El estudio LIBREXIA ACS muestra que milvexián no reduce los eventos isquémicos tras un síndrome coronario agudo

Tras un síndrome coronario agudo, el riesgo de un nuevo evento isquémico sigue siendo alto pese a la doble antiagregación, las estatinas de alta intensidad y los stents actuales. Durante años se ha intentado rebajar ese riesgo residual añadiendo un anticoagulante, y siempre ha aparecido el mismo peaje: lo que se gana en isquemia se paga en hemorragia. Los inhibidores del factor XIa, como milvexián, prometían romper ese equilibrio, porque el factor XI interviene en la trombosis patológica y apenas en la hemostasia fisiológica. El estudio LIBREXIA ACS [1] es el primer trabajo de fase 3 que pone esa promesa a prueba en el paciente coronario.

El resultado es negativo, y merece leerse entero. Milvexián (milvexian), un inhibidor oral y reversible del factor XIa, se añadió al tratamiento antiagregante habitual en 14.194 pacientes con un síndrome coronario agudo reciente, y el estudio se detuvo por futilidad en el análisis intermedio previsto. No hubo reducción de eventos isquémicos, pero tampoco exceso de hemorragia intracraneal ni mortal, y esa segunda mitad de la frase pesa tanto como la primera.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos hasta ahora
2. Cómo se hizo el estudio LIBREXIA ACS
3. Resultados del estudio LIBREXIA ACS
4. Seguridad, lo que sí cumplió el milvexián
5. Subgrupos, la señal en mujeres y en monoterapia
6. Por qué el factor XI funciona en el cerebro y no en el corazón
7. Qué cambia en la práctica diaria

Lo que sabíamos hasta ahora

Que la antiagregación sola no basta lo llevamos comprobando desde hace más de una década. El rivaroxabán a dosis vascular de 2,5 mg dos veces al día redujo la variable combinada de muerte cardiovascular, infarto o ictus tras un síndrome coronario agudo, del 10,7% al 9,1% (cociente de riesgos, HR, de 0,84; IC 95% 0,72–0,97), y bajó la muerte cardiovascular del 4,1% al 2,7% (HR 0,66; 0,51–0,86) [4]. El precio fue triplicar la hemorragia mayor no relacionada con la cirugía de derivación, del 0,6% al 1,8% (HR 3,46; 2,08–5,77), y duplicar la hemorragia intracraneal, del 0,2% al 0,4%. En enfermedad aterosclerótica estable, la misma dosis añadida a la aspirina repitió el patrón: menos eventos, del 5,4% al 4,1% (HR 0,76; 0,66–0,86), y más hemorragia mayor, del 1,9% al 3,1% (HR 1,70; 1,40–2,05) [5].

Ese es exactamente el compromiso que recoge la guía ESC 2023 de síndromes coronarios agudos, que considera añadir un segundo fármaco antitrombótico a la aspirina en prevención secundaria prolongada con una recomendación de clase IIa y nivel de evidencia A cuando el riesgo isquémico es alto y el hemorrágico no lo es, y de clase IIb con nivel de evidencia A cuando el riesgo isquémico es moderado [7]. Es decir: la puerta está abierta, pero con la mano en el pomo.

El factor XI apareció como la vía para salir de ese dilema. Las personas con déficit congénito de factor XI tienen menos trombosis venosa y arterial sin apenas hemorragia espontánea, lo que sugiere que este factor sostiene el crecimiento del trombo patológico sin ser imprescindible para taponar una herida. Si te interesa el detalle de cómo se cruzan la plaqueta y la cascada de la coagulación en la placa rota, tienes una revisión sobre la interacción entre plaquetas y coagulación en CardioTeca.

Los primeros datos de fase 3 con esta familia fueron desconcertantes. El estudio OCEANIC-AF, que comparó asundexián con apixabán en 14.810 pacientes con fibrilación auricular, se detuvo antes de tiempo porque el inhibidor del factor XIa era claramente peor: ictus o embolia sistémica en el 1,3% frente al 0,4% (HR 3,79; 2,46–5,83), con menos hemorragia mayor, del 0,2% frente al 0,7% (HR 0,32; 0,18–0,55) [3]. En cambio, el estudio OCEANIC-STROKE, con 12.327 pacientes tras un ictus isquémico no cardioembólico o un accidente isquémico transitorio de alto riesgo, sí funcionó: asundexián 50 mg al día redujo el ictus isquémico del 8,4% al 6,2% (HR 0,74; 0,65–0,84; P<0,001) sin aumentar la hemorragia mayor (1,9% frente a 1,7%; HR 1,10; 0,85–1,44) [2].

