegadas sobre el filamento grueso en una conformación de cabezas interactuantes (IHM, interacting heads motif), con una actividad ATPasa basal muy reducida y sin capacidad de generar fuerza. En condiciones normales, el SRX actúa como reservorio que mantiene inactiva la mayor parte de la miosina disponible, ajustando la capacidad contráctil a la demanda.
El estado relajado desordenado (DRX), en el que una cabeza de miosina se despliega y puede hidrolizar ATP y unirse a la actina, generando fuerza (puente cruzado activo). En condiciones normales, solo un ~10% de las cabezas de miosina participa en la contracción en cada ciclo.
Las variantes sarcoméricas en MYBPC3 y MYH7 desestabilizan la conformación SRX, expandiendo el pool de cabezas de miosina en estado DRX activo. El resultado es una hipercontractilidad que precede al desarrollo de la hipertrofia, la disfunción diastólica y la obstrucción dinámica del TSVI.
Durante décadas se asumió que en la MCH el problema era "demasiada miosina" o "miosina más sensible al calcio". El descubrimiento del estado SRX (Lymn-Taylor revisited) cambia el marco conceptual: el problema no es que la miosina sea más fuerte, sino que una proporción mayor de cabezas de miosina escapa del estado de reposo (SRX) y entra en el ciclo activo. Mavacamtén no silencia la miosina: la devuelve a su estado de reposo natural. Esta distinción es crucial para entender por qué el fármaco es reversible, ajustable y no suprime la contractilidad de forma global.
8.2 — Mecanismo molecular de mavacamtén
Mavacamtén se une de forma alostérica al dominio del motor de la β-miosina cardiaca, en un sitio distinto al del ATP y al del filamento de actina. Al unirse, estabiliza la conformación de cabezas interactuantes (IHM) que define el estado SRX. El efecto neto es doble: primero, reduce el número de cabezas de miosina que acceden al estado DRX generador de fuerza (menor formación de puentes cruzados sistólicos); segundo, elimina los puentes cruzados diastólicos residuales que contribuyen al enlentecimiento de la relajación y al incremento de las presiones de llenado.
La selectividad de mavacamtén por la β-miosina cardiaca (isoforma predominante en el ventrículo adulto) frente a la α-miosina (cardiaca auricular) y las miosinas del músculo liso y esquelético explica la ausencia de efectos sobre la musculatura periférica y la pared vascular. La semivida larga (6-9 días en metabolizadores normales, 23 días en lentos) refleja la alta biodisponibilidad oral (~90-100%) y el extenso volumen de distribución (114-206 L), con alta unión a proteínas plasmáticas (93%).
9PIONEER-HCM — El ensayo de fase 2 que abrió el camino
PIONEER-HCM fue un ensayo de fase 2, abierto, exploratorio y sin aleatorización, realizado en 21 pacientes con MCHO sintomática en cinco centros académicos norteamericanos. El objetivo era caracterizar el efecto de mavacamtén sobre el gradiente TSVI postejercicio a las 12 semanas, evaluando también capacidad de ejercicio, síntomas y seguridad. Se estudiaron dos cohortes: la cohorte A (10 pacientes) recibió dosis más altas (10-20 mg/día) sin medicación de base, y la cohorte B (11 pacientes) recibió dosis más bajas (2-5 mg/día) con betabloqueantes permitidos.
El gradiente TSVI postejercicio, variable principal del ensayo, se redujo de forma significativa en ambas cohortes tras 12 semanas de tratamiento. En varios pacientes, el gradiente descendió por debajo del umbral de obstrucción (30 mmHg) o por debajo del umbral de elegibilidad para TRS (50 mmHg). La capacidad de ejercicio (pVO2) mejoró y los síntomas mejoraron en la mayoría de los pacientes. Cuatro semanas después de interrumpir el tratamiento, los parámetros volvieron hacia los valores basales, confirmando la reversibilidad del efecto. La seguridad fue aceptable: se observaron reducciones de FEVI en algunos pacientes de la cohorte A (dosis más alta), lo que llevó a adoptar un umbral de FEVI del 50% como criterio de interrupción en los ensayos posteriores.
Un ensayo abierto en 21 pacientes no suele ser suficiente para justificar un ensayo pivotal de 251. En PIONEER-HCM, la señal de eficacia fue tan clara, el efecto tan consistente entre pacientes y la reversibilidad tan bien documentada, que los resultados justificaron inequívocamente el diseño de EXPLORER-HCM. La naturaleza del ensayo (prueba de concepto, no pivotal) explica que se publicara en Annals of Internal Medicine y no en NEJM o Lancet; el impacto no vino del ensayo en sí sino de lo que permitió diseñar.
