1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
Prasugrel es una tienopiridina de tercera generación que llegó a la práctica clínica con una promesa clara: hacer lo que el clopidogrel prometía pero sin la variabilidad farmacogenética que lo limitaba. Como inhibidor irreversible del receptor P2Y12 de adenosina difosfato (ADP), actúa bloqueando de forma covalente la señal de activación plaquetaria más potente del sistema, pero lo hace de forma más rápida, más predecible y más eficaz que su antecesor. La razón está en su proceso de bioactivación, que requiere un solo paso hepático frente a los dos del clopidogrel, y que no depende del polimorfismo CYP2C19 que convierte a entre el 25% y el 30% de los pacientes caucásicos en «malos respondedores» al clopidogrel. El resultado práctico es una inhibición plaquetaria del 60-80% a las 2-4 horas de la dosis de carga, con una concentración plasmática del metabolito activo que alcanza su pico a los 30 minutos.
El ensayo TRITON-TIMI 38, con 13.608 pacientes, fijó los tres números clave del prasugrel en síndrome coronario agudo (SCA) con ICP: una reducción del 19% en el endpoint isquémico primario frente a clopidogrel (HR 0,81; IC95% 0,73-0,90; p<0,001), una reducción del 52% en la trombosis de stent, y un aumento del 32% en el sangrado mayor no relacionado con cirugía de derivación. La decisión clínica con prasugrel no es sobre si funciona, sino para qué paciente el beneficio isquémico supera con claridad el coste hemorrágico. Y esa ecuación no es la misma en todos los casos.
Si ya utilizas prasugrel en tu práctica, las secciones siguientes te ayudarán a optimizar la selección del paciente, el momento de administración de la dosis de carga en el SCASEST y el manejo de los subgrupos especiales. Si aún no lo haces de forma sistemática, los datos del Bloque II sobre ISAR-REACT 5 y el reposicionamiento que las guías ESC 2023 han hecho de este fármaco por encima del ticagrelor en pacientes con ICP planificada probablemente cambiarán esa situación.
Tienopiridina de 3ª generación · Inhibidor irreversible del receptor P2Y12 · Antiagregante plaquetario
Profármaco → hidrolizado por esterasas intestinales → un único paso CYP hepático (CYP3A/CYP2B6) → metabolito activo R-138727 que se une covalentemente e irreversiblemente al receptor P2Y12 plaquetario bloqueando la activación inducida por ADP
Oral, una vez al día. Puede administrarse con o sin alimentos. No triturar ni partir los comprimidos.
Carga: 60 mg dosis única. Mantenimiento: 10 mg/día (estándar) o 5 mg/día si peso <60 kg o edad ≥75 años. Siempre junto con AAS 75-325 mg/día.
Prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con SCA (angina inestable, IAMSEST, IAMCEST) sometidos a ICP, en combinación con ácido acetilsalicílico.
TRITON-TIMI 38 (vs clopidogrel, SCA+ICP) · ISAR-REACT 5 (vs ticagrelor, SCA con estrategia invasiva) · PRAGUE-18 (vs ticagrelor, IAMCEST+ICP) · ACCOAST (pre-tratamiento SCASEST) · TRILOGY-ACS (SCA sin revascularización)
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La indicación aprobada de prasugrel es específica y merece leerse con precisión: está autorizado para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con SCA tratados mediante intervención coronaria percutánea. El matiz es importante: el fármaco no está indicado ni ha demostrado beneficio en el SCA gestionado de forma conservadora (véase TRILOGY-ACS, Sección 13). La ICP es el contexto imprescindible.
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| IAMCEST con ICP primaria, sin antecedente de ictus/AIT, <75 años, ≥60 kg | Mayor riesgo isquémico, máximo beneficio de la inhibición potente y rápida del P2Y12 | TRITON-TIMI 38 subestudio STEMI; ISAR-REACT 5 |
| SCASEST / Angina inestable con ICP planificada | Reducción significativa de IAM y trombosis de stent vs clopidogrel; ventaja sobre ticagrelor confirmada en ISAR-REACT 5 | TRITON-TIMI 38; ISAR-REACT 5 |
| Diabético con SCA e ICP | Hipereactividad plaquetaria y mala respuesta al clopidogrel en DM; beneficio neto superior con prasugrel | TRITON-TIMI 38 subestudio DM (HR 0,70 en DM vs HR 0,86 en no-DM) |
| Historial de trombosis de stent bajo clopidogrel | Mayor potencia antitrombótica; 52% de reducción relativa de trombosis de stent vs clopidogrel | TRITON-TIMI 38 |
| Paciente con stent de alto riesgo (bifurcación, stent largo, enfermedad multivaso compleja) | La inhibición plaquetaria más potente y consistente reduce el riesgo de oclusión perioperatoria | TRITON-TIMI 38 (trombosis de stent definitiva y probable) |
Piensa en el varón de 58 años diabético que llega con un IAMCEST al laboratorio de hemodinámica. No tiene antecedente de ictus ni AIT, pesa 72 kg. La anatomía coronaria muestra una lesión culpable en la arteria descendente anterior proximal. En este perfil, prasugrel no solo es la primera línea según las guías ESC 2023: es el fármaco con el mayor beneficio clínico neto demostrado en toda la clase de los inhibidores P2Y12. La carga de 60 mg se administra en el momento de la ICP o tan pronto como el diagnóstico de IAMCEST sea claro, y el mantenimiento a 10 mg diarios se prolonga 12 meses.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
La pauta de prasugrel tiene dos aspectos donde la práctica clínica frecuentemente se aparta de lo que la evidencia avala: el momento de administración de la dosis de carga en el SCASEST y las situaciones que obligan a reducir la dosis de mantenimiento. Conocerlos bien es tan importante como saber cuándo prescribir el fármaco.
