Estudio HF-OPT: ¿son suficientes 90 días para mejoría de la función ventricular en la IC-FEr?

RESUMEN

En los pacientes con diagnóstico de novo de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr), se espera una mejoría de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cuando se inicia el tratamiento médico recomendado por las guías (TMRG). Sin embargo, es posible que esta mejoría esperada no se consiga en esos primeros 90 días tras instaurar este tratamiento médico.

En este estudio se incluyeron pacientes con IC-FEr y FEVI ≤ 35% a los que se les indicó un chaleco desfibrilador cardioversor portátil (CDC) entre 2017 y 2022. Participaron 68 centros, comenzando con una fase de registro de 3 meses y una fase de estudio hasta completar un año.  Los criterios de valoración primarios fueron la mejora de la FEVI > 35% entre los días 90 y 180 tras el inicio del tratamiento médico recomendado por las guías, y el porcentaje de dosis objetivo alcanzado en los días 90 y 180.

Un total de 598 pacientes con IC-FEr de novo fueron incluidos en el estudio, con una edad de 59 años [rango intercuartílico 51-68] y siendo un 27% mujeres.

Durante los primeros 180 días, se observó un aumento significativo de la dosis de betabloqueantes (BB), inhibidores del sistema renina-angiotensina (ISRA) y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) (p < 0,001). En el día 90, el 46% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 41%-50%) de los pacientes en fase de estudio tenían una mejoría de la FEVI > 35%. El 46% (IC del 95%: 40%-52%) de los que tenían una FEVI persistentemente baja en el día 90 tenían una mejoría de la FEVI > 35% en el día 180, lo que aumentó la tasa total de mejoría > 35% al 68% (IC del 95%: 63%-72%). En 392 pacientes seguidos durante 360 días, se observó una mejoría > 35% en el 77% (IC 95%: 72%-81%) de los pacientes. Hasta el día 90, se observaron episodios de taquicardia ventricular sostenida (TVS) en 24 pacientes (1,8%), sin que se produjesen nuevos episodios después de estos 90 días.

Los autores concluyen que la optimización continua del tratamiento médico recomendado por las guías durante al menos 180 días en la IC-FEr se asocia a una mejora adicional de la FEVI > 35%, lo que permite una mejor toma de decisiones respecto al tratamiento preventivo con desfibrilador automático implantable.

COMENTARIO

Se trata de un estudio muy interesante que trata de responder a una pregunta clave que todos los que tratamos y seguimos a pacientes con IC-FEr nos hacemos más de una vez: ¿Existe una proporción clínicamente relevante de pacientes con IC-FEr de novo que presentan una mejoría retardada de la FEVI (>35%) más allá de los 90 días iniciales tras la implementación del tratamiento médico recomendado por las guías (TMRG)?

Sabemos que el tratamiento médico óptimo mejora la función ventricular en los pacientes con IC-FEr de novo, pero también sabemos que en muchas ocasiones este proceso de titulación hasta alcanzar el tratamiento y la dosis óptima puede durar semanas y meses en la práctica clínica real. Son muchas las causas que hacen que sigamos teniendo un infratratamiento e infradosificación durante los primeros meses tras el diagnóstico, ya que en muchas ocasiones son pacientes muy complejos que no consiguen alcanzar una dosis alta y estable del tratamiento recomendando en las guías (pacientes con comorbilidades, cifras de tensión arterial limítrofe en determinadas épocas del año…) y son necesarios más de esos 90 días que nos marcan las guías para podar alcanzar ese remodelado inverso del ventrículo izquierdo que siempre esperamos en nuestros pacientes con IC-FEr.