10EXPLORER-HCM — El ensayo pivotal de fase 3
10.1 — Diseño y población
EXPLORER-HCM fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de fase 3, realizado en 68 centros de 13 países. Se aleatorizaron 251 pacientes adultos con MCHO sintomática (NYHA II-III), gradiente TSVI ≥50 mmHg (en reposo o con Valsalva) y FEVI ≥55%, en proporción 1:1 a mavacamtén (n=123) o placebo (n=128) durante 30 semanas. Más del 90% de los participantes ya estaban en tratamiento con betabloqueante o bloqueador de calcio. La FEVI media basal era del 74% en ambos grupos, y el gradiente TSVI postejercicio medio era de 86-87 mmHg, lo que refleja una población con obstrucción significativa.
10.2 — Variable principal y resultados
La variable principal fue un criterio de respuesta compuesto funcional: alcanzar un aumento de pVO2 ≥1,5 mL/kg/min con mejoría de ≥1 clase NYHA, o un aumento de pVO2 ≥3,0 mL/kg/min sin empeoramiento de clase NYHA, a la semana 30.
Variable principal: 37% de los pacientes con mavacamtén vs 17% con placebo alcanzaron el criterio de respuesta compuesto (diferencia: 19,4 puntos porcentuales; IC95% 8,7-30,1; p=0,0005).
Gradiente TSVI postejercicio: mavacamtén redujo el gradiente 36 mmHg más que placebo (IC95% -43,2 a -28,1; p<0,0001).
Clase NYHA ≥1: mejoraron 80 de 123 pacientes con mavacamtén (65%) vs 40 de 128 con placebo (31%); diferencia del 34% (IC95% 22,2-45,4; p<0,0001).
pVO2: +1,4 mL/kg/min vs placebo (IC95% 0,6-2,1; p=0,0006).
KCCQ-CSS (calidad de vida): +9,1 puntos vs placebo (IC95% 5,5-12,7; p<0,0001).
HCMSQ-SoB (disnea): -1,8 puntos vs placebo (IC95% -2,4 a -1,2; p<0,0001).
10.3 — Implicación clínica práctica
Los resultados de EXPLORER-HCM deben interpretarse en su contexto: es una población con MCHO estable, en su mayor parte en clase NYHA II (no la más sintomática), y con más del 90% en tratamiento activo con inotrópicos negativos. El hecho de que mavacamtén duplique la tasa de respuesta compuesta en este escenario de base optimizada es clínicamente relevante. La magnitud de la mejora del gradiente (36 mmHg de diferencia respecto a placebo) está por encima del umbral que guía la indicación de TRS (50 mmHg), lo que ilustra por qué el fármaco puede reclasificar a un paciente que estaba en el límite de la elegibilidad para cirugía.
La EMA consideró que la mejora de pVO2 observada en EXPLORER-HCM, aunque estadísticamente significativa, era modesta (+1,4 mL/kg/min) y de relevancia clínica debatible como variable única para la aprobación. Esta fue la razón por la que la agencia solicitó los datos de VALOR-HCM durante el proceso de revisión, buscando una variable primaria con mayor peso clínico directo (reducción de la necesidad de TRS). La aprobación final se basó en el conjunto de los dos ensayos, no en EXPLORER-HCM por sí solo. Esta controversia metodológica es un ejemplo de cómo la elección de la variable principal en ensayos de MCH sigue siendo un debate abierto.
11VALOR-HCM — El ensayo que define el papel en pacientes graves
11.1 — Diseño y población
VALOR-HCM fue un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado específicamente para responder a la pregunta que más interesa al cardiólogo intervencionista: ¿puede mavacamtén evitar o posponer la necesidad de TRS en los pacientes con MCHO más grave? Se aleatorizaron 112 pacientes en proporción 1:1 (56 mavacamtén, 56 placebo) durante 16 semanas iniciales, seguidas de una fase abierta de 128 semanas en la que todos los pacientes recibieron mavacamtén. Todos los participantes cumplían criterios de las guías ACC/AHA 2011 de elegibilidad para TRS: NYHA III-IV (o clase II con síncope de esfuerzo) con gradiente TSVI ≥50 mmHg a pesar de tratamiento médico óptimo. La gravedad basal era considerable: el 94% estaban en NYHA III-IV y el gradiente TSVI medio era de ~90 mmHg.
11.2 — Resultados
Variable principal compuesta (decisión de proceder con TRS antes de la semana 16 o elegibilidad para TRS por criterios guía al final de las 16 semanas): el 82% de los pacientes con mavacamtén no cumplían ya criterios de TRS y no habían procedido con TRS, vs el 23% con placebo (diferencia del 59%; p<0,0001).
Gradiente TSVI postejercicio: -37,2 mmHg vs placebo (IC95% -48,1 a -26,2; p<0,0001).