| Situación clínica | Dosis de carga | Momento de la carga | Mantenimiento | Duración |
|---|---|---|---|---|
| IAMCEST | 60 mg | Tan pronto como sea posible tras el diagnóstico o en el momento de la ICP primaria | 10 mg/día (o 5 mg/día si <60 kg o ≥75 años) | Hasta 12 meses |
| AI / IAMSEST con coronariografía en ≤48 h | 60 mg | Solo en el momento de la ICP, no antes de la angiografía | 10 mg/día (o 5 mg/día si <60 kg o ≥75 años) | Hasta 12 meses |
| Paciente ≥75 años (si se decide tratar) | 60 mg | Igual que el escenario correspondiente | 5 mg/día (reducción obligatoria) | Hasta 12 meses |
| Paciente con peso <60 kg | 60 mg | Igual que el escenario correspondiente | 5 mg/día (reducción obligatoria) | Hasta 12 meses |
A diferencia del clopidogrel, donde el pretratamiento tiene respaldo en algunos datos, el ensayo ACCOAST (4.033 pacientes con IAMSEST y troponina elevada) demostró que administrar una dosis de carga de prasugrel antes de la coronariografía no reduce los eventos isquémicos y sí aumenta significativamente el sangrado periprocedimiento, incluidos los sangrados potencialmente mortales. La regla práctica es clara: en el SCASEST, la dosis de carga de prasugrel se da en la mesa del cateterismo, una vez confirmada la anatomía coronaria y tomada la decisión de intervenir.
Prasugrel puede administrarse con o sin alimentos. Los alimentos de alto contenido en grasa no reducen la inhibición plaquetaria final, aunque pueden retrasar ligeramente el pico del metabolito activo. En la práctica de urgencias, esto carece de relevancia clínica: la dosis de carga se administra con agua en cuanto está indicada. Los comprimidos no deben triturarse ni partirse para garantizar la integridad del recubrimiento.
Dosis olvidada
Si el paciente olvida una dosis de mantenimiento, debe tomarla en cuanto lo recuerde, a menos que ya sea prácticamente la hora de la siguiente. En ese caso, omitir la dosis olvidada y continuar con la pauta habitual. No se deben tomar dos dosis en un mismo día para compensar. La retirada brusca del fármaco en los primeros 12 meses post-SCA aumenta el riesgo de trombosis de stent; si hay que suspenderlo por cirugía programada, hacerlo con al menos 7 días de antelación.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de seguridad de prasugrel está dominado por el riesgo hemorrágico, que es el precio de su mayor potencia antiagregante. Los datos de TRITON-TIMI 38 son la referencia: sangrado mayor TIMI no relacionado con cirugía de derivación del 2,4% con prasugrel frente al 1,8% con clopidogrel (HR 1,32; IC95% 1,03-1,68; p=0,03), con un aumento del sangrado potencialmente mortal (1,4% vs 0,9%). Sin embargo, cuando el análisis se restringe a la población de la etiqueta europea (pacientes sin los tres factores de riesgo hemorrágico identificados, a dosis de 10 mg y durante 12 meses), el exceso de sangrado mayor pierde significación estadística (HR 1,15; p=0,40).
| Tipo | Efecto adverso | Frecuencia | Comentario clínico |
|---|---|---|---|
| Muy frecuente | Equimosis, epistaxis, hematoma en punto de punción arterial | >10% | Generalmente menor, autolimitado. Informar al paciente antes del alta. |
| Frecuente | Sangrado gastrointestinal (1,7% vs 1,3% con clopidogrel) | 1-10% | Monitorizar síntomas. Considerar IBP concomitante especialmente si hay antecedentes GI. |
| Frecuente | Anemia | 1-10% | Frecuentemente secundaria a sangrado oculto. Vigilar hemograma en revisiones. |
| Poco frecuente | Sangrado intracraneal | 0,3-0,5% | Riesgo aumentado en ≥75 años y en pacientes con antecedente de ictus/AIT (contraindicación absoluta en este último caso). |
| Raro | Trombocitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) | <1% | Si aparece PTT, suspender inmediatamente y plantear plasmaféresis. |
| Raro | Reacciones de hipersensibilidad (angioedema) | <1% | Suspender el fármaco y tratar según protocolo de alergia. |
Sangrado menor (epistaxis, hematoma cutáneo): medidas locales de hemostasia. No suspender el fármaco salvo indicación específica del equipo responsable.
Sangrado mayor activo: el fármaco no tiene antídoto específico. La transfusión de plaquetas es la intervención más eficaz para restaurar la función plaquetaria cuando se necesita una hemostasia urgente. A diferencia del ticagrelor (inhibición reversible), una vez administradas las plaquetas el bloqueo del P2Y12 pasa al pool de plaquetas nuevas, no a las transfundidas. La desmopresina puede ser un complemento útil.