En el terreno coronario sólo había un estudio de fase 2. El estudio PACIFIC-AMI probó tres dosis de asundexián en 1.601 pacientes tras un infarto y no encontró ni señal de eficacia ni exceso de hemorragia, con una variable de eficacia del 5,5% tanto con la dosis de 50 mg como con placebo y un cociente de riesgos combinado de 1,05 (IC 90% 0,69–1,61) [6]. Faltaba, por tanto, un estudio grande. Eso es el estudio LIBREXIA ACS.

Cómo se hizo el estudio LIBREXIA ACS

Es un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de fase 3, realizado en 893 centros de 44 países entre abril de 2023 y noviembre de 2025. Se incluyeron adultos evaluados en los siete días siguientes a un síndrome coronario agudo con elevación de biomarcadores, ya fuera IAMCEST, infarto sin elevación del ST de tipo 1 o angina inestable con troponina positiva, siempre que tuvieran además al menos dos factores que aumentaran el riesgo de recurrencia: 65 años o más, diabetes, infarto previo, enfermedad multivaso, cirugía de derivación previa, arteriopatía periférica o enfermedad cerebrovascular, tratamiento conservador tras el evento, o hallazgos angiográficos de alto riesgo.

Quedaron fuera los pacientes con infarto de tipo 2, los que necesitaban anticoagulación crónica o diálisis, los de alto riesgo hemorrágico y los que habían tenido un ictus isquémico o un accidente isquémico transitorio previo. Es importante retenerlo: la población es coronaria pura y de riesgo isquémico alto, no una mezcla.

Se asignaron 7.094 pacientes a milvexián 25 mg dos veces al día y 7.100 a placebo, siempre encima del tratamiento antiagregante que decidiera el investigador. Y ahí está una de las claves del estudio: el 95,2% recibía doble antiagregación al inicio, el 59,8% con un inhibidor potente del P2Y12, y el 86,1% seguía con doble antiagregación al año. Es decir, un tratamiento de fondo mucho más intenso que el habitual en la práctica, donde cada vez se personaliza y se acorta más la antiagregación.

La variable principal fue la combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus isquémico. La principal de seguridad, la hemorragia intracraneal, la intraocular con compromiso visual o la mortal, es decir el tipo 3c o 5 de la clasificación BARC. Había previsto un único análisis intermedio de futilidad, y fue el que acabó con el estudio: con 556 eventos adjudicados, el comité independiente recomendó parar el 13 de noviembre de 2025.

Resultados del estudio LIBREXIA ACS

Con una mediana de seguimiento de 12,2 meses, la variable principal ocurrió en 384 pacientes (5,4%) con milvexián y en 365 (5,1%) con placebo. El cociente de riesgos fue de 1,05, con un intervalo de confianza del 95% de 0,91 a 1,21 y una P de 0,50. No es un resultado neutro por falta de eventos: es un resultado plano, con la estimación puntual ligeramente del lado del placebo.

Ninguno de los componentes se mueve. Tampoco lo hacen las variables secundarias que añadían acontecimientos de la extremidad o tromboembolia venosa. Y no puede argumentarse que el fármaco no llegara a hacer nada: el tiempo de tromboplastina parcial activada en valle a las cuatro semanas era 1,59 veces el basal con milvexián frente a 1,03 con placebo, un grado de inhibición comparable al que consiguió asundexián en el estudio en el que sí funcionó.

Seguridad, lo que sí cumplió el milvexián

Aquí la promesa se sostuvo. La hemorragia BARC 3c o 5 apareció en 23 pacientes (0,3%) con milvexián y en 22 (0,3%) con placebo (HR 1,04; 0,58–1,87; P=0,88). La hemorragia mayor según criterios ISTH fue del 1,5% en ambos grupos (HR 1,03; 0,78–1,35), y la hemorragia mayor TIMI no relacionada con cirugía de derivación, del 0,7% en ambos (HR 1,06; 0,71–1,59).

Sólo la hemorragia clínicamente relevante no mayor, el tipo BARC 2, mostró un exceso discreto: 363 pacientes (5,2%) frente a 318 (4,5%), con un HR de 1,14 (0,98–1,33). Es un dato coherente con un efecto biológico real y con lo observado con asundexián en el ictus. Los acontecimientos adversos graves fueron similares, 11,7% frente a 11,2%.

Merece la pena subrayar lo insólito de esto: se añadió un anticoagulante oral durante un año a pacientes que en su inmensa mayoría tomaban aspirina y un inhibidor potente del P2Y12, y no aumentó ni la hemorragia intracraneal ni la mortal. Con rivaroxabán a dosis vascular, en el mismo escenario clínico, la hemorragia mayor se triplicaba.

