Un inhibidor oral con efecto de inyectable: fortalezas y límites del ensayo con Enlicitide

Contexto y objetivo

Una proporción importante de pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) o riesgo cardiovascular (RCV) elevado no alcanza los objetivos recomendados de colesterol LDL (c-LDL) con el tratamiento oral con estatinas. Cuando esto sucede, las alternativas orales disponibles, principalmente ezetimiba y ácido bempedoico, proporcionan reducciones adicionales moderadas. Por otro lado, los anticuerpos monoclonales inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9) reducen el c-LDL aproximadamente un 60% y han demostrado disminuir eventos cardiovasculares (ECV), pero su utilización puede verse limitada por la administración subcutánea, su precio y las restricciones de acceso (dispensación hospitalaria con indicaciones específicas según centro).

Enlicitide es un péptido macrocíclico inhibidor de PCSK9 administrado por vía oral. Actúa bloqueando la unión de PCSK9 al receptor de LDL mediante un mecanismo semejante al de los anticuerpos monoclonales. El objetivo del ensayo CORALreef AddOn (NCT06450366) fue determinar si enlicitide produce una reducción del c-LDL superior a la obtenida con otros hipolipemiantes orales no estatínicos (ácido bempedoico, ezetimiba y la combinación de ácido bempedoico + ezetimiba).

Es importante destacar desde el principio de esta revisión que este estudio evaluó fundamentalmente eficacia hipolipemiante a corto plazo, no reducción de ECV.

Diseño del estudio

Se trató de un ensayo clínico fase 3, aleatorizado, multicéntrico (35 centros de 8 países), con enmascaramiento doble ciego, que emplea comparadores activos en grupos paralelos. La duración del tratamiento fue de 56 días con una posterior incorporación a un estudio de extensión abierto o seguimiento a través de una llamada telefónica de seguridad durante 56 días después de la última dosis del fármaco (siendo un total de 112 días de seguimiento).

Se incluyeron 301 participantes, aleatorizados en proporción 2:1:1:2, tomando Enlicitide 20mg/día un total de 101 pacientes, ácido bempedoico 180mg/día un total de 50 pacientes, ezetimiba 10mg/día un total de 50 pacientes y combinación de ácido bempedoico + ezetimiba 180/10 mg/día un total de 100 pacientes.

Además, para conservar el enmascaramiento, se empleó un diseño con placebos equivalentes / doble simulación (“double dummy”): todos los participantes tomaban tres comprimidos o cápsulas al día.

Inicialmente se planteó que la aleatorización se estratificase según la función renal, diferenciando entre filtrado glomerular inferior (<) o igual/superior (≥) a 60 ml/min/1,73 m².

Criterios de inclusión

Adultos ≥ 18 años en tratamiento con alguna estatina (baja, moderada o alta intensidad) y que cumplieran una de las siguientes condiciones:

1. Antecedente de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) + c-LDL ≥55 mg/dl.
2. Riesgo intermedio o alto de sufrir un primer evento + c-LDL ≥70 mg/dl.

El 44,2% tenía antecedentes de un ECVA mayor y el 56% se encontraba en prevención primaria con riesgo intermedio-alto.

Criterios de exclusión

• Tratamiento reciente con inhibidores inyectables de PCSK9 u otros hipolipemiantes seleccionados.

§  Tratamiento actual o reciente con un inhibidor de la proteína 3 similar a angiopoyetina (ANGPTL3) o un inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP).

• ECVA en los 3 meses anteriores.
• Revascularización prevista durante las 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
• Enfermedad renal avanzada, definida como filtrado glomerular estimado (FGe) <30 mL/min/1,73 m², incluida diálisis.
• Hepatopatía clínicamente significativa o alteraciones de pruebas hepáticas.
• Triglicéridos en ayunas ≥400 mg/dl.
• Diabetes mal controlada, definida como HbA1c ≥9%.
• Hipercolesterolemia familiar homocigota o doble heterocigota o heterocigota compuesta.
• Antecedentes de gota o rotura tendinosa.