Cirugía urgente no diferible: si el paciente debe operarse dentro de los 7 días de haber tomado prasugrel, valorar transfusión plaquetaria peri-operatoria con el equipo quirúrgico y anestesiólogo.
Una ventaja práctica relevante de prasugrel frente al ticagrelor es la ausencia de disnea como efecto adverso. En ISAR-REACT 5, la disnea fue el motivo principal de discontinuación en el grupo ticagrelor (2,3% vs <0,01% con prasugrel; p<0,001), y la suspensión precoz ocurrió antes (mediana de 90 días con ticagrelor vs 113 días con prasugrel). En el paciente con insuficiencia cardíaca, EPOC o cualquier condición respiratoria subyacente donde la disnea puede generar confusión diagnóstica o baja adherencia, prasugrel ofrece un perfil más limpio.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
1. Antecedente de ictus o accidente isquémico transitorio (AIT). Este es el veto más importante en la práctica cardiológica. En TRITON-TIMI 38, los 518 pacientes con ictus o AIT previo no solo no se beneficiaron del prasugrel, sino que mostraron un daño neto significativo por exceso de sangrado intracraneal. Es una contraindicación absoluta sin posibilidad de excepción.
2. Sangrado patológico activo de cualquier localización.
3. Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
4. Hipersensibilidad conocida a prasugrel o a cualquier excipiente del preparado.
Precauciones clínicamente relevantes
| Situación | Recomendación | Justificación |
|---|---|---|
| Edad ≥75 años | No se recomienda de forma general. Si se decide tratar, usar 5 mg/día de mantenimiento. | Mayor exposición al metabolito activo y mayor sensibilidad hemorrágica. En TRITON-TIMI 38, los ≥75 años no mostraron beneficio neto (HR del endpoint neto neutro). |
| Peso <60 kg | Dosis de mantenimiento 5 mg/día (no 10 mg) | Mayor exposición al metabolito activo por kg de peso, con aumento del riesgo hemorrágico si se mantiene 10 mg. |
| Cirugía programada | Suspender 7 días antes. Si cirugía urgente, valorar transfusión plaquetaria. | Inhibición plaquetaria irreversible; recuperación depende de renovación plaquetar (vida media 7-10 días). |
| Insuficiencia renal (cualquier grado) | Sin ajuste de dosis necesario | La excreción renal no modifica la farmacocinética relevante del metabolito activo de forma clínicamente significativa. |
| Insuficiencia hepática leve-moderada | Precaución; sin ajuste de dosis específico | Contraindicado en hepatopatía grave (Child-Pugh C). En grados leves-moderados, usar con vigilancia. |
| Embarazo y lactancia | No recomendado (datos insuficientes) | Se desconoce la excreción en leche materna. No se han realizado estudios adecuados en humanas gestantes. |
| Trombocitopenia o anemia preexistente | Precaución; contraindicado si recuento plaquetario <50.000/µl | Mayor riesgo de sangrado en trombocitopenia. En pacientes con cáncer y SCA con trombocitopenia marcada, prasugrel no está recomendado por guías ESC 2023. |
En TRITON-TIMI 38 se identificaron tres subgrupos en los que el daño hemorrágico supera el beneficio isquémico: (1) antecedente de ictus/AIT (contraindicación absoluta), (2) edad ≥75 años y (3) peso <60 kg. Cuando excluyes a estos tres grupos de la cohorte de TRITON, lo que queda es exactamente la «población de la etiqueta europea»: 10.804 pacientes donde prasugrel reduce los eventos isquémicos un 27% frente a clopidogrel (HR 0,73; p<0,001) sin exceso significativo de sangrado mayor (HR 1,15; p=0,40). Es decir, el perfil de seguridad de prasugrel en pacientes correctamente seleccionados es excelente.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Prasugrel + ácido acetilsalicílico (TAPD estándar)
La combinación de prasugrel con AAS (75-325 mg/día, preferiblemente la dosis más baja) es la estrategia estándar y la única para la que existe evidencia robusta en el SCA con ICP. Las guías recomiendan mantener el TAPD durante 12 meses, salvo que el riesgo hemorrágico o una complicación clínica obliguen a una modificación. No existen datos que respalden el uso de prasugrel en monoterapia sin AAS.
Prasugrel + anticoagulantes orales (triple terapia)
La combinación de prasugrel con anticoagulantes orales (en el paciente con fibrilación auricular que sufre un SCA con ICP) no está recomendada por las guías. Los datos sobre triple terapia con prasugrel son escasos y el riesgo hemorrágico de la combinación es muy elevado. Cuando un paciente con indicación de anticoagulación oral sufre un SCA y se somete a ICP, la estrategia preferida es la doble terapia con el anticoagulante más un solo antiagregante (preferiblemente clopidogrel), minimizando el período de triple terapia al máximo necesario. Prasugrel no es el antiagregante de elección en este contexto.
Prasugrel + IBP
A diferencia del clopidogrel, cuya eficacia puede verse reducida por la inhibición del CYP2C19 ejercida por algunos inhibidores de la bomba de protones (especialmente omeprazol), prasugrel no presenta esta interacción farmacológica relevante: su activación hepática ocurre principalmente por CYP3A y CYP2B6, no por CYP2C19. Por tanto, en el paciente con indicación de IBP (y son muchos los que están en TAPD), puedes utilizar el IBP de elección sin preocuparte por una interacción farmacocinética significativa con prasugrel.
