En algún momento entre 2003 y 2015, la cardiología asistió a una de esas transformaciones silenciosas que solo se reconocen plenamente con la perspectiva del tiempo. Lo que comenzó como un hallazgo genético en familias francesas con hipercolesterolemia familiar terminó por redefinir los objetivos terapéuticos del colesterol LDL y demostrar que el control lipídico intensivo era no solo posible, sino seguro y beneficioso. En el centro de esta revolución se encuentra evolocumab, un anticuerpo monoclonal completamente humano que en 2026 cumple diez años desde su llegada a la práctica clínica española.
El mundo antes de los inhibidores de PCSK9
Para comprender la magnitud del cambio que supuso evolocumab, es necesario recordar el paisaje terapéutico previo a su aparición. Durante más de dos décadas, las estatinas habían reinado casi en solitario como la piedra angular del tratamiento hipolipemiante. Su eficacia estaba fuera de toda duda: los grandes ensayos como 4S, PROVE-IT TIMI 22 y TNT habían establecido el principio fundamental de que reducir el colesterol LDL disminuía los eventos cardiovasculares de forma proporcional.
Sin embargo, existía un problema persistente que los cardiólogos conocían demasiado bien. La llamada «regla del 6» dictaba que duplicar la dosis de estatina solo conseguía un 6% adicional de reducción en el colesterol LDL, a costa de aumentar los efectos adversos. La ezetimiba, aprobada en 2002, añadía aproximadamente un 20% de reducción adicional, pero muchos pacientes de muy alto riesgo seguían sin alcanzar los objetivos recomendados. Las estimaciones indicaban que entre el 50% y el 80% de los pacientes de muy alto riesgo cardiovascular no conseguían los niveles de colesterol LDL recomendados por las guías.
Además, la intolerancia a estatinas afectaba a un porcentaje no despreciable de pacientes, dejándolos con opciones terapéuticas limitadas. Era evidente que se necesitaba algo más: una nueva clase de fármacos capaz de actuar por un mecanismo diferente y complementario.
El descubrimiento que lo cambió todo
La historia de los inhibidores de PCSK9 ilustra perfectamente cómo la investigación básica puede transformarse en beneficio clínico. En 2003, dos líneas de investigación convergieron de manera casi simultánea. Por un lado, el equipo de Nabil Seidah en Canadá había identificado una nueva proteasa denominada inicialmente NARC-1 (neural apoptosis-regulated convertase 1), que se expresaba abundantemente en el hígado. Por otro, el grupo de Catherine Boileau y Marianne Abifadel en Francia llevaba años estudiando familias con hipercolesterolemia familiar sin mutaciones en los genes conocidos del receptor de LDL ni de la apolipoproteína B.
La localización del gen de NARC-1 en el cromosoma 1p32 coincidía con el tercer locus genético asociado a hipercolesterolemia familiar. La colaboración entre ambos equipos condujo a la identificación de mutaciones de ganancia de función en lo que pasaría a denominarse PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) en estas familias francesas. Los portadores presentaban niveles extremadamente elevados de colesterol LDL y enfermedad cardiovascular prematura.
La pieza final del rompecabezas llegó en 2006, cuando Jonathan Cohen y Helen Hobbs publicaron su análisis del estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities). Habían identificado individuos con mutaciones de pérdida de función en PCSK9 que presentaban niveles de colesterol LDL un 28% inferiores a la media y, lo más sorprendente, una reducción del 88% en el riesgo de enfermedad coronaria. Estas personas habían vivido toda su vida con niveles muy bajos de colesterol LDL sin ningún efecto adverso aparente. El mensaje era extraordinariamente claro: inhibir PCSK9 podría ser una estrategia terapéutica segura y altamente efectiva.
De la genética al fármaco: el desarrollo de evolocumab
El mecanismo de acción de PCSK9 resultó ser elegantemente sencillo. Esta proteína, secretada principalmente por el hígado, se une al receptor de LDL en la superficie de los hepatocitos y promueve su degradación en los lisosomas. Al bloquear PCSK9 con un anticuerpo monoclonal, se permite que los receptores de LDL reciclen hacia la superficie celular, incrementando la capacidad del hígado para captar y eliminar el colesterol LDL circulante.
