1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Ticagrelor pertenece a la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP), una clase química que no tiene nada que ver con las tienopiridinas clásicas como clopidogrel o prasugrel. Esta diferencia estructural explica todo lo que sigue: ticagrelor se une directamente al receptor P2Y12 sin necesitar activación metabólica previa, lo hace de forma reversible, y actúa con una rapidez y consistencia que ninguno de sus predecesores podía ofrecer. No depende de los polimorfismos del CYP2C19 ni de la variabilidad absortiva que convierte a algunos pacientes en "non-responders" a clopidogrel. Lo que prescribles es exactamente lo que el paciente recibe.
Los beneficios clínicos de ticagrelor están avalados por varios miles de páginas de evidencia proveniente de cuatro grandes programas de ensayos. El dato más relevante para el cardiólogo lo proporciona PLATO: en pacientes con síndrome coronario agudo, ticagrelor redujo la mortalidad cardiovascular en un 21% y la mortalidad total en un 22% respecto a clopidogrel, con un número necesario para tratar (NNT) para evitar una muerte de 54 pacientes tratados un año. En PEGASUS-TIMI 54, el tratamiento ampliado con ticagrelor 60 mg en pacientes con infarto previo redujo el endpoint isquémico principal un 16% con un perfil de sangrado manejable. Y en TWILIGHT, retirar la aspirina tras 3 meses y continuar con ticagrelor en monoterapia redujo el sangrado clínicamente relevante a la mitad, sin incrementar los eventos trombóticos.
Si ya prescribes ticagrelor, lo que sigue te ayudará a optimizar la selección del candidato ideal, manejar sus efectos adversos y explotar el potencial de las estrategias de reducción de DAPT avaladas por la evidencia más reciente. Si todavía dudas entre ticagrelor y clopidogrel en el SCA, los datos del bloque II probablemente inclinarán definitivamente tu decisión.
Inhibidor del receptor P2Y12; ciclopentiltriazolopirimidina (CPTP). Antiagregante plaquetario de acción directa y reversible.
Unión reversible y directa al receptor P2Y12 de las plaquetas, sin necesidad de bioactivación. Bloquea la señalización mediada por ADP e inhibe la recaptación de adenosina (ENT-1).
Oral. Se puede administrar con o sin alimentos. En pacientes que no pueden tragar comprimidos enteros, se puede triturar en agua o zumo de manzana.
SCA: 180 mg dosis de carga + 90 mg dos veces al día × 12 meses. Post-infarto (ampliado): 60 mg dos veces al día (máximo 3 años de evidencia).
Prevención de MACE en SCA (con aspirina). Prevención de MACE en pacientes con IM previo ≥1 año y alto riesgo aterotrombótico (con aspirina, dosis 60 mg).
PLATO (SCA, 2009), PEGASUS-TIMI 54 (post-IM, 2015), TWILIGHT (monoterapia post-ICP, 2019), THEMIS (DM + ECC, 2019).
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Indicaciones aprobadas en España (ficha técnica AEMPS)
Ticagrelor, administrado junto con ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis baja, está aprobado en dos escenarios clínicos diferenciados:
- Síndromes coronarios agudos (IAMCEST, IAMSEST, angina inestable): ticagrelor 90 mg dos veces al día, precedido de una dosis de carga de 180 mg. Duración: 12 meses salvo contraindicación clínica.
- Pacientes con antecedente de infarto de miocardio de al menos un año de evolución y alto riesgo aterotrombótico: ticagrelor 60 mg dos veces al día, como tratamiento ampliado. El inicio puede hacerse como continuación del tratamiento post-SCA (tras los 12 primeros meses) o iniciarse hasta 2 años desde el IM, o bien en el plazo de un año después de suspender otro inhibidor ADP. La ficha técnica advierte que hay escasos datos de eficacia y seguridad más allá de 3 años.
¿Qué se considera "alto riesgo aterotrombótico" para la indicación de 60 mg?