Mejora de clase NYHA ≥1: 41,1% más de pacientes con mavacamtén (IC95% 24,5%-57,7%).
Mejora de clase NYHA ≥2: 27% con mavacamtén vs 1,8% con placebo.
NT-proBNP: ratio 0,33 (IC95% 0,26-0,42; p<0,0001).
Troponina I: ratio 0,53 (IC95% 0,41-0,70; p<0,0001).
A las 128 semanas de seguimiento total, solo el 15,7% de los 108 pacientes que continuaron en el estudio habían necesitado o seguían siendo elegibles para TRS (7 procedieron con TRS, 1 seguía siendo elegible, 9 con estado no evaluable). El 80,5% mostraron mejora ≥1 clase NYHA y el 48,1% mejora ≥2 clases. La reducción media del gradiente TSVI-Valsalva fue de 59,4 mmHg respecto al basal. El 88% de los participantes eligieron pasar al tratamiento comercial con mavacamtén al finalizar el ensayo.
En cuanto a seguridad a largo plazo: el 13,8% de los pacientes (15/108) experimentaron una FEVI <50% en algún momento durante el seguimiento, de los cuales el 80% (12/15) pudieron retomar el tratamiento a una dosis inferior con recuperación de la FEVI. Se registró FA de nueva aparición en el 10,2% de los participantes (4,55 por cada 100 pacientes-año).
11.3 — Implicación clínica práctica
Los datos de VALOR-HCM tienen una implicación directa para la toma de decisiones: ante un paciente con MCHO grave que cumple criterios de TRS pero tiene preferencia por evitar la cirugía o cuya condición clínica la hace arriesgada, mavacamtén ofrece una alternativa médica real con una tasa de evitación de TRS del 82% a corto plazo y del 84% a 2,5 años. Esto no invalida la TRS, que sigue siendo una opción eficaz y definitiva en centros experimentados; lo que cambia es el algoritmo de decisión: antes de programar la intervención septal, el especialista debe valorar si el paciente es candidato a un ensayo de mavacamtén.
12MAVA-LTE — La perspectiva a largo plazo
El estudio de extensión a largo plazo MAVA-LTE (MAVA Long-Term Extension) incluyó pacientes que habían completado EXPLORER-HCM y, en una cohorte separada, los de VALOR-HCM. Los datos de la cohorte EXPLORER-LTE publicados en JACC Heart Failure 2024, con seguimiento de hasta 3,5 años (semana 180), son los más largos disponibles para mavacamtén en MCHO.
De 231 pacientes que se incorporaron a MAVA-LTE, 211 (91%) continuaban en tratamiento en el momento del corte de datos (agosto 2023), con una mediana de tiempo en el estudio de 166 semanas (IQR 160-189) y 739 pacientes-año de exposición acumulada. La mejora en el volumen de la aurícula izquierda se mantuvo y se profundizó a lo largo del tiempo: -3,5 mL/m² en la semana 144 y -5,5 mL/m² en la semana 180, lo que sugiere un efecto de remodelado cardiaco favorable sostenido. No aparecieron nuevas señales de seguridad respecto a los ensayos controlados.
La hipótesis modificadora de la enfermedad se basa en modelos de ratón: mavacamtén redujo el desarrollo de fibrosis e hipertrofia cuando se administró en estadios precoces. En humanos, la reducción progresiva del volumen de la aurícula izquierda y la tendencia a la reducción del espesor septal en el seguimiento prolongado son indicios prometedores, pero los datos no permiten todavía afirmar modificación de la enfermedad. Están en marcha estudios en portadores de variantes patogénicas sin hipertrofia desarrollada (genotipo positivo/fenotipo negativo). Si los resultados confirman que mavacamtén retrasa o previene la expresión fenotípica, el campo de la MCH cambiará de forma radical.