Características principales de la muestra

Metodología y análisis de los datos

La variable principal a estudio fue el cambio porcentual medio del c-LDL desde el valor basal hasta el día 56.

El c-LDL se calculó mediante la ecuación de Martin-Hopkins. Se utilizó β-cuantificación cuando:

• El c-LDL calculado era ≤ 40 mg/dl.
• Los triglicéridos en ayunas eran ≥ 400 mg/dl.
• Faltaba el resultado calculado.

El uso de β-cuantificación en los valores muy bajos de c-LDL es una fortaleza, porque reduce la imprecisión inherente a las fórmulas de estimación en este rango.

Como variables secundarias, se incluyeron los cambios porcentuales en: Apolipoproteína B (ApoB), colesterol no HDL, Lipoproteína(a) (Lp(a)) y la proporción de pacientes que alcanzaban determinados objetivos de c-LDL.

El análisis de ApoB y colesterol no HDL estuvo protegido frente a multiplicidad. Los resultados de Lp(a) y consecución de objetivos fueron secundarios y no estuvieron incluidos en el procedimiento confirmatorio de control de multiplicidad.

En relación al análisis estadístico, para las comparaciones se utilizaron modelos de análisis de covarianza, incluyendo:

• Tratamiento asignado como efecto fijo.
• Valor basal del parámetro lipídico como covariable.

Se aplicó un procedimiento jerárquico para controlar la multiplicidad de las nueve comparaciones principales y secundarias confirmatorias.

El tamaño muestral proporcionaba:

• Más del 99% de potencia para la comparación con ácido bempedoico.
• Más del 99% para la comparación con ezetimiba.
• Aproximadamente un 91% para la comparación con ácido bempedoico más ezetimiba.

Los datos ausentes del día 56 se trataron mediante una imputación conservadora que asumía la pérdida del efecto terapéutico después de suspender la medicación. No obstante, solamente siete pacientes tenían datos ausentes, por lo que la influencia de la imputación fue limitada.

Resultados clave

Eficacia hipolipemiante

Con respecto a la variable principal del estudio (cambio porcentual de reducción del c-LDL), el Enlicitide fue superior contra los tres grupos comparadores, siendo en todas estadísticamente significativa (p <0,001):

• Frente a ácido bempedoico: diferencia de −56,7%
• Frente a ezetimiba: diferencia de −36,0%
• Frente a la combinación: diferencia de −28,1 %

La disminución casi máxima del c-LDL ya se observaba en el día 21 y se mantuvo hasta el día 56. En términos absolutos, el c-LDL medio descendió aproximadamente 58 mg/dl con enlicitide, desde 89,9 hasta 32 mg/dl.

En relación a las variables secundarias del estudio (ApoB y colesterol no HDL), Enlicitide también produjo reducciones superiores en dichos marcadores de carga aterogénica, siendo en este caso también los cambios estadísticamente significativos  (p <0,001).

La reducción concordante de c-LDL, ApoB y colesterol no HDL respalda que enlicitide disminuye tanto el colesterol transportado como el número total de partículas aterogénicas.

El objetivo combinado de reducción del c-LDL ≥50% + c-LDL <55 mg/dl establecido por las guías actuales de práctica clínica para el síndrome coronario agudo tras un evento, se alcanzó en un 78,2% en el grupo de Enlicitide, 2% en el grupo de ácido bempedoico, 8% en el grupo de ezetimiba y en un 20% en el grupo de ácido bempedoico + ezetimiba.

Estos resultados muestran una diferencia clínicamente relevante. Sin embargo, deben interpretarse considerando que solamente alrededor del 44% de los participantes estaba en prevención secundaria; el objetivo de <55 mg/dl no tiene necesariamente la misma indicación clínica en toda la población incluida.