La ficha técnica, basada en los criterios de selección de PEGASUS-TIMI 54, exige al menos una de estas características de alto riesgo:
- Edad igual o superior a 65 años
- Diabetes mellitus que requiera tratamiento farmacológico
- Segundo infarto de miocardio previo
- Enfermedad coronaria multivaso documentada
- Insuficiencia renal crónica no terminal (eGFRe < 60 ml/min/1,73 m²)
| Perfil clínico | Razón principal del beneficio | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| SCA con IAMCEST o IAMSEST tratado con ICP | Mayor y más consistente inhibición plaquetaria vs clopidogrel; reducción de trombosis del stent y mortalidad | PLATO |
| SCA en manejo conservador (sin ICP) | Beneficio consistente independientemente de la estrategia invasiva (HR 0,85 para el endpoint principal) | PLATO subestudio no invasivo |
| Post-IM ≥1 año con ≥1 factor de alto riesgo | Reducción 16% MACE a 3 años; riesgo residual persistente pese a tratamiento estándar | PEGASUS-TIMI 54 |
| Post-IM + IRC moderada (eGFRe 30-60) | Subgrupo con mayor beneficio relativo en PEGASUS; sin necesidad de ajuste de dosis | PEGASUS-TIMI 54 subanálisis |
| Post-ICP de alto riesgo hemorrágico | Monoterapia con ticagrelor 90 mg tras 3 meses de DAPT reduce sangrado 44% sin aumento isquémico | TWILIGHT |
| DM tipo 2 + ECC + ICP previo | Beneficio neto favorable en THEMIS-PCI (HR 0,85 para beneficio neto); subgrupo de máximo rendimiento | THEMIS-PCI |
Piensa en un varón de 68 años con infarto de miocardio tratado con ICP hace 18 meses, diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina y disfunción renal leve-moderada (creatinina 1,4 mg/dl, eGFRe 52 ml/min). Cumple tres criterios de alto riesgo y lleva el año de DAPT estándar completado. Es exactamente el perfil que PEGASUS-TIMI 54 reclutó y en el que el tratamiento ampliado con ticagrelor 60 mg demostró su mayor beneficio. Si no tiene contraindicación hemorrágica, continúa con ticagrelor 60 mg más aspirina.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y administración
Esquema de dosificación por indicación
| Fase / Indicación | Dosis | Duración |
|---|---|---|
| Dosis de carga (SCA) | 180 mg (2 comprimidos de 90 mg) como dosis única | Una sola vez al inicio |
| Mantenimiento (SCA) | 90 mg dos veces al día + AAS 75-150 mg/día | 12 meses (mínimo recomendado) |
| Ampliado (post-IM ≥1 año) | 60 mg dos veces al día + AAS 75-150 mg/día | Hasta 3 años (evidencia disponible); individualizar |
| Transición desde otro inhibidor ADP | Iniciar ticagrelor 24 horas después de la última dosis del fármaco previo | Sin periodo de lavado obligatorio prolongado |
Instrucciones de administración
Ticagrelor se administra por vía oral, dos veces al día, con o sin alimentos. Su absorción no se ve significativamente afectada por las comidas, lo que permite flexibilidad en el horario. Para los pacientes que no puedan tragar los comprimidos enteros, estos pueden triturarse, mezclarse en medio vaso de agua o de zumo de manzana y administrarse directamente o a través de una sonda nasogástrica. La suspensión preparada debe consumirse de inmediato.
La concomitancia con inhibidores de la bomba de protones está recomendada por las guías ESC y ACC/AHA en la mayoría de pacientes en DAPT, especialmente en los de mayor riesgo gastrointestinal. No existe interacción farmacocinética clínicamente relevante entre ticagrelor e inhibidores de la bomba de protones.
Dosis olvidada
Si el paciente olvida una toma, debe tomar únicamente la siguiente dosis a su hora habitual. No se dobla la dosis. Este punto merece refuerzo explícito en la consulta: dado que ticagrelor tiene una inhibición plaquetaria reversible con vida media de unas 7 horas para el fármaco y 9 horas para su metabolito activo (AR-C124910XX), omitir una dosis genera una ventana de recuperación parcial de la función plaquetaria que podría incrementar el riesgo trombótico, especialmente en las primeras semanas post-SCA.
El régimen de dos tomas diarias es la principal desventaja de ticagrelor frente a clopidogrel (una toma diaria). En práctica clínica real, la adherencia cae significativamente a partir del mes 3. Establece con tu paciente una rutina clara: vincular cada toma a un hábito (desayuno y cena) y activar las alertas del móvil reduce el olvido de dosis. Recuerda que el abandono no programado en los primeros 30 días post-ICP es el principal factor de riesgo de trombosis del stent.
En el análisis post hoc de PLATO, el beneficio de ticagrelor sobre clopidogrel se atenuó significativamente en el grupo de pacientes norteamericanos que tomaban AAS en dosis >100 mg/día. La hipótesis es que dosis altas de aspirina bloquean la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras, contrarrestando parte de los efectos del ticagrelor mediados por adenosina. Mantén el AAS en dosis de 75-100 mg/día y no más. Este punto es consistente con todas las fichas técnicas europeas.
Necesidades nutricionales o de estilo de vida asociadas
No hay restricciones dietéticas específicas con ticagrelor. Sin embargo, debes advertir a tus pacientes que eviten el zumo de pomelo en grandes cantidades (más de 1 litro/día), ya que inhibe el CYP3A4 y podría incrementar las concentraciones plasmáticas de ticagrelor. El café y la cafeína pueden teóricamente atenuar la disnea mediada por adenosina (el ensayo TROCADERO exploró esta hipótesis), aunque no existe recomendación formal al respecto.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
Los efectos adversos de ticagrelor son en su mayoría consecuencia directa de su mecanismo de acción dual (inhibición P2Y12 + inhibición de la recaptación de adenosina) y del efecto antiagregante que comparte con toda su clase terapéutica.