El clopidogrel requiere dos pasos hepáticos dependientes de CYP para generar metabolito activo, y el segundo de esos pasos ocurre predominantemente por CYP2C19. Los portadores de variantes de pérdida de función en CYP2C19 (hasta un 25-30% de la población caucásica y mucho más frecuentes en poblaciones asiáticas) no metabolizan adecuadamente el clopidogrel y tienen peor respuesta antiagregante. Prasugrel, en cambio, se hidroliza primero por esterasas intestinales a un intermediario (R-95913) y este intermediario solo requiere un paso de CYP (principalmente CYP3A y CYP2B6) para convertirse en R-138727. El CYP2C19 juega un papel marginal en este proceso, por lo que los polimorfismos de este enzima no afectan de forma clínicamente relevante a la eficacia de prasugrel.
Perspectiva del cardiólogo intervencionista
Para quien hace ICP de forma habitual, prasugrel es el fármaco de referencia en el IAMCEST y en el SCASEST de alto riesgo isquémico sin contraindicaciones. La recomendación clase IIa de las guías ESC 2023 de preferir prasugrel sobre ticagrelor en pacientes con SCA sometidos a ICP no es una preferencia menor: tiene el respaldo de un ensayo aleatorizado bien diseñado (ISAR-REACT 5) y el apoyo de un gran registro de práctica real con 17.642 pacientes emparejados publicado en JAMA Network Open en 2024, donde los resultados del mundo real confirmaron la superioridad de prasugrel. La ventaja principal en el laboratorio de hemodinámica es la rapidez de acción: el pico del metabolito activo a los 30 minutos es relevante cuando tienes al paciente con el catéter en el ostium coronario.
Perspectiva del internista y cardiólogo de planta
El punto crítico en la práctica de planta es identificar correctamente los tres factores de riesgo hemorrágico que convierten el prasugrel en una mala elección: ictus/AIT previo (contraindicación absoluta), edad ≥75 años y peso <60 kg. Un paciente de 78 años con SCASEST y antecedente de AIT definitivamente no es candidato a prasugrel. El mismo paciente sin esos antecedentes con 62 años y 75 kg sí lo es, y con un perfil de seguridad mucho más favorable de lo que los titulares del ensayo completo de TRITON-TIMI 38 sugerían.
Financiación y acceso en España
Prasugrel dispone de financiación pública en España dentro de su indicación aprobada (SCA con ICP) y cuenta con varias presentaciones de genéricos disponibles a dosis de 5 mg y 10 mg. La disponibilidad de formulaciones de 5 mg facilita el ajuste de dosis en los dos subgrupos que lo requieren (bajo peso y mayores de 75 años). Conviene verificar en el momento de la prescripción la formulación disponible en el centro o en la farmacia del paciente para garantizar la continuidad del tratamiento al alta.
7 Efectos más allá del mecanismo principal
La mayor potencia antiagregante de prasugrel se traduce en efectos sobre variables intermedias y endpoints clínicos que van más allá de la simple reducción del IAM recurrente. Los análisis de los grandes ensayos han explorado su impacto sobre la biología del trombo, la función microvascular y poblaciones con fisiopatología plaquetar alterada, como el diabético.
| Factor / Variable | Efecto | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Trombosis de stent (definitiva y probable) | Reducción muy significativa | TRITON-TIMI 38: 1,1% vs 2,4% con clopidogrel; HR 0,48 (52% RRR; p<0,001) |
| IAM periprocedimiento | Reducción significativa en el período periprocedimiento y en la fase crónica | TRITON-TIMI 38: reducción del 24% en IAM no fatal (7,3% vs 9,5%; HR 0,76; p<0,001) |
| Eventos isquémicos recurrentes (segundo evento) | Reducción del riesgo de un segundo evento isquémico tras el primero | Análisis de eventos totales TRITON: HR 0,65 (IC95% 0,46-0,92; p=0,016) para el segundo evento en pacientes con un primer evento no fatal |
| Mortalidad cardiovascular tras evento isquémico no fatal | Reducción de la mortalidad CV subsiguiente a un evento no fatal | Análisis de TRITON: HR 0,46 (IC95% 0,25-0,82) para muerte CV tras primer evento isquémico no fatal |
| Respuesta antiagregante en diabéticos | Abolición de la resistencia plaquetaria al ADP característica de la DM | TRITON-TIMI 38 subestudio DM: HR 0,70 (IC95% 0,58-0,85; p<0,001); beneficio neto mayor en DM que en no-DM |
| Revascularización urgente del vaso diana | Reducción significativa | TRITON-TIMI 38: reducción absoluta del 1,2%, reducción relativa del 34% vs clopidogrel (p<0,001) |
| Adherencia terapéutica | Superior a ticagrelor en práctica clínica real | ISAR-REACT 5: discontinuación 12,5% (prasugrel) vs 15,2% (ticagrelor) al año; menor por disnea con prasugrel (<0,01% vs 2,3% con ticagrelor) |
El subgrupo de 3.146 diabéticos en TRITON-TIMI 38 es uno de los análisis más citados en la literatura de antiagregación. Los pacientes diabéticos tratados con clopidogrel tenían una tasa de eventos primarios del 17,0%, frente al 12,2% con prasugrel (HR 0,70; IC95% 0,58-0,85; p<0,001). La reducción absoluta fue de 4,8 puntos porcentuales, frente a 1,4 puntos en los no diabéticos. El NNT para prevenir un evento mayor en el diabético con prasugrel es de aproximadamente 21 pacientes, uno de los valores más favorables observados con antiagregantes en prevención secundaria. Y crucialmente, el beneficio hemorrágico neto también fue significativamente mayor en diabéticos que en no diabéticos.