Subgrupos, la señal en mujeres y en monoterapia

Los resultados fueron consistentes en los subgrupos preespecificados, con una excepción que conviene contar. En mujeres, el riesgo de la variable principal fue mayor con milvexián que con placebo: 109 de 1.552 frente a 80 de 1.557, con un HR de 1,37 (1,03–1,83). En varones, el HR fue de 0,96 (0,81–1,13).

¿Hay que tomárselo en serio? Los propios investigadores lo consideran probablemente espurio, y los argumentos son razonables: se probaron decenas de interacciones sin corregir por multiplicidad, la prueba de Gail-Simon no mostró una diferencia cualitativa y no hay un mecanismo biológico plausible que explique por qué inhibir el factor XIa perjudicaría a una mujer y no a un hombre. Dicho esto, tampoco es un hallazgo que se pueda archivar sin más: en una familia de fármacos que sigue en desarrollo, una señal de daño en el 22% de la población merece ser vigilada en los estudios que están en marcha.

El otro subgrupo interesante es el de los pacientes que tomaban un solo antiagregante en el momento de la aleatorización, apenas 508 personas entre las dos ramas. Ahí el cociente de riesgos fue de 1,95, con un intervalo de confianza del 95% de 0,93 a 4,10. El número es demasiado pequeño para concluir nada y el estudio no tenía potencia para evaluarlo, pero apunta en la misma dirección que el resto: sustituir antiagregación por anticoagulación no parece una buena idea en el territorio coronario.

Por qué el factor XI funciona en el cerebro y no en el corazón

Puestos uno al lado del otro, los tres estudios de fase 3 con inhibidores orales del factor XIa dibujan un patrón que no se veía cuando se leían por separado.

La explicación que proponen los investigadores es de calibre vascular. El factor XI parece sostener la propagación del trombo en arterias pequeñas, como las cerebrales, donde su bloqueo se traduce en menos ictus. En arterias grandes con placa rota y una superficie plaquetaria enorme, como las coronarias, la trombosis está dominada por la plaqueta y por la generación masiva de trombina, y frenar la vía intrínseca aporta poco. Y en la aurícula fibrilante, donde el trombo se forma por estasis y necesita un bloqueo potente de la vía común, inhibir sólo el factor XIa es sencillamente insuficiente.

Hay una segunda explicación, complementaria y más incómoda para el desarrollo del fármaco: puede que en el paciente coronario contemporáneo, con aspirina más ticagrelor o prasugrel durante un año, sencillamente no quede margen trombótico que ganar por esta vía. Es la misma sospecha que dejó el estudio PACIFIC-AMI en fase 2 y que ahora se confirma con 14.194 pacientes.

Qué cambia en la práctica diaria

A corto plazo, en tu consulta, no cambia nada: milvexián no está comercializado y el estudio LIBREXIA ACS no abre ninguna opción terapéutica nueva. Lo que sí cambia es cómo debes leer los próximos titulares sobre inhibidores del factor XI, y ahí hay tres ideas que conviene fijar.

• El riesgo isquémico residual tras un síndrome coronario agudo sigue sin tener una respuesta buena. En este estudio, con tratamiento óptimo y seguimiento de un año, uno de cada veinte pacientes sufrió muerte cardiovascular, infarto o ictus. Ese hueco sigue abierto y la vía del factor XIa no lo llena.
• La seguridad hemorrágica de esta familia de fármacos ya no es una hipótesis. Se ha demostrado en tres estudios grandes, en escenarios distintos y sobre tratamientos de fondo intensos. Lo que falta no es un fármaco más seguro, sino un escenario clínico donde ese perfil se traduzca en beneficio.
• No extrapoles entre territorios vasculares. El mismo mecanismo funciona tras un ictus, falla tras un infarto y es claramente inferior en la fibrilación auricular. Si algo enseña esta serie de estudios es que la biología del trombo no es la misma en el cerebro, en la coronaria y en la orejuela.

Queda una pregunta abierta que este estudio no responde y que sí importa: si el problema fue el exceso de antiagregación de fondo, un inhibidor del factor XIa podría tener sentido como sustituto de la doble antiagregación, y no como añadido. El pequeño subgrupo en monoterapia no invita al optimismo, pero tampoco cierra la puerta. Ese estudio está por hacer.

Mensajes clave

• El estudio LIBREXIA ACS aleatorizó a 14.194 pacientes con síndrome coronario agudo reciente a milvexián 25 mg dos veces al día o placebo, sobre el tratamiento antiagregante habitual, y se detuvo por futilidad.
• La variable principal de muerte cardiovascular, infarto o ictus isquémico ocurrió en el 5,4% con milvexián y en el 5,1% con placebo (HR 1,05; 0,91–1,21; P=0,50), sin diferencias en ninguno de sus componentes.
• No hubo exceso de hemorragia intracraneal ni mortal (0,3% en ambos grupos) ni de hemorragia mayor según criterios ISTH o TIMI; sólo un aumento discreto de la hemorragia clínicamente relevante no mayor, del 4,5% al 5,2%.
• En mujeres se observó una señal desfavorable (HR 1,37; 1,03–1,83) que los investigadores atribuyen al azar por múltiples comparaciones y ausencia de mecanismo plausible.
• El contraste con OCEANIC-STROKE, donde el mismo mecanismo redujo el ictus isquémico un 26%, sugiere que el papel del factor XI depende del territorio vascular.

