Contexto clínico
La vitamina D es un regulador central del metabolismo del calcio y el fósforo, y su déficit se considera la deficiencia nutricional más frecuente a escala mundial, con una carga estimada en torno a 1.000 millones de personas. El interés cardiovascular ha crecido desde que se identificaron el receptor de vitamina D y enzimas implicadas en su activación en tejidos cardiovasculares, incluidos cardiomiocitos, músculo liso vascular y endotelio. A partir de ahí, se ha planteado que la vitamina D podría influir en mecanismos relevantes para la enfermedad cardiovascular: regulación del tono vascular, inflamación, fibrosis, remodelado miocárdico y aterogénesis.
De la piel al núcleo: por qué importa la biología
La vitamina D se presenta como D3 (colecalciferol) y D2 (ergocalciferol). Tras su síntesis cutánea o ingesta, circula unida principalmente a la proteína transportadora y a la albúmina. Su metabolismo incluye dos hidroxilaciones secuenciales: en el hígado se genera 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), y en el riñón se forma 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)2D o calcitriol), la forma biológicamente activa. Desde el punto de vista práctico, 25(OH)D se usa como biomarcador por su semivida más larga (10–20 días) frente a la del calcitriol (10–20 horas). La producción de calcitriol está estrechamente regulada por la hormona paratiroidea y el FGF-23 para mantener calcio y fosfato en rangos fisiológicos.
El calcitriol se une al receptor de vitamina D, que se heterodimeriza con el receptor X de retinoides y el complejo se transloca al núcleo, donde puede modular la expresión de más de 200 genes. Esta amplitud de dianas ayuda a entender por qué, más allá del hueso, se han postulado efectos cardiovasculares plausibles.
Lo bueno: señales mecanísticas y observacionales
Miocardio y remodelado
En modelos preclínicos, la ausencia del receptor de vitamina D se asocia con aumento de masa ventricular izquierda, elevación del péptido natriurético auricular y alteraciones en metaloproteinasas y fibroblastos, favoreciendo depósito de matriz extracelular fibrosa, dilatación ventricular y deterioro del acoplamiento electromecánico. Estos hallazgos sostienen una hipótesis antifibrótica y anti-remodelado mediada por señalización de vitamina D.
Endotelio, tono vascular y RAAS
En células endoteliales, la activación del receptor de vitamina D se relaciona con regulación del VEGF, modulación del influjo de calcio y del tono dependiente del endotelio. En modelos con deficiencia del receptor, se ha descrito una reducción marcada de la sintasa de óxido nítrico endotelial y un deterioro de la relajación a acetilcolina. También se ha sugerido un papel por activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con incremento de renina en contextos de deficiencia del eje de vitamina D. En ratas hipertensas, el tratamiento crónico con calcitriol se asoció a reducción de especies reactivas de oxígeno y de COX-1, con efectos beneficiosos sobre la presión arterial en ese entorno experimental.
Inflamación e inmunidad
Se describen efectos antiinflamatorios relevantes: supresión de citocinas proinflamatorias como IL-6, TNF-α e IL-23 y promoción de mediadores como IL-10 e IL-4. A nivel celular, tanto 1,25(OH)2D como 25(OH)D pueden actuar a través de vías que inhiben la producción de TNF-α e IL-6 en monocitos y macrófagos. Además, se han comunicado efectos sobre respuestas mediadas por receptores tipo Toll, descenso de microRNA-155 proinflamatorio y polarización de macrófagos hacia fenotipo M2. Otro punto de interés es la inhibición del inflamasoma NLRP3, reduciendo secreción de IL-1β y piroptosis, junto con represión de señalización NF-κB y aumento de SOCS1 como control negativo de vías inflamatorias. En inmunidad adaptativa, se describen efectos sobre diferenciación de linfocitos T proinflamatorios y células dendríticas, con soporte de funciones reguladoras.