8 Mecanismo de acción en profundidad
Para entender por qué prasugrel supera farmacológicamente al clopidogrel, hay que entender las diferencias en el proceso de bioactivación de ambos fármacos. Ambos son profármacos tienopiridínicos que necesitan transformarse en un metabolito activo tiol-reactivo para ejercer su efecto, pero el camino que recorre cada uno es fundamentalmente diferente en eficiencia y predictibilidad.
Prasugrel se absorbe rápidamente en el intestino delgado. Antes de llegar al hígado, las esterasas plasmáticas e intestinales hidrolizan el profármaco hasta el intermediario tiolactona R-95913, que es detectable en plasma. Este intermediario es el que luego experimenta el único paso hepático dependiente de CYP (principalmente CYP3A4 y CYP2B6, con contribución de CYP2C9 y CYP2C19 marginal) para convertirse en el metabolito activo R-138727. Este metabolito activo alcanza su pico plasmático en aproximadamente 30 minutos tras la dosis, y la inhibición plaquetaria máxima del 60-80% se logra en 2-4 horas.
La eficiencia de este proceso es la clave de la diferencia clínica. El clopidogrel también se absorbe y se somete a hidrólisis esterásica, pero el 85% del fármaco absorbido se inactiva en ese primer paso y solo el 15% restante se convierte en el intermediario que puede continuar hacia el metabolito activo. Además, ese proceso requiere dos pasos hepáticos sucesivos dependientes de CYP, el segundo de los cuales es predominantemente CYP2C19, la enzima cuya variabilidad genética determina la respuesta individual al clopidogrel. El resultado es que el clopidogrel genera 10 veces menos metabolito activo por miligramo de fármaco absorbido que el prasugrel, con una variabilidad interindividual muy superior.
Una vez generado, el metabolito activo R-138727 se une de forma covalente e irreversible al receptor P2Y12 de la plaqueta, formando un enlace disulfuro que bloquea permanentemente el receptor durante toda la vida de la plaqueta. Esto tiene una consecuencia clínica directa: la duración del efecto antiagregante depende de la renovación del pool plaquetar (7-10 días), no de la eliminación del fármaco. El mismo mecanismo explica por qué hay que esperar 7 días antes de cirugía electiva y por qué la transfusión de plaquetas es la única forma de revertir rápidamente el efecto si hay una emergencia hemorrágica.
Durante años se asumió que la variabilidad en la respuesta a las tienopiridinas era principalmente un problema hepático. El prasugrel demostró que esa asunción era incorrecta. La diferencia crítica entre clopidogrel y prasugrel no está en el hígado, sino en el intestino: prasugrel es hidrolizado eficientemente por esterasas intestinales antes de llegar al hígado, generando un intermediario que solo necesita un paso hepático sencillo. El clopidogrel, en cambio, llega al hígado prácticamente intacto y allí sufre su degradación ineficiente. El resultado es que prasugrel genera 10 veces más metabolito activo de forma consistente y predecible, independientemente del genotipo CYP2C19 del paciente. Esta observación tuvo consecuencias clínicas enormes: confirmó que el problema del «clopidogrel mal respondedor» era evitable con un profármaco mejor diseñado.
Fisiopatología del receptor P2Y12 en el SCA
El receptor P2Y12 es un receptor acoplado a proteína G (Gi/o) que, al ser activado por el ADP liberado de las plaquetas activadas, inhibe la adenilato ciclasa, reduce el AMPc intracelular y amplifica la señal de activación plaquetar. Este receptor es el nodo central de la retroalimentación positiva de la activación plaquetar: cuando una plaqueta se activa, libera ADP de sus gránulos densos, que activa a las plaquetas vecinas a través del P2Y12, generando un proceso autocatalítico que culmina en el trombo plaquetario oclusivo. Bloquear este receptor de forma potente y sostenida interrumpe esta cascada de amplificación, que es especialmente relevante en el contexto de la ICP, donde la manipulación mecánica de la placa ateromatosa genera una liberación masiva de ADP.
9 TRITON-TIMI 38 — El ensayo pivotal que definió el prasugrel
Diseño y población
TRITON-TIMI 38 fue un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado, patrocinado por Daiichi Sankyo y Eli Lilly, publicado en el New England Journal of Medicine en 2007. Incluyó 13.608 pacientes con SCA (angina inestable, IAMSEST o IAMCEST) con indicación de ICP en 30 países. Los pacientes fueron aleatorizados a prasugrel (60 mg de carga seguido de 10 mg/día) o clopidogrel (300 mg de carga seguido de 75 mg/día). El seguimiento fue de 6 a 15 meses (mediana 14,5 meses). El 26% presentaba IAMCEST y el 74% angina inestable o IAMSEST. Se excluyeron pacientes con antecedente de ictus o AIT, con necesidad de anticoagulación oral a largo plazo, y aquellos con alto riesgo hemorrágico basal.
