Panorama general
Las miocardiopatías mitocondriales constituyen un grupo poco frecuente y muy heterogéneo de enfermedades genéticas en las que falla la producción de energía en la mitocondria, con impacto directo en el miocardio y otros órganos de alta demanda metabólica. Los defectos pueden originarse tanto en el ADN mitocondrial como en el ADN nuclear, lo que explica la variabilidad clínica y los distintos patrones de herencia (materna, autosómica dominante o recesiva, ligada al X y casos esporádicos). La presentación cardiológica puede imitar otras miocardiopatías y, en adultos, el diagnóstico se retrasa con frecuencia por solapamiento fenotípico y por la intermitencia de algunos marcadores metabólicos.
Base fisiopatológica
El corazón depende de forma crítica de la fosforilación oxidativa para generar ATP. Esta producción energética se lleva a cabo en la cadena de transporte de electrones de la membrana mitocondrial interna y, de manera paralela, es una fuente principal de especies reactivas de oxígeno. En condiciones de disfunción mitocondrial, el desequilibrio entre demanda energética y capacidad de producción favorece déficit energético, estrés oxidativo y daño estructural, alimentando un círculo vicioso de disfunción contráctil y remodelado.
En la genética mitocondrial destaca el concepto de heteroplasmia: la proporción de ADN mitocondrial mutado frente a normal puede variar entre tejidos y condiciona el umbral de expresión clínica, especialmente en corazón, cerebro y músculo esquelético. Además, una misma alteración genética puede asociarse a síndromes clínicos diferentes y, a la inversa, síndromes similares pueden deberse a genes distintos, lo que obliga a integrar datos clínicos, bioquímicos, de imagen y genéticos para llegar al diagnóstico.
Cómo se manifiesta en el corazón
La afectación cardiaca se observa aproximadamente en el 30–40% de las personas con enfermedad mitocondrial. Las manifestaciones incluyen miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía dilatada, alteraciones de la conducción y arritmias, además de rasgos como la hipertrabeculación ventricular izquierda (especialmente en inicio pediátrico). Cuando la enfermedad simula una miocardiopatía hipertrófica, suele predominar la hipertrofia concéntrica (a diferencia del patrón septal típico en formas sarcoméricas) y puede progresar hacia dilatación ventricular y disfunción sistólica, un fenotipo descrito como miocardiopatía hipertrófica-dilatada. La función sistólica no suele ser hipercontráctil.
En una cohorte de 600 adultos con trastornos mitocondriales, la hipertrofia ventricular izquierda se observó en el 23% y la miocardiopatía dilatada en el 4%. Durante un seguimiento mediano de 6,6 años, alrededor del 10% presentó insuficiencia cardiaca o eventos arrítmicos. Se asociaron a peor pronóstico la variante m.3243A>G y las deleciones grandes del ADN mitocondrial, así como la hipertrofia ventricular izquierda, FEVI <50%, alteraciones de la conducción y extrasistolia ventricular.
Cuándo sospechar una etiología mitocondrial
La sospecha suele surgir al identificar un “patrón” clínico más que un único dato. Es especialmente útil buscar combinaciones de hallazgos cardiacos con manifestaciones extracardiacas aparentemente no relacionadas, sobre todo si el inicio es precoz o el paciente acumula más de dos sistemas afectados.
- Oftalmología: ptosis, oftalmoplejía externa progresiva, atrofia óptica, retinopatía pigmentaria.
- Neurología: episodios tipo ictus, crisis epilépticas, deterioro cognitivo, trastornos del movimiento; lesiones en tronco encefálico o ganglios basales en resonancia cerebral.
- Audición: hipoacusia neurosensorial.
- Endocrino-metabólico: diabetes de inicio temprano, hipotiroidismo.
- Otros: intolerancia al ejercicio desproporcionada para el grado de disfunción cardiaca, miopatía, afectación hepática o renal.
La historia familiar debe recogerse con un árbol de tres generaciones. En variantes del ADN mitocondrial puede existir transmisión materna, pero también se observan patrones autosómicos, ligados al X o esporádicos. Dada la variabilidad intrafamiliar, conviene ampliar el interrogatorio más allá del corazón e incluir manifestaciones sistémicas.