Por otro lado, también es interesante comparar el efecto hipolipemiante sobre otra partícula aterogénica como es la Lp(a), ya que sus predecesores (Alirocumab, Evolocumab, Inclisirán) reducían ≈20% de sus valores plasmáticos. En el caso del enlicitide, la mediana de reducción de Lp(a) fue del 26,2%, mientras que no se observó este efecto en los otros fármacos hipolipemiantes comparadores.

No obstante, los niveles de Lp(a) era una variable secundaria no controlada por multiplicidad, la concentración basal mediana de Lp(a) era relativamente baja (alrededor de 34 nmol/L), existía una amplia dispersión de los valores, en los criterios de inclusión del estudio no seleccionó específicamente pacientes con Lp(a) elevada. Por tanto, el resultado sobre Lp(a) debe considerarse exploratorio y generador de hipótesis, ya que no permite establecer si esta reducción proporciona un beneficio cardiovascular adicional.

Seguridad del fármaco

No se registraron con enlicitide, acontecimientos adversos graves, casos de posible lesión hepática inducida por fármacos, diabetes de nueva aparición o empeoramiento de una diabetes previa ni fallecimientos.

El perfil de seguridad inicial es tranquilizador, pero no puede considerarse definitivamente establecido. Un grupo de 101 pacientes tratado durante 56 días es insuficiente para detectar efectos adversos infrecuentes, toxicidad acumulativa, problemas de adherencia a largo plazo, efectos metabólicos o hepáticos tardíos e interacciones farmacológicas poco frecuentes. Sin embargo, la ausencia de acontecimientos graves con enlicitide no demuestra superioridad en seguridad frente a los comparadores, porque el ensayo no tenía potencia estadística para poder realizar esta comparación.

Revisión crítica del estudio

Fortalezas

1.     Diseño metodológico sólido: La aleatorización, el doble enmascaramiento, los comparadores activos y la medición centralizada reducen el riesgo de sesgos de selección, desempeño (perfomance bias) y evaluación/detección (detection bias).

2.     Comparación clínicamente relevante: El estudio no se limita a comparar enlicitide con placebo. Lo enfrenta directamente con las principales alternativas orales no estatínicas disponibles, incluida la combinación de ezetimiba y ácido bempedoico.

3.     Magnitud del efecto consistente: La reducción del c-LDL del 64,6% es considerable y se acompaña de disminuciones concordantes de ApoB y colesterol no HDL. Esto hace improbable que el resultado se deba a una anomalía aislada en el cálculo del c-LDL.

4.     Medición apropiada de concentraciones muy bajas: La utilización de β-cuantificación cuando el c-LDL era ≤40 mg/dl mejora la fiabilidad del resultado principal.

5.     Control adecuado de la multiplicidad: La estrategia jerárquica disminuye la probabilidad de falsos positivos en las comparaciones confirmatorias.

6.     Baja pérdida de seguimiento: El 99% completó el estudio y la adherencia media declarada fue superior al 98%. Esto reduce el riesgo de sesgo por datos ausentes (missing data bias)

Limitaciones y aspectos discutibles

1.     Se estudió un marcador subrogado, no eventos cardiovasculares: Esta es la limitación principal. El estudio demuestra que enlicitide reduce intensamente el c-LDL, pero no demuestra directamente que reduzca infarto de miocardio, ictus, revascularización, mortalidad cardiovascular y mortalidad total. La relación causal entre reducción del c-LDL y disminución del riesgo cardiovascular hace razonable esperar beneficio clínico. Sin embargo, la magnitud real de ese beneficio dependerá de la reducción absoluta mantenida, la duración del tratamiento, la adherencia y la población tratada. Por tanto, no puede afirmarse que enlicitide disminuye eventos cardiovasculares basándose únicamente en este estudio.

2.     Seguimiento demasiado corto: 56 días son suficientes para valorar la respuesta lipídica inicial, pero no para determinar: persistencia del efecto a medio-largo plazo, adherencia real, seguridad a largo plazo, desarrollo de tolerancia o pérdida de eficacia del fármaco y por último, beneficio cardiovascular clínico.