Resultados principales
Endpoint primario (muerte CV, IAM no fatal, ictus no fatal): 9,9% con prasugrel vs 12,1% con clopidogrel. HR 0,81 (IC95% 0,73-0,90; p<0,001). Reducción relativa del 19% y absoluta del 2,2%.
IAM no fatal: 7,3% vs 9,5%. HR 0,76 (IC95% 0,67-0,85; p<0,001). Reducción absoluta del 2,3%.
Revascularización urgente del vaso diana: 2,5% vs 3,7%. HR 0,66 (IC95% 0,54-0,81; p<0,001). Reducción relativa del 34%.
Trombosis de stent definitiva o probable: 1,1% vs 2,4%. HR 0,48 (IC95% 0,36-0,64; p<0,001). Reducción relativa del 52%.
Mortalidad cardiovascular: 2,1% vs 2,4%. HR 0,89 (IC95% 0,70-1,12; p=0,31). No significativa.
Sangrado mayor TIMI no relacionado con CABG: 2,4% vs 1,8%. HR 1,32 (IC95% 1,03-1,68; p=0,03).
Sangrado potencialmente mortal: 1,4% vs 0,9%. HR 1,52 (IC95% 1,08-2,13; p=0,02).
Sangrado fatal: 0,4% vs 0,1%. HR 4,19 (IC95% 1,58-11,11; p=0,002). Diferencia absoluta pequeña pero estadísticamente significativa en números absolutos bajos.
Análisis de la cohorte de la etiqueta europea (12 meses, 10 mg)
Un análisis posterior restringido a los 10.804 pacientes de TRITON que cumplían los criterios de la autorización europea (sin los tres factores de riesgo hemorrágico, tratados con 10 mg y durante 12 meses) mostró resultados considerablemente más favorables: reducción del 27% en el endpoint isquémico primario (7,8% vs 10,5%; HR 0,73; p<0,001), reducción del 57% en trombosis de stent, y un exceso de sangrado mayor que perdió significación estadística (1,7% vs 1,5%; HR 1,15; p=0,40). Este análisis es el que mejor refleja la relación beneficio-riesgo del prasugrel cuando se prescribe con criterios correctos.
La inclusión de pacientes con ≥75 años, bajo peso y antecedentes de ictus en el ensayo pivotal fue un error de diseño que pagó un precio alto en la narrativa pública del prasugrel. El resultado global de TRITON mezcló a pacientes con excelente beneficio neto (el 79% de la cohorte) con tres subgrupos que no se benefician o que se perjudican. Esta contaminación diluyó el mensaje y creó la percepción de que prasugrel era «peligroso», cuando en realidad es muy eficaz en el perfil correcto. La ficha técnica europea recogió esta lección: los tres subgrupos de riesgo figuran explícitamente como contraindicación o uso desaconsejado, y la aprobación se limita a la indicación con la mayor evidencia de beneficio neto.
10 ISAR-REACT 5 — Prasugrel supera al ticagrelor en SCA con estrategia invasiva
Diseño y población
ISAR-REACT 5 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment 5) fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, que comparó prasugrel frente a ticagrelor en 4.018 pacientes con SCA (IAMCEST, IAMSEST y angina inestable) con estrategia invasiva planificada. El ensayo se realizó en 23 centros de Alemania e Italia y fue publicado en el New England Journal of Medicine en septiembre de 2019. El 41% de los pacientes presentaba IAMCEST, el 43% IAMSEST y el 16% angina inestable. El 84% recibió finalmente ICP y el 2% cirugía de derivación. Los pacientes en el brazo de ticagrelor recibieron 180 mg de carga tan pronto como fue posible tras la aleatorización; los del brazo de prasugrel recibieron 60 mg de carga en el momento de la ICP en el SCASEST, y tan pronto como fue posible en el IAMCEST.
Resultados principales
Endpoint primario (muerte por cualquier causa, IAM o ictus a 12 meses):
Ticagrelor: 9,3% (184/2.012 pacientes). Prasugrel: 6,9% (137/2.006 pacientes).
HR 1,36 (IC95% 1,09-1,70; p=0,006). Reducción relativa del 26% con prasugrel. NNT = 42 a 12 meses.
Componentes del endpoint primario:
IAM: 4,8% vs 3,0% (HR 1,63; IC95% 1,18-2,25). Mortalidad: 4,8% vs 3,7% (HR 1,23; NS). Ictus: 1,1% vs 1,0% (HR 1,17; NS).
Endpoint de seguridad (sangrado mayor BARC tipo 3-5): 5,4% vs 4,8% (HR 1,12; IC95% 0,83-1,51; p=0,46). No significativo.
Implicación clínica práctica
ISAR-REACT 5 fue el primer ensayo aleatorizado de tamaño suficiente para comparar directamente prasugrel con ticagrelor. El resultado fue inequívoco en términos estadísticos: prasugrel redujo el endpoint primario sin aumentar el sangrado mayor. Las guías ESC 2023 incorporaron este resultado con una recomendación clase IIa, nivel B, a favor del prasugrel sobre el ticagrelor en pacientes con SCA sometidos a ICP, una recomendación que contrasta con la neutralidad de las guías ACC/AHA 2025, que mantienen ambos fármacos como equivalentes.
ISAR-REACT 5 tiene limitaciones metodológicas que generaron debate. En primer lugar, el diseño fue abierto (sin enmascaramiento), lo que puede introducir sesgo en el manejo del paciente y en el diagnóstico de IAM (especialmente el periprocedimiento, que fue el principal driver del resultado). En segundo lugar, la tasa de discontinuación del fármaco fue más alta en el brazo de ticagrelor (15,2% vs 12,5%), principalmente por disnea; si estos pacientes interrumpieron el ticagrelor y no fueron sustituidos sistemáticamente por otro antiagregante, podría sobreestimarse el beneficio del prasugrel. Por estas razones, algunos expertos consideran los resultados de ISAR-REACT 5 orientadores pero no definitivos. El debate sobre la elección entre prasugrel y ticagrelor en el SCA con ICP sigue siendo una controversia activa.
11 PRAGUE-18 — Comparación directa en el IAMCEST con ICP primaria
Diseño y población
PRAGUE-18 fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, diseñado para comparar ticagrelor frente a prasugrel en pacientes con infarto agudo de miocardio tratados con ICP primaria o inmediata. Incluyó 1.230 pacientes de la República Checa y fue publicado en Circulation en noviembre de 2016. El endpoint primario a 7 días incluía la muerte, reinfarto, revascularización urgente del vaso diana, ictus, sangrado grave que requiriera transfusión o prolongación de la hospitalización.
Resultados y limitaciones
Endpoint primario a 7 días: ticagrelor 4,0% vs prasugrel 4,1% (p=0,939). Sin diferencias significativas.
Endpoint primario a 1 año: mortalidad similar. Sin diferencias significativas en eficacia ni seguridad.
Hallazgo de seguridad: la adherencia al fármaco del estudio fue problemática, con aproximadamente el 40% de los pacientes cambiando a clopidogrel después del alta hospitalaria (principalmente por el coste del fármaco innovador en el sistema checo). Esto limita la interpretación de los resultados a largo plazo.
Implicación clínica práctica
PRAGUE-18 no encontró diferencias entre prasugrel y ticagrelor en el IAMCEST con ICP, pero el estudio estaba claramente infradimensionado para detectar diferencias de la magnitud observada en ISAR-REACT 5 (un ensayo 3 veces más grande). La conclusión más honesta es que PRAGUE-18 no puede excluir una diferencia clínicamente relevante entre ambos fármacos en el IAMCEST, y que los datos de ISAR-REACT 5, con mayor poder estadístico, tienen precedencia en la toma de decisiones clínicas.
12 ACCOAST — Por qué no debes pretratar en el SCASEST
Diseño y población
ACCOAST fue un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado, que evaluó el pretratamiento con prasugrel en 4.033 pacientes con IAMSEST con troponina elevada, en quienes se planificaba una coronariografía en las 2-48 horas siguientes a la aleatorización. El grupo de pretratamiento recibió 30 mg de prasugrel una media de 4 horas antes de la coronariografía; el grupo control recibió placebo. Una vez confirmada la anatomía coronaria y la indicación de ICP, los del grupo pretratamiento recibían otros 30 mg (completando los 60 mg de carga) y los del control recibían 60 mg. El ensayo fue publicado en el New England Journal of Medicine en 2013.
Resultados
Endpoint primario (muerte CV, IAM, ictus, revascularización urgente o trombosis de stent a 30 días): sin diferencias significativas entre pretratamiento y tratamiento en el momento de la ICP (10,0% vs 9,8%; HR 1,02; IC95% 0,84-1,25; p=0,81).
Sangrado mayor TIMI no relacionado con CABG a 30 días: 2,6% vs 1,4% con pretratamiento vs sin pretratamiento (HR 1,90; IC95% 1,19-3,02; p=0,006). El pretratamiento prácticamente duplicó el riesgo hemorrágico sin aportar ningún beneficio isquémico.
Sangrados potencialmente mortales: también aumentados en el grupo de pretratamiento.
Implicación clínica práctica
ACCOAST dio lugar a una modificación de la ficha técnica del prasugrel por parte de la AEMPS: en el SCASEST e IAMSEST con coronariografía planificada en las primeras 48 horas, la dosis de carga solo debe administrarse en el momento de la ICP, no antes de conocer la anatomía coronaria. Esta regla tiene un fundamento claro: hasta un 30% de los pacientes con SCASEST que van a coronariografía terminan requiriendo cirugía de derivación o manejo médico exclusivo, situaciones donde el pretratamiento con un antiagregante potente solo añade riesgo hemorrágico sin aportar beneficio.
Si tienes a un paciente ingresado por SCASEST o angina inestable con coronariografía planificada para las próximas 24-48 horas, el prasugrel no se administra todavía. Se mantiene el AAS y se espera al catéter. En el momento en que el intervencionista confirma la anatomía coronaria, la lesión culpable y la indicación de ICP, se administra la carga de 60 mg y se procede. Si la anatomía muestra enfermedad de tronco o multivaso que va a cirugía, el prasugrel no se da. Si el resultado sugiere manejo médico, tampoco. Esto es exactamente lo contrario de lo que se hacía antes de ACCOAST y de lo que sigue haciéndose en algunos centros con clopidogrel (donde el pretratamiento sí tiene algo de respaldo, aunque también limitado).