Enfoque diagnóstico
El diagnóstico es integrador. Las pruebas metabólicas en sangre y orina pueden sugerir disfunción mitocondrial, pero carecen de sensibilidad y especificidad suficientes y algunos parámetros (como lactato y piruvato) pueden ser intermitentemente normales. Por ello, el eje de la confirmación es el estudio genético mediante secuenciación de nueva generación, ya sea con paneles dirigidos o con exoma/genoma, incluyendo el ADN mitocondrial. Un punto crítico es que el ADN mitocondrial no se analiza de rutina en muchos estudios genéticos estándar de miocardiopatía, por lo que la sospecha clínica debe comunicarse de forma explícita para orientar el análisis.
Existe además un reto práctico: algunas alteraciones del ADN mitocondrial, especialmente deleciones, pueden no detectarse en sangre o mucosa oral y requerir análisis en tejido afectado. En casos seleccionados, puede ser necesaria una evaluación más especializada en coordinación con neurología o genética clínica.
Tratamiento: lo que puede hacer el cardiólogo hoy
Terapia médica
Las opciones específicas son limitadas y, en la práctica, el manejo se apoya en el tratamiento estándar de la insuficiencia cardiaca cuando hay disfunción sistólica o progresión a dilatación. En general, los inhibidores neurohormonales se toleran, aunque la evidencia robusta de eficacia en este contexto es escasa. En miocardiopatía asociada a trastornos mitocondriales se han utilizado betabloqueantes, sacubitrilo/valsartán, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas del receptor de angiotensina y antagonistas del receptor mineralocorticoide, siguiendo criterios clínicos habituales.
Los iSGLT2 pueden emplearse cuando coexisten diabetes mitocondrial e insuficiencia cardiaca. Sin embargo, se ha descrito un caso de déficit neurológico de nueva aparición tras iniciar canagliflozina, con la hipótesis de que podría agravar crisis metabólicas al inhibir el complejo I; este posible efecto se considera específico de canagliflozina, por lo que la selección del iSGLT2 debe hacerse con cautela en este perfil de pacientes.
Los suplementos orientados a “potenciar” función mitocondrial (p. ej., carnitina, coenzima Q10 y combinaciones tipo “cóctel”) se han usado ampliamente en miopatías mitocondriales, con beneficios marginales en pequeños ensayos sobre fuerza isométrica y lactato postejercicio, pero su efecto en miocardiopatía mitocondrial no está probado.
Terapia con dispositivos
Las alteraciones de la conducción en el ECG tienen un valor pronóstico relevante. En la mayor cohorte descrita, la presencia de bloqueo completo de rama o hemibloqueo se asoció con un riesgo 3 veces mayor de insuficiencia cardiaca y 6,8 veces mayor de arritmias. En pacientes con alto riesgo de progresión a bloqueo AV completo, especialmente con deleciones grandes del ADN mitocondrial, se ha defendido una actitud proactiva con umbral bajo para implantar marcapasos de forma preventiva, con el objetivo de reducir muerte súbita arrítmica.
Trasplante cardiaco
En insuficiencia cardiaca avanzada, el trasplante cardiaco puede ser la única opción efectiva, pero la elegibilidad se ve limitada por la afectación multisistémica (pérdida muscular, caquexia, riesgo de recurrencia de episodios neurológicos) y por un riesgo anestésico incrementado relacionado con estrés catabólico y posible toxicidad. La evidencia en adultos es escasa. En una serie de trasplante de órgano sólido que incluyó 11 trasplantes cardiacos, se comunicaron casos de empeoramiento inmediato posoperatorio en algunos pacientes y mortalidad temprana por sepsis o fallo del injerto en otros. Por tanto, la decisión requiere valoración multidisciplinar cuidadosa y balance individualizado de riesgos y beneficios.
Opciones emergentes y líneas de desarrollo
Se están explorando estrategias farmacológicas dirigidas a modular la biogénesis mitocondrial, reducir el estrés oxidativo o mejorar la fosforilación oxidativa. Entre ellas se describen activadores de vías relacionadas con PGC-1α y la quinasa activada por AMP, antioxidantes y “captadores” de especies reactivas de oxígeno con dianas mitocondriales, así como aproximaciones experimentales para estabilizar complejos de la cadena respiratoria o derivar electrones mediante rutas alternativas. También destacan enfoques para aumentar NAD+; por ejemplo, nicotinamida ribósido ha mostrado enlentecer la progresión de insuficiencia cardiaca en modelos animales de miocardiopatía mitocondrial, y KL1333 se está evaluando en miopatía esquelética. Otros compuestos en estudio en enfermedad mitocondrial incluyen acipimox, REN001 y taurina.
En terapia génica, el desarrollo actual se centra en defectos de genes nucleares con vectores AAV dirigidos al corazón. Existen ensayos clínicos en curso en miocardiopatía asociada a la ataxia de Friedreich, mientras que otras tecnologías se investigan para abordar de forma directa alteraciones del ADN mitocondrial.