Ya existían algunos datos de otros estudios donde se evidenciaba que pacientes que no mejoraban FEVI en esos primeros 90 días sí que conseguían este remodelado inverso si se continuaba la optimización del TMRG más allá de esos 3 meses iniciales. Sin embargo, hasta ahora no se habían llevado a cabo grandes estudios de evaluación continua de la FEVI y el remodelado inverso del ventrículo izquierdo y es este estudio Heart Failure Optimization (HF-OPT) el que se diseñó con este fin. Se trata de un estudio observacional prospectivo multicéntrico de pacientes con ICrEF de novo para probar la hipótesis de que se produce una mejora adicional de la FEVI entre los 90 y los 180 días a medida que avanza el TMRG, con una evaluación prospectiva y repetida de la FEVI más allá de esos 90 días iniciales. Los criterios de valoración primarios fueron evaluar la tasa de mejora de la FEVI > 35% entre los días 90 y 180 y el grado de esta mejoría de la FEVI. Los criterios de valoración secundarios incluyeron mortalidad y datos específicos del chaleco desfibrilador (tiempo de uso, cumplimiento, eventos arrítmicos y sus terapias).

El estudio HF-OPT comenzó en marzo de 2017 y finalizó en mayo de 2022, y constó de dos fases:

• una fase de registro desde el día 0 al día 90, donde los pacientes con IC de novo comenzaban el tratamiento médico y se les indicaba un chaleco desfibrilador cardioversor portátil (CDC).
• una fase de estudio desde el día 91 al 180 y posteriormente al 360, donde se realizaba una optimización adicional del TMRG y la evaluación de los criterios de valoración primarios y secundarios.

Se realizó ecocardiograma y  medida de la FEVI tanto al inicio en la visita basal, como a los 90, 180 y 360 días y se consideraba la mejora de la FEVI si se alcanzaba >35% en algún momento. Se muestra muy bien el diseño y desarrollo del estudio en la resumen gráfico del artículo. La prescripción de CDC después de los primeros 90 días no era un requisito para la fase de estudio, y el tratamiento médico y con dispositivos se dejaba a discreción del médico y en función de las guías vigentes en ese momento.

En total, se incluyeron en el registro 1.300 pacientes con IC-FEr de novo y finalmente 1266 pasaron a la fase de estudio, de los cuales 598 fueron elegibles para el análisis y finalmente 487 pacientes completaron las visitas y mediciones de la FEVI hasta el día 180, y 392 pacientes hasta el día 360. El hecho de no pasar a la fase de estudio se debió principalmente a la finalización del uso del dispositivo de desfibrilación portátil antes de la visita del día 90 (n = 329), principalmente después de que un ecocardiograma temprano antes de los 90 días mostrara una FEVI recuperada (n = 209) o se implantara de forma temprana un desfibrilador automático implatable (DAI) o un dispositivo de terapia de resincronización cardiaca (TRC) (n = 41).

Los resultados de este ensayo HF-OPT nos muestran como en estos pacientes con IC-FEr de novo, el 46% mostró una mejora de la FEVI >35% en 90 días y como la optimización continuada del TMRG más allá del día 90 condujo a una mejora de la FEVI >35% hasta alcanzar el 68% de los pacientes en el día 180. El porcentaje de mejora aumentaba hasta el 77% de los pacientes con FEVI > 35% cuando la optimización y el seguimiento se mantenía hasta los 360 días.

La mediana de la FEVI fue del 24% (IQR 19%-29%) en la hospitalización inicial y mejoró hasta el 38% (IQR 30%-45%) en el primer seguimiento a los 90 días (p < 0,001). Posteriormente la mediana de la FEVI mejoró hasta el al 40% (IQR 33%-48%) en el día 180 (p < 0,001). Del 46% que mejoraron la FEVI inicialmente en el día 90, sólo 14 de estos 222 pacientes (6%) volvieron a deteriorarse en el día 180, con una mediana de FEVI del 41% (IQR 38%-42%) en el Día 90 seguida de un descenso [mediana 33% (IQR 32%-34%)] en el Día 180.

Con respecto a la etiología, los pacientes con MCD isquémica y no isquémica presentaban características basales diferentes, y los últimos, tendían a recuperar una FEVI > 50% con más frecuencia que los pacientes isquémicos; sin embargo, la mejoría > 35% no fue diferente en los días 90, 180 y 360.

