Resultados del ensayo clínico fase II de Coramitug en pacientes con amiloidosis cardiaca por transtirretina

La amiloidosis cardiaca por transtirretina (AC-ATTR) es una miocardiopatía infiltrativa de curso progresivo, causada por el depósito extracelular de transtirretina (TTR) en forma de fibrillas de amiloide en el miocardio. Los anticuerpos retiradores de amiloide representan una estrategia terapéutica emergente cuyo mecanismo de acción consiste en reconocer fragmentos de TTR presentes en los depósitos extracelulares de amiloide y favorecer su eliminación mediante fagocitosis mediada por macrófagos.

Coramitug es un anticuerpo monoclonal dirigido a un epítopo específico de la TTR expuesto en las formas monoméricas y agregadas, pero oculto en los tetrámeros nativos circulantes. En su ensayo fase I, demostró un perfil de seguridad favorable en 21 pacientes con AC-ATTR hereditaria (ATTRv)¹.

El presente artículo² expone los resultados del ensayo fase II de Coramitug, un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 104 pacientes con AC-ATTR, tanto hereditaria como wild-type, en clase funcional II o III, NT-proBNP ≥ 650 pg/mL (>1000 pg/mL en caso de fibrilación auricular), distancia recorrida en el test de la marcha de 6 minutos (TM6M) entre 150 y 450 metros y un filtrado glomerular ≥ 25 mL/min/1,73 m². Los pacientes fueron asignados en proporción 1:1:1 a Coramitug 10 mg/kg, 60 mg/kg o placebo, administrados por vía intravenosa cada cuatro semanas durante 52 semanas, con un seguimiento de seguridad hasta la semana 64.

Se establecieron como endpoints primarios los cambios desde el inicio hasta la semana 52 en los niveles de NT-proBNP y en la distancia del TM6M en los pacientes tratados con Coramitug frente a placebo. Los endpoints secundarios de eficacia incluyeron los cambios en strain longitudinal global (SLG), troponina I ultrasensible, calidad de vida (valorada con el cuestionario KCCQ-CSS), volumen extracelular medido por resonancia cardiaca y puntuación en la escala NIS de neuropatía (solo en los pacientes con AC-ATTRv). Además, se evaluó la seguridad durante 64 semanas registrando la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento y eventos adversos cardiovasculares mayores.

En cuanto a los resultados del estudio, el tratamiento con Coramitug a dosis de 60 mg/kg se asoció con una reducción significativa del NT-proBNP frente a placebo (–48%; IC 95%: –65% a –22%; P=0.0017). Sin embargo, no se lograron demostrar diferencias significativas en el cambio de la distancia recorrida en el TM6M con ninguna de las dosis evaluadas. Tampoco se observaron diferencias en los endpoints secundarios, aunque sí se apreciaron cambios a favor de Coramitug en parámetros exploratorios como el índice de volumen sistólico, la función diastólica, el volumen auricular, la función sistólica del ventrículo derecho y la presión pulmonar estimada por ecocardiograma.

Finalmente, Coramitug mostró un perfil de seguridad favorable, sin hallarse evidencia de toxicidad atribuible al tratamiento.

En conjunto, el estudio aporta los primeros datos de eficacia y confirma un perfil de seguridad adecuado de Coramitug en pacientes con AC-ATTR, respaldando la continuidad de su desarrollo como terapia dirigida a la eliminación de depósitos de amiloide.

Comentario:

Este estudio representa un paso prometedor en el desarrollo de terapias dirigidas a la eliminación de los depósitos de amiloide en la AC-ATTR. Si bien los tratamientos disponibles en la actualidad consiguen retrasar la progresión de la enfermedad, no logran revertir la infiltración miocárdica, lo que se traduce en una morbimortalidad residual no despreciable, especialmente cuando el tratamiento se inicia en fases avanzadas de la enfermedad.

Un aspecto a destacar del estudio es que la mayoría de los pacientes incluidos ya recibían tratamiento modificador de la enfermedad (84% tafamidis y 6,7% silenciadores). Evaluar una nueva terapia en una población previamente tratada plantea un escenario clínico más exigente, en el que la progresión en el grupo placebo es más lenta que en ensayos previos realizados en ausencia de terapias específicas, lo que aumenta la dificultad a la hora de demostrar un beneficio adicional de una nueva intervención.

Aun así, Coramitug a dosis de 60 mg/kg se asoció con una reducción significativa de NT-proBNP frente a placebo. En esta línea, también se observaron cambios favorables en parámetros ecocardiográficos exploratorios, que podrían apuntar a un posible beneficio sobre la fisiología cardiaca y el remodelado.

Por otro lado, no se lograron demostrar diferencias en el endpoint primario de cambio en la distancia recorrida en el TM6M. Este resultado podría estar condicionado, al menos en parte, por la situación basal relativamente conservada de la mayoría de los pacientes (84% NYHA II). Además, en una cohorte de edad avanzada, diversos factores no directamente relacionados con la cardiopatía podrían influir en la capacidad de la marcha y la realización del TM6M. Los autores argumentan, además, que es posible que los cambios clínicos tarden más tiempo en manifestarse que las variaciones en biomarcadores, por lo que un seguimiento más prolongado podría ser necesario para llegar a evidenciar estas diferencias.

Cabe señalar también que el SLG, a pesar de ser un endpoint secundario preespecificado, no pudo interpretarse por la detección de errores sistemáticos en su medición, lo que imposibilitó su valoración como parámetro de eficacia.

En cuanto a la seguridad, Coramitug mostró una buena tolerancia, sin datos de toxicidad ni aumento de eventos cardiovasculares con respecto a placebo. Este resultado es tranquilizador, considerando la preocupación por el riesgo teórico de que las terapias basadas en anticuerpos dirigidos al amiloide puedan desencadenar respuestas inflamatorias sistémicas o incluso comprometer la función cardiaca en corazones intensamente infiltrados, algo que no se observó en este estudio.

Como principales limitaciones, destacaría el tamaño muestral relativamente reducido, aunque acorde con un ensayo de fase II, y la infrarrepresentación de mujeres y pacientes jóvenes. Esta desproporción es frecuente en la investigación de AC-ATTR por el perfil de pacientes que sufren la patología, pero debe considerarse a la hora de interpretar los resultados.

En conclusión, el estudio aporta una base sólida para proseguir a fases clínicas más avanzadas que permitan confirmar un beneficio funcional y pronóstico. Coramitug podría convertirse en una pieza clave dentro de una estrategia terapéutica orientada no solo a frenar, sino a revertir el depósito de amiloide. A medida que dispongamos de más opciones de tratamiento aprobadas, será esencial determinar cuál es la estrategia óptima —individual, secuencial o combinada— y el perfil de paciente que más se beneficie de una u otra intervención, considerando también el coste y la sostenibilidad de su implementación en la práctica clínica.