Aterosclerosis y función endotelial
La vitamina D se vincula a la aterogénesis mediante varios mecanismos: menor expresión de citocinas proinflamatorias en monocitos, posible descenso de PCR por supresión de IL-6, y modulación de metaloproteinasas (MMP-2 y MMP-9) con implicaciones potenciales para estabilidad de placa. También se han descrito reducción de acumulación de colesterol en macrófagos, inhibición de captación de LDL en placas y efectos sobre la trombogenicidad al regular trombomodulina y factor tisular. En paralelo, se han propuesto mejoras de la función endotelial por aumento de eNOS vía PI3K/AKT, reducción del estrés oxidativo, y descenso de moléculas de adhesión endotelial (VCAM-1, ICAM-1 y E-selectina), limitando adhesión monocitaria y formación precoz de placa. En modelos animales específicos, la administración de vitamina D activa se asoció a menos lesiones ateroscleróticas y cambios inmunitarios con aumento de perfiles reguladores.
Puente cardiometabólico
Se describe expresión del receptor de vitamina D en células beta pancreáticas y un posible papel en secreción de insulina a través de canales de calcio dependientes de voltaje. En modelos celulares se han observado cambios de expresión génica relacionados con función beta-pancreática y manejo de calcio. Estos datos sostienen una hipótesis de beneficio cardiometabólico indirecto, aunque no equivalen a demostración de reducción de eventos.
Lo malo: riesgos potenciales y resultados clínicos decepcionantes
Exceso y calcificación vascular
La relación entre vitamina D y riesgo cardiovascular no es lineal: además del riesgo asociado a niveles bajos, se plantean efectos adversos con niveles excesivos. Una preocupación clave es la calcificación vascular, por depósito de cristales de fosfato cálcico en la pared arterial, con pérdida de compliance y aumento de riesgo. En modelos animales, niveles suprasfisiológicos de vitamina D inducen rigidez arterial y calcificación aórtica, y en determinados modelos se ha observado calcificación potenciada por combinaciones con calcio. En humanos, se han descrito calcificaciones arteriales metastásicas y de tejidos blandos en hipervitaminosis D con hipercalcemia y niveles muy elevados de 25(OH)D (por ejemplo, >150ng/mL). Además, estudios observacionales han descrito asociaciones en U o en J, con mayor riesgo tanto con niveles bajos (por ejemplo, <20ng/mL) como con niveles altos (por ejemplo, >50–60ng/mL). Sin embargo, un ensayo aleatorizado con vitamina D3 diaria entre 400 y 10.000UI durante 3 años no mostró diferencias en el desarrollo o progresión de calcificación arterial en miembros inferiores, lo que sugiere que el riesgo podría depender de vulnerabilidad individual o del contexto metabólico, más que de la dosis por sí sola.
Hipertensión y rigidez arterial: falta de señal consistente
En ensayos y síntesis de ensayos, la suplementación con vitamina D no ha mostrado beneficios clínicamente consistentes sobre presión arterial, rigidez arterial o función endotelial. En personas obesas con hipertensión, una pauta de colecalciferol de alta dosis (15.000UI/día durante 1 mes) se asoció a una reducción modesta de la presión arterial media, pero con aumento de la sensibilidad a angiotensina y mayor secreción de aldosterona. En revisiones de ensayos aleatorizados se han observado reducciones no significativas en parámetros como la velocidad de onda de pulso y el índice de aumento. En un ensayo de 6 meses que comparó 4000UI/día frente a 400UI/día no hubo diferencias en presión arterial sistólica de 24 horas. En una síntesis más amplia (46 ensayos, 4541 participantes), no se detectó un efecto significativo sobre presión arterial sistólica (–0,5mmHg) ni diastólica (0,2mmHg) frente a placebo.
Eventos cardiovasculares: grandes ensayos sin beneficio
Los ensayos aleatorizados de mayor tamaño no han confirmado una reducción de infarto, ictus o muerte cardiovascular con suplementación estándar. En población general de mediana edad y mayor, un ensayo con 2000UI/día de vitamina D3 durante una mediana de 5,3 años no redujo eventos cardiovasculares mayores (HR 0,97). En otro ensayo con 100.000UI mensuales durante una mediana de 3,3 años tampoco se redujeron los eventos cardiovasculares (HR 1,02). En insuficiencia cardiaca sistólica y déficit de vitamina D, un ensayo con 4000UI/día durante 12 meses mostró mejoras estructurales y de función ventricular (incluyendo aumento de la fracción de eyección), pero sin traducción a mejoría en capacidad funcional medida por la prueba de marcha de 6 minutos.
Lo incierto: por qué no encaja la evidencia
Persisten discrepancias relevantes entre estudios observacionales y ensayos clínicos. Distintos análisis observacionales describen asociaciones inversas entre niveles de 25(OH)D y riesgo cardiovascular o mortalidad, con mayor riesgo por debajo de umbrales bajos (por ejemplo, <30nmol/L) y supuesta zona “óptima” en rangos intermedios. Sin embargo, los ensayos aleatorizados no han demostrado de forma consistente beneficio clínico con suplementación.
Varias razones se proponen para explicar la discordancia. Primero, confusión residual: actividad física y exposición solar se asocian a niveles más altos de vitamina D y, a la vez, a menor riesgo cardiovascular basal. Segundo, la falta de estratificación por niveles basales en ensayos clave puede diluir una posible señal en personas con deficiencia marcada. Por ejemplo, en el gran ensayo de prevención, el subconjunto con niveles muy bajos fue reducido. Tercero, heterogeneidad en pautas (diaria frente a bolos), duración, poblaciones (edad avanzada, institucionalización, comorbilidad) y umbrales de suficiencia/deficiencia. Cuarto, posibles diferencias por etnia y por polimorfismos de la proteína transportadora o del receptor, con implicaciones sobre biodisponibilidad y respuesta tisular.
También existe debate sobre objetivos de concentración. Se define con frecuencia deficiencia por debajo de 30nmol/L, mientras que la suficiencia varía según recomendaciones (por ejemplo, >50nmol/L o >75nmol/L). Para mantener niveles adecuados sin suficiente exposición solar, se recomienda una ingesta diaria que, según guías citadas, suele situarse entre 600 y 2000UI. Aun así, la relación inversa con riesgo cardiovascular parece aplanarse alrededor de 60nmol/L, y niveles superiores no aportarían protección adicional, lo que refuerza la necesidad de evitar la sobre-suplencia.
Mensajes clave
- La plausibilidad biológica es sólida: receptor y enzimas de vitamina D están presentes en el sistema cardiovascular y se describen efectos sobre endotelio, inflamación, RAAS y remodelado.
- La evidencia clínica de reducción de eventos es inconsistente: los grandes ensayos no muestran menos infarto, ictus o muerte cardiovascular con suplementación estándar.
- El exceso no es inocuo: se han descrito asociaciones en U/J y casos de calcificación con hipervitaminosis D e hipercalcemia; la prudencia con dosis altas es esencial.
- El “quién se beneficia” sigue sin resolverse: es plausible que solo subgrupos con deficiencia marcada o perfiles de alto riesgo respondan, pero esto requiere confirmación.
Relevancia clínica
En la práctica cardiovascular, la vitamina D aparece como un biomarcador asociado a riesgo en múltiples cohortes, pero la suplementación rutinaria con el objetivo de reducir eventos cardiovasculares no está respaldada por resultados consistentes en ensayos aleatorizados. Aun así, el interés persiste por su papel potencial en vías inflamatorias, endoteliales y de remodelado, y por la posibilidad de beneficios en pacientes seleccionados.
Aplicación práctica
- Interpretar 25(OH)D con contexto clínico: valores bajos pueden reflejar comorbilidad, menor actividad física o menor exposición solar además de déficit nutricional.
- Evitar estrategias “más es mejor”: existen señales de riesgo con niveles muy altos y se han descrito complicaciones en hipervitaminosis D con hipercalcemia.
- No prometer reducción de eventos: la suplementación no ha mostrado reducción consistente de infarto, ictus o muerte cardiovascular en población general.
- Individualizar cuando haya deficiencia documentada: las dudas principales se centran en si el beneficio se limita a personas con deficiencia marcada y alto riesgo; la evidencia definitiva aún es incompleta.
Impacto en la práctica clínica
El mensaje operativo es de equilibrio: reconocer la coherencia biológica y las asociaciones epidemiológicas, pero sostener una toma de decisiones basada en resultados clínicos. La suplementación de vitamina D puede tener sentido para corregir deficiencia y por objetivos no cardiovasculares, pero no debe presentarse como estrategia probada de prevención cardiovascular. Los ensayos en curso que seleccionan pacientes con deficiencia y alto riesgo, o que incorporan predictores genéticos y metabólicos, serán clave para definir si existe un subgrupo con beneficio clínico real.
Referencias:
- JACC: Cardiovascular Interventions. - Vitamin D and Cardiovascular Disease: The “Good”, the “Bad”, and the “Unknown”
Ramón Bover Freire