Además de una FEVI inicial más alta, los predictores de mejora FEVI > 35% fueron una presión arterial más alta en la visita basal, ambos factores que dejan margen para alcanzar el objetivo dosis de tratamiento médico óptimo. Curiosamente, la fibrilación auricular también se asoció a una mejora de la FEVI, lo más probable en referencia al control de ritmo o frecuencia cardíaca tras el diagnóstico de IC.  De forma inversa, la parada cardiaca súbita y la TC no sostenida en el año anterior no se asociaron a una mejora de la FEVI > 35%.

En cuanto al tratamiento, se realizó el análisis en aquellos pacientes en fase de estudio con datos de FEVI en los tres puntos temporales (n = 487) y medicación disponible. Se prescribieron BB, ISRA y ARM en el 95%, 92% y 60% al inicio del estudio; y se observó un aumento de las dosis de estos grupos farmacológicos a los 90 y 180 días (96%, 94% y 62%, y 97%, 94% y 62% respectivamente). Se evidenció que los pacientes que tenía prescritas dosis objetivo de ISRS y ARM experimentaron mayores tasas de mejoría de FEVI > 35% que los que no tenían prescritas dosis objetivo en el día 90. En los 45 pacientes (9%) con dosis objetivo de todas las clases de fármacos en el día 180, el 89% presentaba una mejoría de la FEVI > 35%, frente a sólo el 60% de los que no recibían dosis objetivo de todos los fármacos. Otro dato interesante es que la tasa de prescripción de diuréticos de asa disminuyó del 75% de los pacientes en el Día 0 al 67% en el Día 180.

La mayoría de las taquiarritmias ventriculares sostenidas se produjeron en los primeros 90 días tras el diagnóstico de IC-FEr (34 episodios en el 1,8% de los pacientes; con una tasa global de eventos de TV/FV sostenida de 15,5 eventos por cada 100 pacientes-año), y posteriormente, sólo se observó un episodio de taquicardia ventricular no sostenida. Además, se produjeron descargas inapropiadas en nueve pacientes (n = 5 por fibrilación auricular, n = 4 por sobredetección), y un episodio de irritación cutánea.

En cuanto a la mortalidad, durante todo el periodo de estudio se produjeron 28 muertes, la mitad de las cuales se clasificaron como cardiovasculares, y once de los pacientes (0,8%) fallecieron durante los primeros 90 días (fase de registro).

En este estudio encontramos varias limitaciones. Uno de ellos es el requisito del chaleco desfibrilador que debían llevar los pacientes los 90 días iniciales y que es la causa del gran número de abandonos en la fase de registro. Además, aunque el estudio incluyó a pacientes con IC de novo después de la hospitalización, no se puede excluir la inclusión de pacientes con FEVI deprimida de larga data e incluso asintomáticos, pudiendo así subestimar la mejora potencial de la FEVI. Aunque el estudio es muy interesante por la hipótesis en la que se basa, carece de potencia estadística para valorar las tasas de muerte súbita o las diferencias en supervivencia entre los grupos.  Por último, y quizá lo más importante, es que los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSLGT2) aún no formaban parte del tratamiento estándar de los pacientes con IC, y sacubitril/valsartán se ha ido incorporando poco a poco en este tiempo en el que se realizó el estudio, por lo que los resultados pueden incluso subestimar la posible mejora de la FEVI > 35%  tras el TMRG en el día 180 e incluso en el día 360.

Por lo tanto, este estudio nos aporta más evidencia del proceso de remodelado ventricular inverso en función del tratamiento neurohormonal recomendado por las guías. Seguimos viendo como aparte de la medicación y la dosis, el tiempo parece desempeñar un papel importante en la recuperación de la FEVI en los pacientes con IC-FEr.

Los autores concluyen que la optimización continuada de este tratamiento con titulación hacia las dosis objetivo recomendadas conduce a una mejora adicional de la FEVI >35% más allá de los 90 días. Esto repercute en la toma de decisiones con respecto a los desfibriladores implantables en prevención primaria, decisión que quizá no en todos los pacientes debemos tomar en estos primeros 3 meses tras la instauración del tratamiento; y teniendo además en cuenta que los pacientes con FEVI muy reducida tienen un riesgo elevado de sufrir eventos arrítmicos ventriculares en los primeros 3 meses del diagnóstico.