Efectos adversos por frecuencia y relevancia clínica
| Efecto adverso | Frecuencia (PLATO) | Relevancia clínica |
|---|---|---|
| Disnea | ~15-20% (vs 8% clopidogrel) | Efecto más característico; generalmente leve, transitorio, sin hipoxemia |
| Sangrado mayor (no CABG) | ~4-5% (ligero aumento vs clopidogrel) | Crítico; evaluar siempre el balance trombótico/hemorrágico |
| Sangrado menor | ~11-12% | Equimosis, epistaxis, hematomas; informe al paciente de antemano |
| Pausas ventriculares asintomáticas | ~6% en primeros días (vs 3,5% clopidogrel) | Generalmente asintomáticas; vigilar en bloqueo AV o disfunción del nodo sinusal |
| Aumento de creatinina y ácido úrico | Frecuente (analítico) | Raramente clínicamente significativo; no ajustar dosis por IRC |
| Hemorragia intracraneal | <0,5% (similar a clopidogrel) | No incremento significativo respecto a comparador en PLATO |
Cuando un paciente post-SCA en tratamiento con ticagrelor consulta por disnea, sigue este orden: (1) Descarta primero causas cardiacas (edema agudo de pulmón, síndrome coronario recurrente, derrame pericárdico) con exploración, ECG y si es necesario ecocardiograma. (2) Descarta insuficiencia cardiaca descompensada con BNP/NT-proBNP. (3) Si el cuadro es compatible con disnea por ticagrelor (aparición precoz, de breve duración, autolimitada, sin correlato auscultatorio ni desaturación), tranquiliza al paciente: se resuelve sola en días o semanas, no hay que suspender el fármaco. (4) Solo si la disnea es invalidante y persistente, considera cambio a otro inhibidor P2Y12, evaluando el riesgo de ese cambio.
La disnea por ticagrelor puede ser especialmente difícil de valorar en pacientes con enfermedad pulmonar previa. Sin embargo, los datos de PLATO no mostraron un incremento de broncoespasmo real ni de hospitalización por problemas respiratorios atribuibles al fármaco. En pacientes con asma o EPOC leve-moderada bien controlada, ticagrelor no está contraindicado. La precaución debe extremarse en el asma grave, donde la bibliografía disponible es más limitada. No utilices la presencia de enfermedad pulmonar por sí sola como argumento para cambiar a clopidogrel en un SCA de alto riesgo.
En el subanálisis de Holter del ensayo PLATO, ticagrelor se asoció a una mayor frecuencia de pausas ventriculares asintomáticas ≥3 segundos durante la primera semana (5,8% vs 3,6% con clopidogrel), con posterior igualación. La mayoría ocurrió de noche y ninguna fue sintomática ni requirió intervención. No hay restricción formal para pacientes con bloqueo AV de primer o segundo grado, pero en presencia de bloqueo AV avanzado sin marcapasos la ficha técnica recomienda precaución. Este efecto también tiene origen en la vía adenosínica.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Hemorragia patológica activa (hemorragia gastrointestinal activa, sangrado intracraneal en curso).
Antecedente de hemorragia intracraneal previa (en cualquier momento).
Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C): ticagrelor no ha sido estudiado en esta población y está contraindicado.
Hipersensibilidad conocida al ticagrelor o cualquiera de sus excipientes.
Uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4: ketoconazol oral, itraconazol, voriconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir y telitromicina. Estos fármacos elevan las concentraciones de ticagrelor hasta 7 veces.
Precauciones clínicamente relevantes
| Situación | Recomendación |
|---|---|
| Insuficiencia renal (cualquier grado) | No precisa ajuste de dosis. Monitorizar creatinina y ácido úrico. |
| Insuficiencia hepática moderada | No se recomienda ajuste de dosis pero usar con precaución; datos limitados. |
| Embarazo y lactancia | No recomendado (sin estudios). Usar anticoncepción eficaz. |
| Cirugía programada no urgente | Suspender ticagrelor 5 días antes (vs 5-7 días para clopidogrel, pero ticagrelor también requiere 5 días por efecto residual de su metabolito activo). |
| CABG urgente | Se puede realizar a partir de 24 horas de la última dosis (protocolo PLATO-CABG). Menor sangrado perioperatorio que clopidogrel en cirugía urgente. |
| Asma grave no controlada | Precaución; datos limitados en esta población. |
| Gota o hiperuricemia | Ticagrelor eleva el ácido úrico sérico; monitorizar y tratar si aparece artritis gotosa. |
| Inductores potentes del CYP3A4 | Rifampicina, carbamazepina, fenitoína y dexametasona reducen significativamente las concentraciones de ticagrelor; evitar combinación. |
| Simvastatina o lovastatina > 40 mg/día | Ticagrelor inhibe CYP3A4 e incrementa los niveles de estas estatinas; usar con precaución o cambiar a estatinas no dependientes de CYP3A4 (atorvastatina, rosuvastatina, pravastatina). |
| Anticoagulantes y otros antiagregantes | Mayor riesgo hemorrágico; individualizar siempre según indicación. La triple terapia antitrombótica requiere evaluación rigurosa del balance riesgo-beneficio. |
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Ticagrelor + aspirina (DAPT estándar)
Es la combinación de referencia en el SCA. La dosis de AAS debe mantenerse en 75-100 mg/día. Dosis más altas no aportan mayor beneficio antitrombótico y anulan parte del efecto mediado por adenosina de ticagrelor. La duración estándar de 12 meses puede acortarse a 3-6 meses en pacientes con alto riesgo hemorrágico (usando escalas validadas como PRECISE-DAPT o ARC-HBR), pasando entonces a monoterapia con ticagrelor.
Ticagrelor en monoterapia (tras DAPT corta)
La estrategia de suspender la aspirina a los 3 meses y mantener ticagrelor en monoterapia quedó validada por TWILIGHT: reducción del 44% en el endpoint de sangrado BARC 2-5 (HR 0,56; IC95% 0,45-0,68) sin incremento de eventos isquémicos (HR 0,99). Esta estrategia es especialmente relevante en pacientes con alto riesgo hemorrágico (antecedente de hemorragia gastrointestinal, anemia, edad avanzada con fragilidad) tras ICP compleja. Las guías ACC/AHA 2025 reconocen esta alternativa explícitamente.
Ticagrelor + anticoagulación oral (triple terapia)
La triple terapia antitrombótica (ticagrelor + AAS + anticoagulante oral) está indicada en situaciones concretas como el SCA en pacientes con fibrilación auricular que requieren anticoagulación o tromboembolismo venoso activo. El riesgo hemorrágico de esta combinación es elevado. Las guías actuales recomiendan limitar la triple terapia al periodo de mayor riesgo trombótico (generalmente 1-4 semanas tras el SCA o la ICP) y pasar lo antes posible a doble terapia con anticoagulante + un inhibidor P2Y12. En este contexto, algunos datos observacionales y ensayos pequeños sugieren preferir clopidogrel a ticagrelor en combinación con anticoagulación, dado el menor riesgo hemorrágico, aunque esto no está formalmente avalado para todos los escenarios.
El paciente con SCA previo y disfunción ventricular post-infarto concentra buena parte de la carga de eventos cardiovasculares recurrentes. Ticagrelor es el inhibidor P2Y12 de referencia en este escenario. La disnea de ticagrelor puede solaparse con la disnea por disfunción ventricular, lo que requiere una evaluación cuidadosa (ver sección 4). En pacientes con IC y FE reducida tratados con IECAs o sacubitrilo/valsartán, no hay interacciones farmacocinéticas relevantes con ticagrelor.
La insuficiencia renal crónica moderada es, paradójicamente, un criterio de alto riesgo que amplía la indicación de ticagrelor y no una contraindicación. No se requiere ajuste de dosis en ningún grado de IRC. El incremento de creatinina observado con ticagrelor (mediado por adenosina, que actúa sobre el tono arteriolar renal) es generalmente leve, reversible y no modifica la función renal a largo plazo. En el subanálisis de PEGASUS por función renal, los pacientes con eGFRe < 60 ml/min/1,73 m² mostraron una reducción absoluta del riesgo incluso mayor que la población general.
El ensayo THEMIS-PCI identificó el subgrupo de pacientes con diabetes tipo 2 más enfermedad coronaria estable con antecedente de ICP como el perfil con mayor beneficio neto del tratamiento combinado ticagrelor + aspirina. En el paciente diabético post-ICP con alto riesgo isquémico y bajo riesgo hemorrágico, la extensión del DAPT con ticagrelor 60 mg merece consideración activa en la valoración multidisciplinar. Fuera de este subgrupo (DM + ECC sin ICP previo), el beneficio neto global de THEMIS no fue favorable y la indicación queda fuera de ficha técnica en España.
Financiación y acceso en España
Ticagrelor dispone de múltiples presentaciones de genérico autorizadas por la AEMPS, lo que ha ampliado su accesibilidad en el sistema nacional de salud. Las presentaciones de 90 mg y 60 mg están financiadas en las indicaciones aprobadas. La prescripción por principio activo facilita la dispensación del genérico más económico disponible en la farmacia, sin diferencias en eficacia ni seguridad respecto al original.
7 Efectos más allá del mecanismo principal: propiedades pleoitrópicas
A diferencia de clopidogrel y prasugrel, cuyo único mecanismo de acción relevante es la inhibición plaquetaria irreversible del receptor P2Y12, ticagrelor acumula una serie de efectos adicionales que podrían explicar al menos en parte la reducción de mortalidad total observada en PLATO, un beneficio que prasugrel (también inhibidor P2Y12 más potente que clopidogrel) no logró demostrar en TRITON-TIMI 38.