Ejemplos clínicos que ayudan a “encajar” el patrón
Algunas entidades ilustran bien la diversidad cardiológica:
- MELAS y MERRF: pueden asociar hipertrofia ventricular izquierda, hipertrabeculación y progresión a insuficiencia cardiaca; en MELAS se describen preexcitación y síndrome de Wolff–Parkinson–White, además de bloqueos y bloqueos de rama en un subgrupo. Se recomienda cribado cardiológico periódico con ecocardiografía y apoyo de resonancia cardiaca para caracterización estructural.
- Deleciones grandes del ADN mitocondrial: en el síndrome de Kearns–Sayre predominan los trastornos de conducción con progresión rápida a bloqueo AV y riesgo de muerte súbita; se aconseja vigilancia estrecha y actitud intervencionista ante alteraciones de conducción.
- Síndrome de Barth: miocardiopatía de inicio temprano (hipertrófica o dilatada), hipertrabeculación frecuente y riesgo de arritmias; una parte de pacientes requiere trasplante. Se describe elamipretide como opción dirigida a cardiolipina, con mejorías en variables funcionales en extensión abierta frente a basal, aunque el ensayo no alcanzó el objetivo principal.
- Leigh: cardiomiopatía y trastornos del ritmo pueden coexistir con un fenotipo neurológico grave, con esperanza de vida media reducida en series descritas.
- Deficiencia de PPA2: presentación como fallo cardiaco súbito infantil o episodios inducidos por alcohol; se recomienda evitar estrictamente alcohol y vinagre y vigilar de cerca, con uso preventivo de desfibrilador implantable en algunos casos.
- Ataxia de Friedreich: hipertrofia concéntrica, disfunción diastólica y fibrosis; la insuficiencia cardiaca es una causa principal de mortalidad y la fibrilación auricular en fases avanzadas puede precipitar descompensación.
Mensajes clave
- Sospecha clínica: combina fenotipo cardiaco con “banderas rojas” extracardiacas y/o patrón familiar compatible.
- Diagnóstico: la confirmación se apoya en genética con inclusión explícita de ADN mitocondrial; los marcadores metabólicos no descartan la enfermedad si son normales.
- Riesgo arrítmico: las alteraciones de conducción identifican pacientes con mayor riesgo y justifican umbral bajo para marcapasos en perfiles seleccionados.
- Manejo de insuficiencia cardiaca: se emplea tratamiento estándar, con cautela en la elección de canagliflozina por posible riesgo de crisis metabólica.
- Futuro: moduladores mitocondriales, estrategias para aumentar NAD+ y terapia génica en defectos nucleares están en desarrollo.
Relevancia clínica
Reconocer una miocardiopatía mitocondrial cambia el enfoque asistencial: orienta el estudio genético adecuado, anticipa complicaciones extracardiacas, permite consejo familiar y facilita decisiones más proactivas en prevención de muerte súbita cuando existen trastornos de la conducción. En consulta, la clave está en identificar patrones multisistémicos y no atribuirlos a comorbilidades “habituales” si el inicio es temprano o la combinación de hallazgos es atípica.
Aplicación práctica
- En la primera visita: revisa de forma dirigida síntomas neurológicos, oftalmológicos, auditivos, endocrinos y tolerancia al ejercicio; recoge árbol familiar de tres generaciones.
- En la estratificación cardiaca: ECG y valoración de conducción, ecocardiografía y, cuando esté disponible, resonancia cardiaca para fenotipo y fibrosis.
- En la confirmación diagnóstica: coordina estudio genético que incluya ADN mitocondrial; contempla que algunas variantes pueden requerir análisis en tejido afectado.
- En el seguimiento: vigila progresión a dilatación y caída de FEVI, y mantén umbral bajo para decisiones de marcapasos en presencia de defectos de conducción.
Impacto en la práctica clínica
Integrar la sospecha de etiología mitocondrial en el algoritmo de miocardiopatías reduce retrasos diagnósticos, evita pruebas repetitivas poco concluyentes y mejora la coordinación multidisciplinar. En cardiología, el mayor impacto se concentra en tres áreas: identificación del fenotipo (hipertrofia concéntrica con posible progresión), prevención de eventos arrítmicos mediante vigilancia de conducción y dispositivos cuando proceda, y adaptación del tratamiento de insuficiencia cardiaca con atención a comorbilidades metabólicas y al perfil de fármacos empleados.
Referencias:
Ramón Bover Freire
