La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular izquierda preservada (HFpEF) es hoy el fenotipo más frecuente de insuficiencia cardiaca y sigue siendo el más complejo de tratar. Una propuesta integradora sitúa al tejido adiposo visceral como origen común: el exceso de adiposidad transforma el secretoma adipocitario y desencadena un perfil de adipocinas que favorece inflamación sistémica, retención de sodio, hipertrofia miocárdica, fibrosis y disfunción microvascular coronaria. Este marco adipocéntrico resitúa el foco clínico en la obesidad central, el tejido adiposo epicárdico y la modulación terapéutica de las adipocinas y sus vías.
De la heterogeneidad a una vía predominante: el papel del tejido adiposo visceral
Obesidad y HFpEF comparten alteraciones hemodinámicas, neurohormonales y celulares. La adiposidad visceral no es un mero acompañante: su expansión se asocia a aumento del volumen plasmático, activación simpática renal y esplácnica, señalización renina–angiotensina–aldosterona, y menor señal natriurética, lo que alimenta hipertensión, sobrecarga de volumen y elevación de presiones de llenado. En paralelo, el miocardio expuesto desarrolla hipertrofia, rigidez y fenómenos inflamatorios con rarefacción microvascular, condicionando peor distensibilidad y tolerancia al llenado. La proximidad y continuidad microcirculatoria del tejido adiposo epicárdico añaden un canal paracrino directo hacia el miocardio.
Dominios de adipocinas: un equilibrio roto
El marco conceptual agrupa las adipocinas en tres dominios funcionales:
- Dominio I (citoprotector): adiponectina, CTRP3/CTRP9, omentina-1, SFRP5, entre otras. En individuos delgados predominan y confieren efectos antiinflamatorios, antihipertróficos y antifibróticos mediante vías SIRT1/AMPK/PGC-1α y modulaciones de Wnt. En la HFpEF asociada a adiposidad su secreción cae, dejando sin oposición señales lesivas.
- Dominio II (compensador): FGF21, GDF-15, apelin, adrenomedulina/CGRP, adipsina/ASP, ACE2/Ang(1-7), IL-10/Ang-1 y otros. Aumentan con la adiposidad en un intento de contrarrestar el daño metabólico e inflamatorio, pero la respuesta es insuficiente por resistencia biológica parcial y desensibilización de receptores.
- Dominio III (proinflamatorio/prohipertrófico/antinatriurético): leptina y el eje leptina–angiotensina II–aldosterona–neprilisina; lipocalinas (RBP4, FABP4, LCN2), chemerina, resistina, Wnt5a, entre otros. Su predominio impulsa inflamación, hipertrofia y fibrosis, deterioro microvascular, retención de sodio y expansión de volumen, elevando la poscarga pulmonar y sistémica.
En la práctica, la HFpEF vinculada a adiposidad se caracteriza por la supresión de adipocinas del Dominio I, una activación insuficiente del Dominio II y una hiperexpresión del Dominio III. El resultado es un entorno hormonal que reproduce, por vía endocrina y paracrina, los rasgos clínicos y estructurales del síndrome.
El eje leptina–angiotensina II–aldosterona–neprilisina
La leptina, cuya concentración circulante guarda estrecha relación con la masa grasa y el volumen de grasa epicárdica, pasa de acciones fisiológicas a respuestas maladaptativas en hiperleptinemia crónica. Estimula actividad simpática y angiotensina II, favorece hipersecreción de aldosterona y potencia la neprilisina renal, lo que reduce la biodisponibilidad de péptidos natriuréticos. Este eje multiplica la retención de sodio, la hipertrofia y la fibrosis miocárdica, y agrava la disfunción endotelial. Tanto la hiperleptinemia como la hiperaldosteronemia sostenidas son capaces de recapitular el fenotipo HFpEF en modelos experimentales.
Paralelismos biológicos que sustentan la hipótesis
La HFpEF y la adiposidad visceral comparten un patrón molecular de “exceso de nutrientes” con activación de PI3K–Akt–mTOR, aumento del estrés oxidativo y organelar, y supresión de rutas de deprivación energética (SIRT1/AMPK/PGC-1α). Estos cambios se observan tanto en el adipocito hipertrofiado como en el cardiomiocito estresado. La convergencia de perfiles sugiere un diálogo interorgánico en el que el tejido adiposo “exporta” su biología disfuncional al corazón.
Predisposición, fenotipos y epicardio: por qué importan
La adiposidad central precede a la HFpEF y la predice a lo largo del tiempo, lo que la convierte en una diana preventiva. La expansión de grasa epicárdica parece especialmente relevante: su secreción paracrina puede amplificar inflamación y fibrosis en el miocardio adyacente. La HFpEF afecta de forma prominente a mujeres, quienes muestran mayor proporción de masa grasa, mayor rigidez ventricular y arterial, y predisposición a expansión de grasa epicárdica e intramiocárdica, sugiriendo una vulnerabilidad específica del sexo.