Relevancia y aplicación clínica

Un estudio negativo bien hecho vale tanto como uno positivo, y este lo es. Cierra con 14.194 pacientes una pregunta que llevaba años planteada y evita que se sigan invirtiendo recursos en una hipótesis que no se sostiene en el territorio coronario. También ahorra a los pacientes la exposición a un fármaco sin beneficio, que es el argumento que más pesa.

Para tu práctica, la lectura es de continuidad. Después de un síndrome coronario agudo, lo que reduce eventos sigue siendo lo de siempre: revascularización adecuada, doble antiagregación durante el tiempo que corresponda al equilibrio isquémico y hemorrágico de cada paciente, control estricto del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad, tratamiento de la diabetes y de la hipertensión, y rehabilitación cardíaca. Nada de eso ha cambiado esta semana.

Queda por resolver qué hacer con el paciente que, pese a todo, vuelve a la consulta con un segundo evento. Ahí seguimos teniendo el rivaroxabán a dosis vascular como la única estrategia antitrombótica añadida con beneficio demostrado, y su peaje hemorrágico bien medido. El estudio LIBREXIA ACS nos dice que milvexián, y con él la inhibición del factor XIa en el paciente coronario, no es todavía la alternativa que buscábamos para ese riesgo residual.

Preguntas frecuentes

¿Qué es un inhibidor del factor XIa y en qué se diferencia de los anticoagulantes que ya usamos?
Es un anticoagulante oral que bloquea la vía intrínseca de la coagulación, un escalón por encima de donde actúan los inhibidores del factor Xa como rivaroxabán o apixabán. La idea es que el factor XI participa sobre todo en el crecimiento del trombo patológico y muy poco en la hemostasia normal, lo que en teoría permite anticoagular con menos hemorragia.

¿Por qué se paró el estudio LIBREXIA ACS?
Por futilidad, no por seguridad. En el análisis intermedio previsto, con 556 eventos adjudicados, el comité independiente vio que era prácticamente imposible que el estudio demostrara beneficio si continuaba, y recomendó terminarlo en noviembre de 2025.

¿Significa esto que los inhibidores del factor XI no sirven para nada?
No. El mismo mecanismo redujo el ictus isquémico de forma clara tras un ictus no cardioembólico, y hay estudios en marcha con milvexián en prevención secundaria del ictus y en fibrilación auricular a dosis más altas. Lo que estos datos descartan es su utilidad añadida a la antiagregación tras un síndrome coronario agudo.

¿Cambia algo en el tratamiento de mis pacientes después de un infarto?
No. Milvexián no está comercializado y este resultado no modifica ninguna recomendación vigente. El abordaje del riesgo residual sigue apoyándose en la antiagregación, el control lipídico intensivo y, en pacientes seleccionados con alto riesgo isquémico y bajo riesgo hemorrágico, en añadir un segundo fármaco antitrombótico según las guías.

Bibliografía recomendada

1. Gibson CM, Steg PG, Bahit MC, Al-Lamee R, Mehta SR, Mehran R, et al. Milvexian with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome event. N Engl J Med. 2026 Aug 29. DOI 10.1056/NEJMoa2608717
2. Sharma M, Dong Q, Hirano T, Kasner SE, Saver JL, Masjuan J, et al. Asundexian for secondary stroke prevention. N Engl J Med. 2026;394(15):1467-1479. PMID 41985132
3. Piccini JP, Patel MR, Steffel J, et al. Asundexian versus apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2025;392(1):23-32. PMID 39225267
4. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;366(1):9-19. PMID 22077192
5. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(14):1319-1330. PMID 28844192
6. Rao SV, Kirsch B, Bhatt DL, et al. A multicenter, phase 2, randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel-group, dose-finding trial of the oral factor XIa inhibitor asundexian to prevent adverse cardiovascular outcomes after acute myocardial infarction. Circulation. 2022;146(16):1196-1206. PMID 36030390
7. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44(38):3720-3826. PMID 37622654
8. Sharma M, Molina CA, Toyoda K, et al. Safety and efficacy of factor XIa inhibition with milvexian for secondary stroke prevention (AXIOMATIC-SSP): a phase 2, international, randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding trial. Lancet Neurol. 2024;23(1):46-59. PMID 38101902