Tabla resumen
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Inhibidor selectivo, alostérico y reversible de la β-miosina cardiaca. Estabiliza el estado superrelajado (SRX), reduciendo la formación de puentes cruzados activos. | Ficha técnica EMA; mecanismo molecular |
| Indicación aprobada | MCHO sintomática (NYHA II-III) en adultos. FEVI ≥55% y gradiente TSVI ≥50 mmHg obligatorios antes de iniciar. | EMA (junio 2023); AEMPS IPT-254 (marzo 2024) |
| Posición en guías | ESC 2023: recomendación IIaA (tercera línea). AHA/ACC 2024: clase I, nivel B. | ESC Guidelines 2023; ACC/AHA HCM Guideline 2024 |
| Dosis de inicio | 5 mg/día (metabolizadores normales/rápidos/ultrarrápidos CYP2C19) o 2,5 mg/día (metabolizadores lentos). Genotipado CYP2C19 obligatorio. | Ficha técnica EMA |
| Dosis máxima | 15 mg/día (metabolizadores normales); 10 mg/día (metabolizadores lentos). | Ficha técnica EMA |
| Eficacia principal (EXPLORER-HCM) | Variable principal: 37% vs 17% placebo (p=0,0005). Mejora ≥1 clase NYHA: 65% vs 31%. Gradiente TSVI postejercicio: -35 mmHg vs placebo. | EXPLORER-HCM, Lancet 2020 |
| Eficacia en pacientes graves (VALOR-HCM) | 82% vs 23% dejaron de cumplir criterios de TRS a las 16 semanas. A semana 128: solo el 15,7% necesitaron o seguían siendo elegibles para TRS. | VALOR-HCM, JACC 2022; Circulation 2024 |
| Sostenibilidad | 91% de pacientes en tratamiento a los 3,5 años. Reducción sostenida del volumen de AI. | MAVA-LTE, EHJ Supplement 2024 |
| Efectos adversos principales | Reducción de FEVI (13,8% a 2,5 años, reversible). FA de nueva aparición (10,2%). Mareo, cefalea. | VALOR-HCM extensión; ficha técnica EMA |
| Contraindicaciones absolutas | Embarazo; FEVI <55%; inhibidor potente CYP3A4 + metabolizador lento CYP2C19; combinación inhibidor potente CYP2C19 + inhibidor potente CYP3A4. | Ficha técnica EMA |
Preguntas frecuentes
Referencias bibliográficas principales
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- Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, Abraham TP, Masri A, Garcia-Pavia P, et al.; EXPLORER-HCM study investigators. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10253):759-769. EXPLORER-HCM.
- Desai MY, Owens A, Geske JB, Wolski K, Naidu SS, Smedira NG, et al. Myosin inhibition in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy referred for septal reduction therapy. J Am Coll Cardiol. 2022;80(2):95-108. VALOR-HCM.
- Desai MY, Oreziak A, Owens A, Geske JB, Wolski K, et al. Mavacamten in patients with hypertrophic cardiomyopathy referred for septal reduction: week 128 results from VALOR-HCM. Circulation. 2025;151(13):976-988. VALOR-HCM extensión (semana 128).
- Masri A, Lester SJ, Stendahl JC, Hegde SM, Sehnert AJ, Balaratnam G, et al. Long-term safety and efficacy of mavacamten in symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy: interim results of the PIONEER-OLE study. J Am Heart Assoc. 2024;13(8):e030607. PIONEER-OLE.
- Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, Arbustini E, Barriales-Villa R, Basso C, et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-3626.
- Ommen SR, Ho CY, Asif IM, Balaji S, Burke MA, Day SM, et al. 2024 AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: a report of the ACC/AHA Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2024;83(23):2324-2405.
- Ho CY, Olivotto I, Jacoby D, Lester SJ, Roe M, Wang A, et al. Study design and rationale of EXPLORER-HCM: evaluation of mavacamten in adults with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2020;13(6):e006853.
- Rader F, Oreziak A, Choudhury L, Saberi S, Fermin D, Wheeler MT, et al. Mavacamten treatment for symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy: interim results from the MAVA-LTE study, EXPLORER-LTE cohort. JACC Heart Fail. 2024;12(2):164-177. MAVA-LTE / EXPLORER-LTE.
- Lundin M, Bilton E, Boulton D, De Bruyn T, Eriksson R, Gollob MH, et al. The European Medicines Agency assessment of mavacamten as treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy in adult patients. Eur Heart J. 2023;44(37):3492-3501.
- Spertus JA, Fine JT, Elliott P, Ho CY, Olivotto I, Saberi S, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): health status analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10293):2467-2475. EXPLORER-HCM (análisis estado de salud).
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Informe de Posicionamiento Terapéutico de mavacamtén (Camzyos) en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva (IPT-254/V1/22032024). AEMPS. Marzo 2024.
Mavacamtén (mavacamten), primer inhibidor de la miosina cardiaca aprobado en Europa, representa un cambio de paradigma en el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva. Frente a los tratamientos inespecíficos tradicionales, mavacamtén actúa directamente sobre el sarcómero patológico, normalizando la hipercontractilidad que define la MCHO. Los ensayos EXPLORER-HCM y VALOR-HCM demuestran mejoras significativas en capacidad de ejercicio, clase funcional NYHA, gradiente del TSVI y reducción de la necesidad de terapia de reducción septal, con un perfil de seguridad manejable y efectos reversibles. Para cardiólogos, internistas y especialistas en miocardiopatías, conocer en profundidad la dosificación dependiente del fenotipo CYP2C19, el protocolo de monitorización ecocardiográfica y las interacciones farmacológicas de mavacamtén es hoy una competencia clínica imprescindible.