| Factor | Efecto | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Adenosina extracelular | Ticagrelor bloquea el transportador ENT-1, aumentando los niveles de adenosina tisular. Efectos vasodilatadores coronarios, antiinflamatorios y cardioprotectores. | Múltiples modelos ex vivo y ensayos mecanísticos. Vasodilatación coronaria documentada en voluntarios sanos. |
| Poscondicionamiento isquémico | Activación de vías de señalización de protección miocárdica (RISK/SAFE) similares al poscondicionamiento isquémico | Modelos animales y subestudios experimentales de PLATO |
| Infección / sepsis | Menor incidencia de episodios adversos pulmonares infecciosos y menor mortalidad post-infección en el análisis de eventos adversos de PLATO | Análisis post hoc PLATO: 275 vs 331 eventos (p=0,019); mortalidad post-infección 33 vs 71 muertes (p<0,001) |
| Función renal | Leve y reversible incremento de creatinina sérica mediado por adenosina (reducción del tono arteriolar aferente); sin nefrotoxicidad estructural | PLATO: incremento significativo de creatinina al mes 1 y 12 vs clopidogrel (p<0,001); reversible |
| Ácido úrico | Incremento del ácido úrico sérico (posiblemente por inhibición de la excreción tubular de urato mediada por adenosina) | PLATO: incremento estadísticamente significativo vs clopidogrel; raramente precipita gota |
| Inhibición en músculo liso vascular | Ticagrelor inhibe la vasoconstricción inducida por ADP en el músculo liso vascular, independientemente de las plaquetas | Modelos farmacológicos preclínicos |
En PLATO, ticagrelor redujo la mortalidad total en un 22% (4,5% vs 5,9%; HR 0,78; IC95% 0,69-0,89) y la mortalidad cardiovascular en un 21% (4,0% vs 5,1%; HR 0,79; IC95% 0,69-0,91). Prasugrel, con una inhibición plaquetaria equivalente o superior, no demostró reducción de mortalidad en TRITON-TIMI 38. Esto sugiere que los efectos pleoitrópicos de ticagrelor, particularmente los mediados por adenosina, contribuyen a su beneficio sobre la supervivencia más allá de la mera antiagregación.
8 Mecanismo de acción en profundidad
La diana molecular: el receptor P2Y12
El receptor P2Y12 es un receptor acoplado a proteína G (Gi) expresado en la membrana plaquetaria. Su ligando fisiológico es el ADP, liberado en grandes cantidades en el sitio de lesión vascular. Cuando el ADP se une al P2Y12, activa la inhibición de la adenilato ciclasa (reducción del AMPc intracelular), promoviendo la activación y agregación plaquetaria. El ADP también actúa a través de un segundo receptor, el P2Y1, que desencadena un cambio de forma plaquetaria más rápido pero transitorio. La inhibición del P2Y12 bloquea la amplificación y estabilización de la respuesta agregante, que es la fase crítica para la formación del trombo.
A diferencia de la mayoría de los antagonistas de receptores, ticagrelor no compite directamente con el ADP por el sitio de unión ortostérico del P2Y12. Se trata de un antagonista alostérico: se une a un sitio distinto del receptor y provoca un cambio conformacional que impide la señalización inducida por ADP. Esto explica por qué el bloqueo del receptor es reversible (la molécula puede disociarse del receptor sin destruirlo) y por qué no depende de si el ADP está o no presente en la sinapsis. La consecuencia clínica más importante de este mecanismo es la recuperación plaquetaria predecible cuando se suspende el fármaco.
¿Por qué ticagrelor no necesita activación metabólica?
Clopidogrel y prasugrel son profármacos: requieren un paso de oxidación hepática mediado por el citocromo P450 (principalmente CYP2C19 para clopidogrel) para generar el metabolito activo que bloqueará irreversiblemente el P2Y12. Este paso introduce una variabilidad farmacocinética significativa: los pacientes con polimorfismos de pérdida de función del CYP2C19 (hasta el 30% de la población caucásica) tienen concentraciones más bajas del metabolito activo y menor inhibición plaquetaria. Ticagrelor, como ciclopentiltriazolopirimidina, es activo per se: la molécula que se absorbe es la que llega a la plaqueta. Su metabolito activo principal, AR-C124910XX, también tiene actividad farmacológica comparable. El resultado es una inhibición más intensa, más rápida y mucho más predecible entre pacientes.
El perfil farmacocinético: inicio y fin de acción
Ticagrelor se absorbe rápidamente: la concentración máxima se alcanza entre 1 y 3 horas tras la dosis. La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) comienza a los 30 minutos de la dosis de carga de 180 mg, con una IAP media del 41%; alcanza el 89% a las 2-4 horas. El 90% de los pacientes alcanza una IAP final mayor del 70% a las 2 horas. La vida media de eliminación es de aproximadamente 7 horas para ticagrelor y 9 horas para el metabolito activo. Esto explica por qué el régimen de dosificación es de dos veces al día (no es suficiente una sola dosis diaria para mantener la inhibición adecuada durante las 24 horas). Cuando se suspende el fármaco, la función plaquetaria se recupera de forma gradual y predecible: a las 48-72 horas en la mayoría de los pacientes, frente a los 5-7 días que requiere clopidogrel o prasugrel.
El efecto sobre la adenosina: la segunda identidad farmacológica
Ticagrelor inhibe la recaptación de adenosina a través del bloqueo del transportador de nucleósidos equilibrador tipo 1 (ENT-1), presente en los eritrocitos y en el endotelio vascular. Este bloqueo incrementa los niveles de adenosina extracelular local, con consecuencias fisiológicas relevantes: vasodilatación coronaria, inhibición adicional de la agregación plaquetaria mediada por adenosina (a través del receptor A2A plaquetario que eleva el AMPc), efectos antiinflamatorios y potencial cardioprotección frente a la lesión isquemia-reperfusión. Además, ticagrelor estimula la liberación de trifosfato de adenosina (ATP) por los eritrocitos circulantes, que se metaboliza a adenosina por las ecto-ATPasas endoteliales, aumentando aún más la disponibilidad local de adenosina. Esta vía es también el origen de los efectos adversos más característicos del fármaco: la disnea y las pausas ventriculares.
9 Ensayo PLATO: la piedra fundacional
Diseño y población
El ensayo PLATO (PLATelet Inhibition and patient Outcomes) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, publicado en el New England Journal of Medicine en 2009. Incluyó 18.624 pacientes con síndrome coronario agudo (IAMCEST, IAMSEST o angina inestable) en 862 centros de 43 países, aleatorizados a ticagrelor (dosis de carga 180 mg, mantenimiento 90 mg dos veces al día) o a clopidogrel (dosis de carga 300-600 mg, mantenimiento 75 mg/día). El seguimiento fue de hasta 12 meses. El estudio incluyó tanto pacientes sometidos a ICP como a CABG o manejo conservador, permitiendo una evaluación del beneficio independientemente de la estrategia de revascularización.
Resultados principales
Endpoint primario (muerte cardiovascular, IM o ictus a 12 meses): 9,8% ticagrelor vs 11,7% clopidogrel. HR 0,84 (IC95% 0,77-0,92; p<0,001). Reducción relativa del riesgo del 16%.
Mortalidad cardiovascular: 4,0% vs 5,1%. HR 0,79 (IC95% 0,69-0,91; p<0,001).
Mortalidad total: 4,5% vs 5,9%. HR 0,78 (IC95% 0,69-0,89; p<0,001).
Infarto de miocardio: HR 0,84 (IC95% 0,75-0,95; p=0,005).
Trombosis definitiva del stent: HR 0,75; p=0,02.
Sangrado mayor total (PLATO): HR 1,04 (IC95% 0,95-1,13; p=0,43) — no significativamente diferente.
Sangrado mayor no relacionado con CABG: 4,5% vs 3,8%; HR 1,19 (IC95% 1,02-1,38; p=0,03) — mayor con ticagrelor.
Disnea: 13,8% vs 7,8%; p<0,001.
Implicación clínica práctica
PLATO estableció a ticagrelor como el inhibidor P2Y12 de primera elección en el SCA. La reducción de mortalidad total, inédita para un antiagregante frente a otro, fue el hallazgo más importante y el que justifica la preferencia sobre clopidogrel con recomendación Clase I de las guías ESC 2023 y ACC/AHA 2025. La ausencia de diferencia en sangrado mayor total (a pesar de un leve incremento en el sangrado no relacionado con CABG) refuerza que el balance riesgo-beneficio es netamente favorable en la mayoría de los pacientes con SCA.
En los 1.261 pacientes de PLATO que requirieron CABG (manteniendo el tratamiento asignado hasta 5 días antes de la cirugía), ticagrelor redujo la mortalidad total al 4,7% frente al 9,7% con clopidogrel (HR 0,49; IC95% 0,32-0,77; p<0,01), sin diferencia en el sangrado mayor relacionado con la cirugía. Este resultado sugiere que los efectos pleoitrópicos de ticagrelor contribuyen al beneficio de forma independiente al efecto antiagregante, ya que en el perioperatorio la inhibición plaquetaria era equivalente entre grupos al haberse suspendido ambos fármacos.
10 Ensayo PEGASUS-TIMI 54: el argumento para el tratamiento ampliado
Diseño y población
PEGASUS-TIMI 54 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, publicado en el New England Journal of Medicine en 2015. Incluyó 21.162 pacientes con infarto de miocardio espontáneo en los 1-3 años previos y al menos un factor de alto riesgo aterotrombótico adicional (edad ≥65 años, diabetes mellitus, segundo IM previo, enfermedad coronaria multivaso o IRC moderada). Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1:1 a ticagrelor 90 mg dos veces al día, ticagrelor 60 mg dos veces al día o placebo, todos sobre una base de aspirina en dosis baja. El seguimiento medio fue de 33 meses.
Resultados principales
Endpoint primario (muerte CV, IM o ictus):
Ticagrelor 90 mg: 7,85% vs placebo 9,04%. HR 0,85 (IC95% 0,75-0,96; p=0,008).
Ticagrelor 60 mg: 7,77% vs placebo 9,04%. HR 0,84 (IC95% 0,74-0,95; p=0,004).