3.     Tamaño muestral insuficiente para seguridad: aunque participaron un total de 301 pacientes, solamente 101 recibieron enlicitide. El ensayo estaba diseñado para detectar diferencias en potencia hipolipemiante, no diferencias en seguridad.

4.     Respuesta inesperadamente baja al ácido bempedoico: la reducción del 6,3% con ácido bempedoico fue considerablemente inferior a la descrita en ensayos clínicos previos. Esto puede haber exagerado la superioridad relativa de enlicitide frente a este comparador. Sin embargo, los propios autores plantean dos explicaciones. En primer lugar, el ya conocido efecto de atenuación hipolipemiante al asociarlo con estatinas de moderada o alta intensidad. Por otro lado, también influye la n reducida del grupo que tomaba el fármaco, solo 50 pacientes. La comparación más robusta clínicamente es probablemente la realizada frente a ezetimiba y, sobre todo, frente a la combinación de ezetimiba más ácido bempedoico, cuyo efecto fue más acorde con estudios anteriores.

5.     No se comparó con otro inhibidor PCSK9 inyectable: El estudio no permite afirmar que enlicitide sea igual de eficaz, no inferior, más seguro o más coste-efectivo que evolocumab, alirocumab o inclisirán. La similitud aparente en la reducción del c-LDL es prometedora, pero requiere una comparación directa o, como mínimo, evidencia suficientemente consistente a largo plazo.

6.     Población heterogénea: se mezclaron pacientes con ASCVD establecida, Hipercolesterolemia familiar, Diabetes, calcio coronario elevado y riesgo cardiovascular intermedio-alto sin eventos previos. Esta heterogeneidad amplía el posible campo de aplicación, pero dificulta estimar el beneficio absoluto en cada perfil clínico. El valor clínico de una reducción del 65% del c-LDL no es idéntico en un paciente con infarto previo que en otro en prevención primaria con riesgo intermedio.

7.     Tratamiento basal no necesariamente optimizado: Aunque todos recibían estatinas, menos de la mitad utilizaba estatinas de alta intensidad. El estudio tampoco exige de manera inequívoca que todos estuvieran recibiendo la dosis máxima tolerada. Sin embargo, en la práctica europea, antes de iniciar determinados tratamientos avanzados (como serían los inyectables iPSCK9) debe comprobarse: adherencia terapéutica, máxima dosis de estatina tolerada, asociación previa con ezetimiba cuando esté indicada y persistencia por encima del objetivo individual establecido.

8.     Aplicabilidad limitada a determinados pacientes: En los criterios de exclusión ya mencionados, se excluyeron pacientes con síndrome coronario reciente, enfermedad renal avanzada, diabetes con mal control metabólico, hipertrigliceridemia al menos moderada y hepatopatía significativa. Por ello, los resultados no deben extrapolarse automáticamente a estos grupos.

9.     Adherencia posiblemente sobreestimada: Los participantes recibieron seguimiento frecuente y mostraron una adherencia cercana al 98%, algo difícil de reproducir en práctica clínica. Además, enlicitide debía tomarse en ayunas, por la mañana, esperando 30 minutos antes de consumir alimentos o bebidas diferentes del agua. Esta pauta podría reducir la comodidad y la adherencia real en la práctica clínica habitual. La ventaja de la vía oral frente a una inyección cada dos semanas o cada varios meses no debe asumirse automáticamente: algunos pacientes prefieren una administración inyectable poco frecuente a una toma oral diaria con restricciones.

10.  Financiación y participación del patrocinador: El ensayo fue financiado por MSD, fabricante de enlicitide. Representantes del patrocinador participaron en el diseño del estudio, análisis e interpretación, así como en la preparación y revisión del manuscrito. Esto no invalida los resultados, especialmente dado el diseño aleatorizado y el plan estadístico preespecificado, pero constituye un potencial conflicto de interés que debe considerarse. La confirmación mediante estudios independientes y el ensayo de resultados cardiovasculares serán especialmente importantes para corroborar dichos resultados y otorgarle mayor validez.