Implicaciones diagnósticas: medir lo que sí predice
Más que el índice de masa corporal, los parámetros centrados en la distribución de grasa y la carga visceral aportan la señal clínica útil. La relación cintura/altura y la cuantificación de la grasa epicárdica por imagen ayudan a identificar el fenotipo HFpEF adipocéntrico y a estimar gravedad. En laboratorio, un perfil con leptina elevada y péptidos natriuréticos bajos (y potencial resistencia a su señal) es coherente con el eje hiperactivado; la adiponectina baja y otras señales del Dominio III refuerzan la caracterización biológica. Este encuadre orienta selección de terapias y objetivos de respuesta.
Estrategias terapéuticas: tratar el corazón desde el tejido adiposo
Más allá del control de comorbilidades, el abordaje que reduce masa grasa visceral y “reprograma” adipocinas se asocia a beneficios clínicos. Varias intervenciones convergen:
- iSGLT2: reducen eventos de insuficiencia cardiaca y muestran mayor beneficio cuando coexiste adiposidad; se asocian con mejoras inflamatorias y de estrés miocárdico.
- Sacubitrilo/valsartán: potencia la señal de péptidos natriuréticos, con impacto favorable sobre adipogénesis, lipólisis y termogénesis; puede reducir grasa visceral y revertir el “interruptor” adipocina hacia un perfil protector.
- Antagonistas del receptor mineralocorticoide: contrarrestan la aldosterona, clave en el eje del Dominio III, con efectos favorables hemodinámicos y tisulares.
- arGLP-1 (p. ej., semaglutide, tirzepatide): promueven pérdida ponderal con marcada reducción de depósitos viscerales, disminuyen señales proinflamatorias y mejoran hipertrofia y biomarcadores cardiacos.
- Cirugía bariátrica: reduce de forma desproporcionada la grasa visceral frente al peso total y se acompaña de un “reseteo” de adipocinas (↑Dominio I, ↓Dominio III) con mejoras hemodinámicas y clínicas.
Estas terapias comparten la capacidad de disminuir el impulso adipocitario lesivo y reequilibrar el “tráfico hormonal” hacia un entorno cardioprotector. En casos seleccionados, estrategias dirigidas al sistema nervioso autónomo (desnervación renal o esplácnica) han mostrado respuestas hemodinámicas, coherentes con la reducción de volumen estresado y la modulación de capacitancia venosa.
Aplicación práctica: algoritmo de primera línea en la consulta
- Fenotipado inicial: registrar relación cintura/altura y signos de adiposidad central; valorar grasa epicárdica si es posible. Integrar clínica de congestión con ejercicio y biomarcadores compatibles con eje “leptina–aldosterona–neprilisina”.
- Inicio de terapia con evidencia: iSGLT2 como base; añadir sacubitrilo/valsartán cuando esté indicado; considerar antagonismo mineralocorticoide precoz. En presencia de obesidad central marcada, introducir arGLP-1 para reducción de grasa visceral.
- Metas de seguimiento: alivio de congestión de esfuerzo, mejora funcional, reducción de rehospitalizaciones y descenso de señales inflamatorias/estrés cardiaco. Vigilar respuesta desproporcionada en cintura y capacidad funcional frente al peso total.
Mensajes clave
- La HFpEF se entiende mejor como un síndrome impulsado por adipocinas procedentes del tejido adiposo visceral y epicárdico.
- El eje leptina–angiotensina II–aldosterona–neprilisina explica retención de sodio, hipertrofia, fibrosis y deficiencia natriurética.
- Reequilibrar los dominios de adipocinas mediante iSGLT2, sacubitrilo/valsartán, antagonistas mineralocorticoides y arGLP-1 es una estrategia centrada en el mecanismo.
- La reducción de grasa visceral, más que la pérdida de peso global, es el objetivo clínico con mayor impacto en HFpEF.
Relevancia clínica
Reconocer el fenotipo adipocéntrico permite seleccionar mejor a los pacientes que más se benefician de las terapias actuales y prioriza intervenciones que cambian la biología del adipocito y, con ello, el curso de la HFpEF. La evaluación sistemática de la adiposidad central debería integrarse en la práctica habitual del cardiólogo.
Impacto en la práctica clínica
Este marco guía una atención más precisa: medir lo correcto (adiposidad visceral), elegir tratamientos que reduzcan la grasa “tóxica” y restauren la señal natriurética, y monitorizar la respuesta más allá del peso. El resultado esperado es una mejora consistente en síntomas, capacidad de ejercicio y estabilidad clínica, con menor dependencia de hospitalizaciones.
Conclusión
La hipótesis de las adipocinas ofrece una narrativa coherente y útil para la HFpEF. Pone el acento en el tejido adiposo visceral como origen, en el desequilibrio entre dominios de adipocinas como mecanismo y en terapias que lo corrigen. Incorporar esta visión a la evaluación y el tratamiento de rutina puede convertir un escenario heterogéneo en uno abordable con objetivos claros y medibles.
Referencias:
