El paciente con fibrilación auricular que llega con un síndrome coronario agudo y sale del laboratorio de hemodinámica con un stent obliga a una de las decisiones más delicadas de la cardiología diaria: cuánta antitrombosis poner encima de una anticoagulación que ya no se puede quitar. El estudio EPIDAURUS, publicado en Nature Medicine [1], es el primer ensayo aleatorizado que ha puesto a prueba la respuesta que muchos dábamos por razonable: sustituir el clopidogrel por un inhibidor del P2Y12 más potente durante el primer mes.
La respuesta no ha sido la esperada. El estudio se detuvo antes de tiempo por recomendación de su comité independiente de seguimiento de datos y seguridad, con más hemorragias en el grupo experimental y sin señal alguna de menos isquemia.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora
- Qué se preguntó el estudio EPIDAURUS
- Los resultados del estudio EPIDAURUS
- Más hemorragias, sobre todo las graves
- El ictus isquémico y los subgrupos
- Lo que el estudio no puede responder
- Qué cambia en la práctica diaria
Lo que sabíamos hasta ahora
Cuatro estudios aleatorizados cambiaron hace unos años la forma de tratar a estos pacientes. PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI, ENTRUST-AF PCI y AUGUSTUS demostraron que retirar pronto el ácido acetilsalicílico (AAS) y quedarse con un anticoagulante oral directo más un solo antiagregante reduce mucho la hemorragia. En AUGUSTUS, con 4.614 pacientes, el apixabán bajó la hemorragia mayor o clínicamente relevante no mayor del 14,7% al 10,5% frente al antagonista de la vitamina K, y quitar el AAS la bajó del 16,1% al 9,0% [2].
El precio apareció después. El metaanálisis de esos cuatro trabajos, con 10.234 pacientes, confirmó la reducción de hemorragia (riesgo relativo 0,66; IC 95% 0,56–0,78) pero encontró un exceso de trombosis del stent con la terapia doble: riesgo relativo 1,59 (IC 95% 1,01–2,50) [3]. Y había un detalle que llamaba la atención: en aquellos cuatro estudios el antiagregante fue casi siempre el clopidogrel, un fármaco de efecto variable, con una tercera parte larga de pacientes que responden mal justo cuando más protección necesitan.
De ahí salió una hipótesis atractiva. Si el hueco isquémico lo abre un clopidogrel que no inhibe bien, la solución no sería añadir AAS sino sustituirlo por un inhibidor del P2Y12 más potente durante el periodo de máximo riesgo. Un registro danés de 2.259 pacientes con fibrilación auricular anticoagulados tras un infarto la apoyaba: los 341 que recibieron ticagrelor o prasugrel tuvieron menos eventos cardiovasculares mayores a los 12 meses (16,3% frente a 19,4%; riesgo relativo 0,84; IC 95% 0,70–0,98) sin más hemorragias [4].
Las guías europeas llegaron a recogerlo, y luego se echaron atrás. La guía ESC de 2020 permitía considerar la terapia doble con anticoagulante y ticagrelor o prasugrel en pacientes con riesgo moderado o alto de trombosis del stent, con recomendación de clase IIb y nivel de evidencia C [5]. La guía ESC de 2023 retiró esa recomendación por falta de pruebas y dejó escrito que hacían falta estudios aleatorizados dedicados [6]. EPIDAURUS nació precisamente para llenar ese hueco.
Qué se preguntó el estudio EPIDAURUS
El estudio EPIDAURUS es un ensayo aleatorizado, abierto, de grupos paralelos e iniciado por investigadores, realizado en 37 centros de Alemania y Austria entre diciembre de 2021 y septiembre de 2025. Incluyó pacientes con fibrilación auricular e indicación de anticoagulación que habían sido sometidos a intervencionismo coronario percutáneo con éxito en los cinco días previos por un infarto con o sin elevación del ST.
La aleatorización 1:1 comparó dos estrategias durante cuatro semanas: anticoagulante oral directo del tipo inhibidor del factor Xa más ticagrelor o prasugrel, frente a anticoagulante más clopidogrel con AAS sólo durante el ingreso. Al mes, el grupo experimental volvía al clopidogrel. La elección del antiagregante potente y del anticoagulante quedaba a criterio del médico, de modo que lo que se comparaba era una estrategia y no dos fármacos concretos.
Se aleatorizaron 602 pacientes de los 1.474 previstos. La mediana de edad fue de 78 años, el 25,6% eran mujeres, el 80,2% tuvo un infarto sin elevación del ST y casi la mitad tenía enfermedad de tres vasos. La mediana de la escala CHA₂DS₂-VA fue de 4 y la de HAS-BLED de 3: población de riesgo alto por los dos lados. La adherencia fue buena, con un 96,2% del grupo experimental tomando ticagrelor o prasugrel el día 7 y un 93,9% de vuelta al clopidogrel el día 34.
La variable principal se analizó con la razón de victorias y derrotas, un método que compara a cada paciente de un grupo con cada paciente del otro y decide quién sale peor parado según una jerarquía de desenlaces, empezando por la muerte. Una razón superior a 1 favorece al grupo experimental y una inferior a 1 al control.
Los resultados del estudio EPIDAURUS
El estudio se paró en septiembre de 2025 por recomendación del comité independiente de seguimiento de datos y seguridad. No había un análisis intermedio formal previsto ni se había alcanzado el criterio de parada por mortalidad: la recomendación se basó en el conjunto de los datos acumulados, con más muertes, más ictus isquémicos y más hemorragias en el grupo experimental y escasa probabilidad de demostrar superioridad.
En la variable principal de eficacia a las seis semanas, la razón de victorias y derrotas fue de 1,19 (IC 95% 0,61–2,32; p = 0,610): ninguna diferencia. En la de seguridad fue de 0,66 (IC 95% 0,39–1,11), sin alcanzar significación para la superioridad del clopidogrel (p = 0,115) pero tampoco la no inferioridad de la estrategia intensificada (p = 0,713). Es decir, el estudio no demostró lo que buscaba ni pudo descartar el daño.
Los desenlaces individuales cuentan la historia con más claridad. Conviene fijarse en los denominadores: la eficacia se evaluó en los 602 pacientes aleatorizados y la seguridad en los 576 del conjunto por protocolo.
| Desenlace a las 6 semanas | Ticagrelor o prasugrel | Clopidogrel y AAS hospitalario | Cociente de riesgos (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Eventos isquémicos combinados | 16 de 302 (5,4%) | 19 de 300 (6,5%) | 0,85 (0,44–1,66) |
| Trombosis del stent | 2 de 302 (0,7%) | 2 de 300 (0,7%) | 1,01 (0,14–7,14) |
| Hemorragia BARC ≥ 2 | 27 de 278 (9,9%) | 16 de 298 (5,5%) | 1,87 (1,01–3,47) |
| Hemorragia BARC ≥ 3 | 13 de 278 (4,8%) | 4 de 298 (1,4%) | 3,54 (1,15–10,85) |
| Cualquier hemorragia (BARC ≥ 1) | 45 de 278 (16,5%) | 31 de 298 (11,7%) | 1,65 (1,04–2,60) |
Dos cifras merecen detenerse. La trombosis del stent, que era el problema que se quería resolver, ocurrió exactamente en dos pacientes de cada grupo, a las seis semanas y también a los seis meses. Y las hemorragias graves se multiplicaron por más de tres.
Más hemorragias, sobre todo las graves
El exceso de hemorragia fue coherente en todas las categorías de la escala BARC y en todos los modos de analizar los datos. En el análisis según tratamiento realmente recibido, la razón de victorias y derrotas de seguridad llegó a ser desfavorable de forma significativa (0,59; IC 95% 0,35–0,99; p = 0,047).
Lo interesante es qué pasó después. La diferencia entre grupos se fue disipando en cuanto los pacientes del grupo experimental volvieron al clopidogrel: a los seis meses, la hemorragia BARC ≥ 2 ya no separaba a los grupos (cociente de riesgos 1,37; IC 95% 0,88–2,14). El daño se concentró en el mes de tratamiento intensificado, lo que refuerza que era el fármaco y no el azar.
Hay un hallazgo con implicación práctica directa: sufrir una hemorragia BARC ≥ 2 se asoció a más eventos isquémicos posteriores, con independencia del grupo asignado (cociente de riesgos 2,18; IC 95% 1,16–4,11; p = 0,016). Sangrar no es sólo una complicación, es un factor de riesgo isquémico, y esa es probablemente la razón por la que el beneficio antitrombótico que se buscaba nunca llegó a aparecer.
El ictus isquémico y los subgrupos
El hallazgo más inesperado fue el ictus isquémico. Hubo 4 casos en el grupo de antiagregación potente frente a 1 en el de clopidogrel a las seis semanas, y 6 frente a 1 a los seis meses. Son números pequeños y los intervalos de confianza son enormes, así que la diferencia no alcanza significación estadística; pero llama la atención que ninguno de esos ictus estuviera precedido de una hemorragia, de modo que el mecanismo habitual no lo explica. Los autores lo dejan como algo a vigilar en futuros trabajos, no como una conclusión.