11.  Modificación del modelo estadístico: La aleatorización se estratificó por función renal, pero esta variable se eliminó del modelo final debido al reducido número de pacientes con filtrado glomerular <60 ml/min/1,73 m². La decisión parece razonable desde el punto de vista práctico, pero debe señalarse porque el análisis final no respetó completamente la estratificación inicialmente utilizada. Probablemente su influencia fue pequeña debido al buen equilibrio basal.

Resumen

Enlicitide consigue una reducción del c-LDL de una magnitud similar a la observada con los anticuerpos monoclonales frente a PCSK9, pero mediante administración oral. Su efecto es claramente superior al de ezetimiba y al de la combinación de ezetimiba con ácido bempedoico en este ensayo. Si la eficacia se mantiene y los estudios de resultados confirman una reducción de eventos, podría ocupar un lugar relevante en:

• Pacientes con ASCVD que no alcanzan objetivos con estatina y ezetimiba.
• Pacientes que rechazan tratamientos inyectables.
• Hipercolesterolemia familiar heterocigota.
• Pacientes con necesidad de reducciones del c-LDL superiores al 50%.
• Situaciones en las que el acceso a anticuerpos monoclonales sea limitado.

No obstante, todavía quedan por aclarar:

• Reducción de eventos cardiovasculares.
• Seguridad a largo plazo.
• Adherencia en condiciones reales.
• Comparación directa con inhibidores inyectables de PCSK9.
• Coste y coste-efectividad.
• Posicionamiento exacto dentro de los algoritmos terapéuticos.
• Relevancia clínica de la reducción de Lp(a).

Para solventar parte de estas dudas, se desarrollará el ensayo CORALreef Outcomes (NCT06008756) que permitirá conocer si la potente reducción lipídica se traduce en beneficio cardiovascular clínico. Sin embargo, en este ensayo se compara la enlicitide frente a placebo en pacientes con riesgo cardiovascular elevado, siendo su objetivo principal evaluar la eficacia del fármaco en cuanto a prolongar el tiempo hasta la primera aparición de acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE), que incluyen muerte por cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular isquémico, infarto de miocardio, isquemia aguda de las extremidades o amputación mayor, o revascularización arterial urgente.

Conclusiones

1. El ensayo demuestra de manera convincente que enlicitide reduce el c-LDL, ApoB y colesterol no HDL más que ezetimiba, ácido bempedoico o su combinación.
2. La reducción media del c-LDL del 64,6%, hasta aproximadamente 32 mg/dl, es clínicamente muy relevante y constituye la principal fortaleza del fármaco.
3. La reducción de Lp(a) es prometedora, pero debe considerarse exploratoria y no permite atribuir un beneficio clínico independiente.
4. El perfil de seguridad a corto plazo fue favorable, pero el estudio no tiene tamaño ni duración suficientes para establecer la seguridad comparativa o detectar acontecimientos infrecuentes.
5. La respuesta anormalmente baja al ácido bempedoico puede magnificar la superioridad de enlicitide frente a ese comparador concreto.
6. No puede afirmarse todavía que enlicitide reduzca eventos cardiovasculares ni que sea equivalente a los inhibidores inyectables de PCSK9.
7. Enlicitide representa una alternativa oral potencialmente transformadora, pero su incorporación definitiva a la práctica clínica dependerá de los resultados cardiovasculares, seguridad prolongada, adherencia terapéutica real y su coste.

Referencias:

1. JACC. - Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide Versus Oral Nonstatin Therapies: A Phase 3 Randomized Clinical Trial

Angelo Barletta Esteller

Graduado en Medicina por la Universidad de Santiago de Compostela. Residente de Cardiología en el Hospital Universitario Rey Juan Carlos (Madrid). Interés clínico en prevención cardiovascular, insuficiencia cardiaca e intervencionismo/estructural coronario.