Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han transformado el abordaje terapéutico de la insuficiencia cardiaca (IC), la enfermedad renal crónica (ERC) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en la última década. Sus beneficios sobre los ingresos hospitalarios por IC y los resultados renales están sólidamente respaldados por grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y recogidos en guías clínicas de referencia como las de la ESC y del ACC/AHA/HFSA. Sin embargo, el efecto de esta clase farmacológica sobre la mortalidad total y por causas específicas ha mostrado resultados heterogéneos en los ensayos individuales, en parte porque muchos de ellos no estaban diseñados para detectar diferencias en mortalidad por todas las causas.
Para arrojar luz sobre esta cuestión, se llevó a cabo una revisión sistemática y metaanálisis que analizó los datos de 18 ECA con 95.913 pacientes, con el objetivo de cuantificar el impacto de los iSGLT2 sobre la mortalidad total, cardiovascular, no cardiovascular y renal en poblaciones con DM2, IC o ERC.
Diseño y población del estudio
La búsqueda sistemática abarcó las bases de datos PubMed, Embase y ClinicalTrials.gov desde su inicio hasta septiembre de 2025, sin restricciones de idioma. Se incluyeron únicamente ECA con dos brazos de tratamiento (iSGLT2 frente a placebo o control) que comunicasen variables de mortalidad previamente definidas. Los 18 ECA incluidos sumaron 95.913 participantes, con una edad media de 65,1 ± 5,1 años y un 63,9% de varones. El seguimiento medio fue de 2,2 años. Los fármacos analizados fueron canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, sotagliflozina y ertugliflozina. Las poblaciones comprendían pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular (DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, VERTIS CV), IC con cualquier fracción de eyección (DAPA-HF, EMPEROR-Reduced, DELIVER, EMPEROR-Preserved, DAPA ACT HF-TIMI 68, EMPULSE, SOLOIST-WHF) y ERC con o sin diabetes (DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY, CREDENCE, SCORED).
El análisis estadístico empleó un modelo de efectos aleatorios para calcular cocientes de riesgos (RR) con intervalos de confianza (IC) al 95%. La heterogeneidad se evaluó mediante el estadístico I² de Higgins y se realizaron análisis de sensibilidad mediante la exclusión secuencial de estudios individuales.
Mortalidad por todas las causas
En el análisis conjunto de los 18 ECA, los iSGLT2 no redujeron de forma estadísticamente significativa la mortalidad total frente a placebo (RR: 0,92 [IC 95%: 0,80-1,05]; I² = 85,2%). La elevada heterogeneidad entre estudios refleja la diversidad de las poblaciones incluidas, que abarcaron desde cohortes de prevención primaria en diabéticos de bajo riesgo hasta pacientes con IC avanzada o ERC grave, con diferencias sustanciales en el riesgo cardiovascular basal, la duración del seguimiento y el tratamiento de fondo.
Este resultado neutro en la mortalidad total no debe interpretarse como ausencia de beneficio clínico real, sino como una limitación metodológica inherente a la agregación de estudios con poblaciones muy heterogéneas, no diseñados en su mayoría para detectar diferencias en este desenlace. La presencia simultánea de causas competitivas de muerte no cardiovascular en los seguimientos más prolongados puede diluir el efecto sobre la mortalidad global.
Mortalidad cardiovascular
El hallazgo más sólido y clínicamente relevante fue la reducción significativa de la mortalidad cardiovascular (RR: 0,86 [IC 95%: 0,81-0,92]; I² = 9,8%; p < 0,0001). Esta reducción del 14% en el riesgo relativo de muerte cardiovascular presentó una heterogeneidad mínima y se mantuvo consistente en los análisis de subgrupos por edad y por duración del seguimiento, lo que refuerza la robustez del hallazgo.
La excepción fue la población con DM2 sin IC ni ERC, en la que la reducción no alcanzó significación estadística (RR: 0,83 [IC 95%: 0,64-1,09]), lo que probablemente refleja un menor riesgo cardiovascular basal y una tasa de eventos fatales insuficiente para detectar diferencias. En cuanto al análisis por fármaco, empagliflozina y dapagliflozina mostraron reducciones significativas de la mortalidad cardiovascular, mientras que sotagliflozina no alcanzó significación en este desenlace, resultado atribuible principalmente a una menor potencia estadística derivada del tamaño muestral de los ensayos disponibles.
Mortalidad renal y no cardiovascular
La mortalidad renal, evaluada en tres ECA (CANVAS, CREDENCE y DAPA-CKD), mostró una reducción notable y estadísticamente significativa con iSGLT2 frente a placebo (RR: 0,31 [IC 95%: 0,11-0,90]; I² = 0%). Esta reducción del 69% en el riesgo relativo de muerte renal es coherente con los grandes ensayos centrados en ERC y con metaanálisis previos, aunque la amplitud de los intervalos de confianza obliga a interpretar este resultado con prudencia dado el escaso número de ensayos contribuyentes.
La mortalidad no cardiovascular, definida como las muertes por causas distintas a eventos cardiovasculares predefinidos (incluyendo infecciones, neoplasias, enfermedades respiratorias y causas externas), no se redujo de forma significativa en el análisis global (RR: 0,94 [IC 95%: 0,86-1,02]; I² = 34,5%).
Análisis de subgrupos por edad y población
Los análisis de subgrupos aportaron datos de especial interés clínico. En pacientes mayores de 65 años, los iSGLT2 sí redujeron significativamente la mortalidad total (RR: 0,93 [IC 95%: 0,87-0,98]), posiblemente por su mayor riesgo cardiovascular basal, la mayor prevalencia de hipertensión y deterioro renal, y una mayor sensibilidad a los efectos natriuréticos y de reducción de la volemia de estos fármacos.
Por el contrario, en pacientes menores de 65 años se observó una reducción significativa de la mortalidad no cardiovascular (RR: 0,87 [IC 95%: 0,78-0,96]), atribuida a una menor carga de comorbilidades, mayor reserva fisiológica y una exposición más prolongada a los beneficios acumulados sobre el control glucémico, la reducción de peso y la nefroprotección.
Respecto a la población de estudio, la mortalidad total se redujo significativamente en los pacientes con ERC (RR: 0,86 [IC 95%: 0,74-0,99]) y con IC (RR: 0,92 [IC 95%: 0,86-0,98]), mientras que en la cohorte con DM2 el efecto fue neutro. El análisis de sensibilidad excluyendo el ensayo VERTIS CV redujo sustancialmente la heterogeneidad sin modificar el estimador puntual de mortalidad total, lo que refuerza la estabilidad del resultado nulo en el análisis global.
Mecanismos propuestos
La reducción de la mortalidad cardiovascular observada está respaldada por múltiples mecanismos complementarios. En el plano hemodinámico, los iSGLT2 favorecen la natriuresis, reducen la volemia y disminuyen el estrés parietal del ventrículo izquierdo, mejorando las condiciones de carga cardíaca. A nivel estructural, atenúan el remodelado cardíaco adverso, reducen la fibrosis miocárdica y disminuyen la señalización inflamatoria. Los efectos metabólicos, como la mejora de la bioenergética miocárdica mediante la utilización preferente de cuerpos cetónicos y la mejoría de la función endotelial, complementan este perfil protector. Finalmente, la reducción de los ingresos hospitalarios por IC, intermediario establecido de la mortalidad cardiovascular a largo plazo, contribuye de forma indirecta al beneficio observado en supervivencia.
Limitaciones del estudio
La mortalidad total no era la variable principal en la mayoría de los ECA incluidos, lo que implica tasas de eventos relativamente bajas y estimaciones potencialmente poco potentes, especialmente para la mortalidad no cardiovascular y renal. La heterogeneidad clínica y metodológica entre estudios explica en gran parte el I² elevado en la variable de mortalidad total. La mortalidad renal se evaluó en sólo tres ensayos, con intervalos de confianza amplios. Los análisis de subgrupos se basaron en datos agregados a nivel de ensayo y no en datos individuales de pacientes, lo que limita el ajuste por factores de confusión. Finalmente, la mayoría de los ECA evaluaron los iSGLT2 como tratamiento añadido al bloqueo del sistema renina-angiotensina, lo que puede haber sesgado los resultados hacia el beneficio por efectos sinérgicos.
Mensajes clave
- Los iSGLT2 reducen de forma significativa y consistente la mortalidad cardiovascular (RR: 0,86) en pacientes con DM2, IC o ERC, con mínima heterogeneidad entre estudios y efecto mantenido con independencia de la edad o la duración del seguimiento.
- La mortalidad total no se redujo significativamente en el análisis global, pero sí en subgrupos de mayor riesgo: pacientes mayores de 65 años (RR: 0,93), con ERC (RR: 0,86) y con IC (RR: 0,92).
- La mortalidad renal mostró una reducción del 69% (RR: 0,31) estadísticamente significativa, aunque basada en tres ECA, lo que obliga a interpretarla con prudencia.
- Los pacientes menores de 65 años experimentaron una reducción significativa de la mortalidad no cardiovascular (RR: 0,87), probablemente por menor carga de comorbilidades y mayor reserva fisiológica.
- Empagliflozina y dapagliflozina son los fármacos con reducciones significativas de mortalidad cardiovascular en el análisis por tipo de iSGLT2.
Relevancia y aplicación clínica
Este metaanálisis de 18 ECA y casi 96.000 pacientes refuerza la posición de los iSGLT2 como pilar del tratamiento cardiorrenal en pacientes con IC, ERC o DM2, más allá de su perfil glucémico. La reducción significativa y reproducible de la mortalidad cardiovascular, con mínima heterogeneidad entre estudios, proporciona una base sólida para consolidar la prescripción de estos fármacos en todos los perfiles clínicos analizados.
El hallazgo de beneficios diferenciales según la edad abre la puerta a un abordaje más personalizado. En pacientes mayores de 65 años, los iSGLT2 podrían ofrecer una reducción adicional de la mortalidad total que hasta ahora no había sido detectable en ensayos individuales, señal especialmente relevante en cardiología, nefrología y medicina interna, donde esta franja etaria concentra la mayor carga de enfermedad cardiorrenal. En cambio, en pacientes más jóvenes el beneficio en mortalidad no cardiovascular sugiere que la protección renal, metabólica y sobre la composición corporal puede traducirse en una reducción de muertes por causas competitivas a más largo plazo.
La ausencia de reducción significativa en la mortalidad total en el análisis conjunto no debería condicionar negativamente las decisiones de prescripción, dado que la mortalidad cardiovascular, el desenlace de mayor peso clínico en estas poblaciones, sí se redujo de forma sólida y consistente. Los resultados respaldan las recomendaciones actuales de las guías ESC y ACC/AHA/HFSA, que sitúan a los iSGLT2 en clase I o IIa para la IC con cualquier fracción de eyección y para la ERC con o sin diabetes. A medida que se disponga de metaanálisis de datos individuales de pacientes, será posible definir con mayor precisión qué subgrupos obtienen mayor beneficio en supervivencia global, perfeccionando la estrategia terapéutica a lo largo de toda la vida del paciente cardiorrenal.
Referencias:
Ramón Bover Freire