13 TRILOGY-ACS — Prasugrel sin ICP: el límite de la indicación
Diseño y población
TRILOGY-ACS fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, que evaluó a 9.326 pacientes con SCA (angina inestable o IAMSEST) manejados de forma conservadora sin revascularización. Incluyó pacientes mayores de 60 años o con factores de riesgo adicionales (diabetes, IAM previo o revascularización previa). Los pacientes se aleatorizaron a prasugrel (dosis de mantenimiento 10 mg en <75 años, 5 mg en ≥75 años) o clopidogrel (75 mg). La mediana de seguimiento fue de 17 meses. El ensayo fue publicado en el New England Journal of Medicine en 2012.
Resultados
Endpoint primario en pacientes <75 años (muerte CV, IAM o ictus no fatal): 13,9% con prasugrel vs 16,0% con clopidogrel (HR 0,91; IC95% 0,79-1,05; p=0,21). No significativo.
Análisis de la población total: resultados similares, sin diferencias significativas en el endpoint primario.
Sangrado mayor: sin diferencias significativas entre los grupos, excepto un ligero exceso de sangrado mayor TIMI en ≥75 años con prasugrel (1,9% vs 1,3%; HR 1,54; p=0,02).
Implicación clínica práctica
TRILOGY-ACS confirmó que la eficacia del prasugrel está ligada al contexto de la ICP. En el paciente con SCA manejado médicamente sin revascularización, prasugrel no aporta beneficio sobre clopidogrel. Esta observación tiene coherencia fisiopatológica: la mayor potencia antiagregante de prasugrel es especialmente relevante cuando hay una intervención mecánica sobre la placa (stent, balón) que genera la mayor liberación de ADP y el mayor estímulo trombótico. En el paciente conservador, ese pico de activación trombótica relacionado con el procedimiento no existe, y la ventaja de prasugrel se diluye. La indicación de prasugrel, por tanto, es inseparable de la ICP.
Tabla resumen · Prasugrel en cifras clave
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Tienopiridina de 3ª gen. Profármaco → un paso CYP (CYP3A/2B6) → metabolito activo R-138727. Unión covalente e irreversible al receptor P2Y12. Independiente de CYP2C19. | Ficha técnica AEMPS; Rev Esp Cardiol 2014 |
| Inicio de acción | Pico del metabolito activo en ~30 min. Inhibición plaquetaria máxima del 60-80% a las 2-4 h. | Farmacocinética; datos de inhibición plaquetaria ex vivo |
| Dosis estándar | Carga 60 mg (dosis única) + mantenimiento 10 mg/día. Reducir a 5 mg/día si <60 kg o ≥75 años. Siempre con AAS 75-325 mg/día. | Ficha técnica AEMPS |
| Indicación principal | SCA (AI, IAMSEST, IAMCEST) sometidos a ICP. No indicado en SCA sin revascularización. | EMA/AEMPS; TRITON-TIMI 38; TRILOGY-ACS |
| Eficacia vs clopidogrel (SCA+ICP) | Reducción del 19% en el endpoint isquémico primario (HR 0,81; p<0,001). 52% de reducción en trombosis de stent. | TRITON-TIMI 38 (NEJM 2007) |
| Eficacia en cohorte etiqueta UE (12 m, 10 mg) | Reducción del 27% en eventos isquémicos (HR 0,73; p<0,001). Sangrado mayor sin diferencia significativa (HR 1,15; p=0,40). | Análisis etiqueta UE de TRITON-TIMI 38 (PMID 25025610) |
| Eficacia vs ticagrelor (SCA, estrategia invasiva) | Reducción del 26% en endpoint primario (HR 1,36 del ticagrelor; p=0,006). NNT=42. Sin diferencias en sangrado mayor. | ISAR-REACT 5 (NEJM 2019) |
| Beneficio especial en DM | HR 0,70 (p<0,001) en diabéticos vs HR 0,86 en no-DM. NNT ≈ 21 en diabéticos. Beneficio neto mayor en DM. | TRITON-TIMI 38 subestudio DM (Circulation 2008) |
| Contraindicaciones absolutas | Antecedente de ictus/AIT, sangrado patológico activo, insuficiencia hepática grave. | Ficha técnica AEMPS |
| Pretratamiento en SCASEST | CONTRAINDICADO. No reduce isquemia y aumenta significativamente el sangrado (HR hemorrágico 1,90; p=0,006). | ACCOAST (NEJM 2013) |
| Duración TAPD | Hasta 12 meses en SCA con ICP. Retirada antes si riesgo hemorrágico supera beneficio isquémico. | Guías ESC 2023; Ficha técnica AEMPS |
| Recomendación guías ESC 2023 | Clase IIa, Nivel B: preferencia de prasugrel sobre ticagrelor en SCA con ICP planificada. | ESC Guidelines on ACS 2023 (Eur Heart J 2023) |
Preguntas frecuentes sobre prasugrel
Referencias bibliográficas principales
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- Roe MT, Armstrong PW, Fox KAA, et al. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med. 2012;367(14):1297-1309. TRILOGY-ACS.
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- Wiviott SD, White HD, Ohman EM, et al. Prasugrel versus clopidogrel for patients with unstable angina or non-ST-segment elevation myocardial infarction with or without angiography: a secondary, prespecified analysis of the TRILOGY ACS trial. Lancet. 2013;382(9892):605-613. Análisis secundario TRILOGY ACS.
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- Ficha técnica de prasugrel (EFG). AEMPS — Centro de Información online de Medicamentos (CIMA). Disponible en CIMA. Actualización 2024.