Entre los subgrupos, dos merecen mención, ambos exploratorios. En las mujeres no se registró ningún evento isquémico entre las 87 tratadas con ticagrelor o prasugrel, frente a 6 entre las 67 tratadas con clopidogrel, con interacción nominalmente significativa. Y en los pacientes que ya venían tomando un inhibidor del P2Y12 antes de entrar en el estudio, el cambio a un fármaco potente se acompañó de mucha más hemorragia: 8 de 30 frente a 1 de 46, y seis de esos ocho habían recibido una dosis de carga al hacer el cambio. Es una señal que apunta a que el momento de cambiar de antiagregante, sobre todo si se carga, es un punto de riesgo cuando hay un anticoagulante de por medio.
Lo que el estudio no puede responder
La limitación mayor es evidente: el estudio se paró con el 41% de los pacientes previstos, la tasa de eventos isquémicos fue baja y, al no cumplirse la variable principal, todo lo demás es exploratorio, incluidas las hemorragias, que eran desenlaces secundarios. Un estudio más grande podría haber encontrado un beneficio isquémico que aquí no se ve, aunque el análisis de potencia condicional que hicieron los autores no sugiere que el patrón fuera a cambiar.
Hay otras dos cosas que conviene tener presentes. La primera es que EPIDAURUS no seleccionó pacientes con riesgo isquémico especialmente alto ni recogió de forma sistemática la complejidad del procedimiento ni el uso de imagen intracoronaria, así que no responde qué pasaría en el paciente con una anatomía verdaderamente comprometida. La segunda es que sólo el 18% de los pacientes cribados acabó incluido, lo que limita hasta dónde se pueden extrapolar los resultados.
Queda además una pregunta abierta que otro estudio, ADONIS-PCI, está intentando responder con un diseño distinto: dabigatrán como único anticoagulante, sólo ticagrelor como antiagregante potente y doce meses de tratamiento intensificado en lugar de uno.
Qué cambia en la práctica diaria
Lo primero que cambia es el estatus de una duda. Hasta ahora, intensificar la antiagregación en el paciente con fibrilación auricular y un síndrome coronario agudo era una decisión sin datos, y muchos la tomábamos apoyados en un razonamiento farmacológico sólido y en registros observacionales. Ahora hay un estudio aleatorizado, y va en contra.
Lo segundo es que la coincidencia entre lo que dicen las guías y lo que muestran los datos es ya bastante estrecha. Vale la pena ver el recorrido:
| Guía | Qué dice sobre el inhibidor potente junto al anticoagulante | Clase y nivel |
|---|---|---|
| ESC 2020, SCA sin elevación del ST | Puede considerarse la terapia doble con anticoagulante y ticagrelor o prasugrel como alternativa a la triple, si hay riesgo moderado o alto de trombosis del stent | IIb C |
| ESC 2020, SCA sin elevación del ST | No se recomienda ticagrelor ni prasugrel formando parte de la triple terapia | III C |
| ESC 2023, síndromes coronarios agudos | Retira la recomendación anterior por falta de pruebas y mantiene que no se recomienda ticagrelor ni prasugrel dentro de la triple terapia | Texto, sin recomendación numerada |
| ESC 2024, fibrilación auricular | Retirada del AAS en la primera semana y anticoagulante con un inhibidor del P2Y12, preferentemente clopidogrel, hasta 12 meses | I A |
La guía ESC de 2024 de fibrilación auricular escribe «preferentemente clopidogrel» con clase I y nivel de evidencia A [7]. EPIDAURUS no cambia esa recomendación: la refuerza, y le pone por fin datos aleatorizados debajo.
Lo tercero es un dato para tener presente, no una recomendación. En el grupo reducido de pacientes que ya tomaban un inhibidor del P2Y12 antes de entrar en el estudio y pasaron a uno potente, la mayoría con dosis de carga, se concentró un exceso llamativo de hemorragia. Son 30 pacientes y ocho eventos en un análisis exploratorio, así que de ahí no sale ninguna norma; sí sale un motivo para mirar con atención ese momento del cambio de fármaco cuando hay un anticoagulante de por medio, y para que los próximos trabajos lo evalúen de forma expresa.
Y una reflexión que va más allá de este estudio: cuando el objetivo es reducir la isquemia y el precio es hemorragia, el balance no se cierra sumando y restando eventos, porque la hemorragia arrastra isquemia detrás. Es lo que ha vuelto a verse aquí, y es una buena razón para desconfiar de las estrategias que intensifican la antitrombosis en pacientes que ya llevan un anticoagulante.
Mensajes clave
- El estudio EPIDAURUS es el primer ensayo aleatorizado que compara ticagrelor o prasugrel frente a clopidogrel sobre un anticoagulante oral directo en pacientes con fibrilación auricular tras un síndrome coronario agudo tratado con angioplastia.
- Se detuvo antes de tiempo, con 602 de los 1.474 pacientes previstos, por recomendación del comité independiente de seguimiento de datos y seguridad.