Sangrado mayor TIMI (endpoint seguridad primario):
Ticagrelor 90 mg: 2,60% vs placebo 1,06%; HR 2,69.
Ticagrelor 60 mg: 2,30% vs placebo 1,06%; HR 2,32.
Hemorragia intracraneal: 0,61% (60 mg) vs 0,47% (placebo). Sin diferencia significativa (HR 1,33; p=0,31).
Sangrado fatal: similar entre grupos en ambas dosis.
¿Por qué la dosis de 60 mg es la dosis aprobada en Europa?
La ficha técnica europea (y española) recoge únicamente la dosis de 60 mg para la indicación de tratamiento ampliado, por dos razones: primero, la eficacia es equivalente a la de 90 mg (el intervalo de confianza se superpone casi por completo). Segundo, el perfil de sangrado, aunque aumentado respecto a placebo, es algo más favorable con 60 mg. El análisis específico en la subpoblación que cumplía los criterios del label europeo (inicio del tratamiento hasta 2 años desde el IM o dentro del año tras suspender otro inhibidor ADP) confirmó que el beneficio absoluto se mantiene en esta definición más restrictiva de indicación.
En el brazo placebo de PEGASUS-TIMI 54, la tasa anualizada de MACE se mantuvo relativamente constante a lo largo de los 3 años de seguimiento, en torno al 3% anual. Esto demuestra que el riesgo residual post-IM no es un fenómeno agudo que desaparece con el tiempo, sino un estado de vulnerabilidad aterosclerótica persistente que sigue generando eventos incluso años después del episodio índice. Es el argumento epidemiológico que sustenta el concepto de tratamiento ampliado.
Implicación clínica práctica
PEGASUS-TIMI 54 definió una nueva indicación para ticagrelor que no existía previamente para ningún inhibidor P2Y12: el tratamiento de la enfermedad coronaria crónica en el paciente post-IM de alto riesgo. La clave está en la selección del paciente: quienes acumulan más factores de riesgo obtienen un beneficio absoluto mayor que justifica ampliamente el riesgo hemorrágico adicional. En el paciente "promedio" de bajo riesgo post-IM, el balance coste-beneficio es menos claro y la decisión debe individualizarse.
11 Ensayo TWILIGHT: redefiniendo la duración del DAPT
Diseño y población
TWILIGHT (Ticagrelor With Aspirin or Alone in High-Risk Patients After Coronary Intervention) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, publicado en el New England Journal of Medicine en 2019. Incluyó 9.006 pacientes de alto riesgo sometidos a ICP con stent liberador de fármacos, que recibieron 3 meses de DAPT estándar (ticagrelor + aspirina). Los 7.119 pacientes que completaron los 3 meses sin eventos y toleraron bien el tratamiento fueron aleatorizados a continuar con ticagrelor + aspirina o ticagrelor + placebo (monoterapia) durante 12 meses adicionales. El criterio de "alto riesgo" fue definido por al menos un criterio clínico (SCA, diabetes, IRC, enfermedad multivaso, IRC moderada, edad ≥65) o angiográfico (ICP compleja, stents en bifurcaciones, ICP sobre OCT, stents largos).
Resultados principales
Endpoint primario de sangrado (BARC tipo 2, 3 o 5):
Ticagrelor solo: 4,0% vs ticagrelor + aspirina: 7,1%. HR 0,56 (IC95% 0,45-0,68; p<0,001). Reducción del 44%.
Endpoint isquémico (muerte, IM o ictus):
3,9% vs 3,9%. HR 0,99 (IC95% 0,78-1,25; p=0,94). No inferioridad demostrada.
Trombosis del stent: 0,4% vs 0,6%; no diferencia significativa.
Subestudio TWILIGHT-ACS
El subestudio TWILIGHT-ACS analizó específicamente los 4.614 pacientes con SCA sin elevación del segmento ST incluidos en el ensayo principal. Los resultados fueron consistentes: ticagrelor en monoterapia redujo el sangrado BARC 2-5 (3,6% vs 7,6%; HR 0,47; IC95% 0,36-0,61) sin incremento de eventos isquémicos (4,3% vs 4,4%; HR 0,97; IC95% 0,74-1,28). Esto extendió la validez de la estrategia incluso al contexto del SCA, no solo a la cardiopatía isquémica estable.
Implicación clínica práctica
TWILIGHT proporciona la justificación más sólida disponible para una estrategia actualmente contemplada en las guías ACC/AHA 2025: en pacientes de alto riesgo trombótico pero con alto riesgo hemorrágico, es razonable suspender la aspirina a los 3 meses y continuar con ticagrelor en monoterapia hasta cumplir 12 meses (o más). Esta estrategia requiere que el paciente haya tolerado bien los 3 primeros meses de DAPT sin eventos isquémicos ni hemorrágicos relevantes.