- La antiagregación intensificada no redujo los eventos isquémicos y multiplicó por más de tres la hemorragia BARC ≥ 3 a las seis semanas.
- La trombosis del stent, el problema que se quería resolver, ocurrió en dos pacientes de cada grupo.
- El clopidogrel sigue siendo el inhibidor del P2Y12 preferente en esta situación, con recomendación de clase I y nivel de evidencia A en la guía ESC de 2024.
Relevancia y aplicación clínica
Este es uno de esos estudios que resultan más valiosos por lo que descartan que por lo que demuestran. La idea de que el clopidogrel se queda corto en el paciente que más protección necesita era razonable, tenía respaldo farmacológico y contaba con datos observacionales a favor. Puesta a prueba de forma aleatorizada, no se sostiene: el exceso de hemorragia aparece enseguida y el beneficio isquémico no llega.
Para la práctica, la traducción es sencilla. En el paciente con fibrilación auricular que sufre un síndrome coronario agudo y recibe un stent, la estrategia sigue siendo un anticoagulante oral directo con clopidogrel, retirando pronto el ácido acetilsalicílico, y reservando la prolongación de la triple terapia para los casos con riesgo isquémico claramente dominante. Si algún día se identifica un subgrupo que se beneficie de más potencia antiagregante, tendrá que definirse por características anatómicas y del procedimiento, no por la sospecha genérica de que el clopidogrel inhibe poco.
El estudio EPIDAURUS también deja una lección de método que conviene retener: en poblaciones anticoaguladas, cada escalón de antiagregación se paga en hemorragia mucho antes de que se cobre en isquemia. Por eso, mientras no haya datos que digan lo contrario, el uso de ticagrelor o de prasugrel en el paciente con fibrilación auricular y síndrome coronario agudo que necesita anticoagulación debe quedar fuera del abordaje habitual.
Preguntas frecuentes
¿Qué antiagregante hay que usar en un paciente con fibrilación auricular que sufre un infarto y recibe un stent?
El clopidogrel, junto a un anticoagulante oral directo, retirando el ácido acetilsalicílico en la primera semana. Es la recomendación de clase I con nivel de evidencia A de la guía ESC de 2024, y el estudio EPIDAURUS la respalda con datos aleatorizados.
¿Cuánto tiempo se mantiene la triple terapia tras el síndrome coronario agudo?
Lo habitual es hasta una semana. Puede prolongarse hasta un mes cuando el riesgo isquémico supera claramente al hemorrágico, con recomendación de clase IIa, dejando escrito en el informe de alta el plan de retirada.
¿Se puede sustituir el clopidogrel por ticagrelor o prasugrel si el paciente tiene alto riesgo de trombosis del stent?
Con los datos actuales, no como norma. La guía ESC de 2020 permitía considerarlo con clase IIb, la de 2023 retiró esa recomendación y el estudio EPIDAURUS ha encontrado más hemorragias sin menos isquemia.
¿Hay que dar dosis de carga al cambiar de un inhibidor del P2Y12 a otro en un paciente anticoagulado?
El estudio EPIDAURUS no estaba diseñado para responder a eso. Sí llama la atención que los pacientes que ya tomaban un inhibidor del P2Y12 y pasaron a uno potente, la mayoría con dosis de carga, sangraran bastante más. Son 30 pacientes en un análisis exploratorio, de modo que queda como hipótesis pendiente de comprobar.
Bibliografía recomendada
- Rizas KD, Mourouzis K, Rath D, Olivier CB, Villegas Sierra LE, Korovesis T, et al. Dual antithrombotic therapy using potent antiplatelet inhibitors in atrial fibrillation and acute coronary syndrome: a randomized controlled trial. Nat Med. 2026 Aug 29. doi:10.1038/s41591-026-04629-7. PMID 42668287
- Lopes RD, Heizer G, Aronson R, Vora AN, Massaro T, Mehran R, et al. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2019;380(16):1509-24. PMID 30883055
- Gargiulo G, Goette A, Tijssen J, Eckardt L, Lewalter T, Vranckx P, et al. Safety and efficacy outcomes of double vs. triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation following percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis of non-vitamin K antagonist oral anticoagulant-based randomized clinical trials. Eur Heart J. 2019;40(46):3757-67. PMID 31651946
- Godtfredsen SJ, Kragholm KH, Kristensen AMD, Bekfani T, Sørensen R, Sessa M, et al. Ticagrelor or prasugrel vs. clopidogrel in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention for myocardial infarction. Eur Heart J Open. 2024;4(1):oead134. PMID 38174346
- Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2021;42(14):1289-367. PMID 32860058
- Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44(38):3720-826. PMID 37622654
- Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, Casado-Arroyo R, Caso V, Crijns HJGM, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2024;45(36):3314-414. PMID 39210723
Ramón Bover Freire