12 Ensayos THEMIS y THEMIS-PCI: ticagrelor en la diabetes y la enfermedad coronaria estable
Diseño y población — THEMIS
THEMIS (The Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in diabEtes Mellitus patients Intervention Study) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, publicado en el New England Journal of Medicine en 2019. Incluyó 19.271 pacientes con diabetes tipo 2 (con tratamiento antidiabético farmacológico durante al menos 6 meses) y enfermedad coronaria estable documentada (por ICP previa, CABG previa o estenosis coronaria ≥50% en coronariografía), pero sin infarto de miocardio ni ictus previos. Fueron aleatorizados a ticagrelor 60 mg dos veces al día o placebo, sobre una base de aspirina en dosis baja. El seguimiento medio fue de 39,9 meses.
Resultados — THEMIS y THEMIS-PCI
THEMIS (población total):
Endpoint primario (muerte CV, IM, ictus): 7,7% ticagrelor vs 8,5% placebo. HR 0,90 (IC95% 0,81-0,99; p=0,04). Reducción relativa del 10%.
Sangrado mayor TIMI: 2,2% vs 1,0%. HR 2,32 (p<0,001).
Beneficio neto global (eficacia menos sangrado): no favorable en la población total.
THEMIS-PCI (subgrupo con ICP previa):
Endpoint primario: 7,3% vs 8,6%. HR 0,85 (IC95% 0,74-0,97).
Beneficio neto (MACE + sangrado mayor): 9,3% vs 11,0%. HR 0,85 (IC95% 0,75-0,95; p=0,005). Beneficio neto favorable en este subgrupo.
Hemorragia intracraneal: 0,6% vs 0,6%. Sin diferencia significativa.
Implicación clínica práctica
THEMIS-PCI identifica al paciente con diabetes tipo 2, enfermedad coronaria estable y antecedente de ICP como el subgrupo de mayor beneficio neto del tratamiento combinado ticagrelor + aspirina, independientemente del tiempo transcurrido desde la última ICP. Sin embargo, en España y Europa, ticagrelor no está aprobado por la AEMPS para esta indicación específica (sin infarto previo): la ficha técnica requiere infarto de miocardio previo como condición para la indicación de 60 mg. Esto significa que el uso de ticagrelor en el perfil THEMIS-PCI sin infarto previo sería actualmente una prescripción fuera de indicación aprobada, que requiere justificación clínica explícita y consentimiento del paciente.
Tabla resumen · Ticagrelor en cifras
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Clase farmacológica | Inhibidor P2Y12 de acción directa y reversible; ciclopentiltriazolopirimidina (CPTP); no profármaco | Ficha técnica AEMPS |
| Mecanismo | Antagonismo alostérico reversible del receptor P2Y12 + inhibición ENT-1 (↑ adenosina) | Ficha técnica, Storey et al. |
| Dosis SCA | Carga 180 mg; mantenimiento 90 mg/12h × 12 meses + AAS 75-100 mg/día | AEMPS; ESC 2023 |
| Dosis post-IM ampliado | 60 mg/12h (inicio hasta 2 años del IM o 1 año tras suspender otro ADP-inhibidor) | PEGASUS-TIMI 54; AEMPS |
| Eficacia vs clopidogrel (SCA) | RRR 16% endpoint compuesto; reducción mortalidad total 22% (HR 0,78; IC95% 0,69-0,89) | PLATO, NEJM 2009 |
| Eficacia tratamiento ampliado | RRR 16% MACE a 3 años (HR 0,84; IC95% 0,74-0,95 para dosis 60 mg) | PEGASUS-TIMI 54, NEJM 2015 |
| Monoterapia post-DAPT 3 meses | Reducción 44% sangrado BARC 2-5 (HR 0,56) sin aumento de eventos isquémicos | TWILIGHT, NEJM 2019 |
| Efectos adversos principales | Disnea ~15-20% (autolimitada); sangrado no-CABG ligeramente aumentado; pausas ventriculares; ↑ creatinina y ácido úrico | PLATO |
| Contraindicaciones absolutas | Hemorragia activa, ictus hemorrágico previo, IH grave, inhibidores potentes CYP3A4 | Ficha técnica AEMPS |
| Ajuste en IRC | No requiere ajuste de dosis en ningún grado de insuficiencia renal | Ficha técnica AEMPS |
| Cirugía programada | Suspender 5 días antes | ESC 2023 |
| Ensayos clave | PLATO (2009), PEGASUS-TIMI 54 (2015), TWILIGHT (2019), THEMIS/THEMIS-PCI (2019) | NEJM, Lancet |
Preguntas frecuentes sobre ticagrelor
Referencias bibliográficas principales
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- Steg PG, Bhatt DL, Simon T, et al. Ticagrelor in patients with stable coronary disease and diabetes. N Engl J Med. 2019;381(14):1309-20. THEMIS.
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- Bonaca MP, Bhatt DL, Steg PG, et al. Ischaemic risk and efficacy of ticagrelor in relation to time of initiation of treatment in patients with prior myocardial infarction: insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur Heart J. 2016;37(14):1133-42.
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