Evolocumab fue desarrollado como un anticuerpo monoclonal completamente humano de tipo IgG2, diseñado para unirse específicamente a PCSK9 y neutralizar su función. Los ensayos de fase II y III demostraron reducciones del colesterol LDL del 54% al 77% cuando se añadía al tratamiento con estatinas, superando con creces cualquier terapia oral disponible. En agosto de 2015, la FDA estadounidense concedió la aprobación tras la EMA europea, que lo había autorizado en julio. España incorporó evolocumab a su arsenal terapéutico en 2016, iniciando una década de experiencia clínica que ha transformado el abordaje de la dislipemia de alto riesgo.
GLAGOV: ver para creer
Uno de los primeros hitos que consolidaron la posición de evolocumab fue el estudio GLAGOV (Global Assessment of Plaque Regression with a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound), presentado en noviembre de 2016 en el congreso de la American Heart Association. Este ensayo, liderado por Steven Nissen desde la Cleveland Clinic, utilizó la ecografía intravascular para medir directamente el volumen de la placa aterosclerótica coronaria.
Los resultados fueron visualmente impactantes. Tras 78 semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron evolocumab añadido a estatinas alcanzaron niveles medios de colesterol LDL de 36,6 mg/dl, comparados con 93 mg/dl en el grupo de estatina sola. El volumen porcentual de ateroma se redujo en el grupo de evolocumab mientras que permaneció estable en el grupo control. Aún más revelador fue que el 64,3% de los pacientes tratados con evolocumab experimentaron regresión de la placa coronaria, frente al 47,3% del grupo placebo.
GLAGOV proporcionó la primera evidencia directa de que los inhibidores de PCSK9 no solo reducían los números del laboratorio, sino que modificaban favorablemente la propia anatomía de la enfermedad aterosclerótica. Un análisis LOESS reveló una relación lineal entre los niveles de colesterol LDL alcanzados y la progresión de la placa, que se extendía hasta niveles tan bajos como 20 mg/dl, sugiriendo que no existía un umbral inferior de beneficio.
FOURIER: el ensayo que cambió las guías
Si GLAGOV había demostrado el efecto sobre la placa, el estudio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) establecería definitivamente el beneficio clínico. Presentado en marzo de 2017 en el congreso del American College of Cardiology, FOURIER constituyó el ensayo de desenlaces cardiovasculares más esperado en años.
El diseño era ambicioso: 27.564 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y niveles de colesterol LDL iguales o superiores a 70 mg/dl a pesar de tratamiento optimizado con estatinas fueron aleatorizados a recibir evolocumab o placebo. Tras una mediana de seguimiento de 2,2 años, evolocumab redujo el colesterol LDL en un 59%, desde una mediana basal de 92 mg/dl hasta 30 mg/dl.
El objetivo primario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria se redujo en un 15% (HR 0,85; IC 95%: 0,79-0,92). El objetivo secundario clave, más robusto clínicamente (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus), mostró una reducción del 20% (HR 0,80; IC 95%: 0,73-0,88). Notablemente, el beneficio pareció aumentar con el tiempo, pasando de una reducción del 16% durante el primer año a un 25% más allá de los 12 meses, sugiriendo que el control lipídico sostenido produce beneficios acumulativos.
Los subanálisis de FOURIER revelaron beneficios consistentes en poblaciones de especial interés. Los pacientes con infarto de miocardio reciente (menos de 12 meses) experimentaron reducciones absolutas de riesgo especialmente pronunciadas. Aquellos con diabetes mellitus tipo 2 mostraron beneficios similares a los no diabéticos sin incremento del riesgo de nuevos casos de diabetes. Los pacientes con enfermedad arterial periférica, una población tradicionalmente desatendida, obtuvieron reducciones notables: un 27% menos de eventos cardiovasculares mayores y, significativamente, un 42% menos de eventos adversos mayores en extremidades (isquemia aguda de extremidades, amputación mayor o revascularización urgente).
Disipando el mito de la seguridad cognitiva
Desde la introducción de las estatinas, había persistido una preocupación difusa sobre los posibles efectos del colesterol muy bajo sobre la función cerebral. El cerebro es rico en colesterol, y algunos estudios observacionales habían sugerido una asociación entre estatinas y alteraciones de la memoria. Con los inhibidores de PCSK9 alcanzando niveles de colesterol LDL sin precedentes, era esencial abordar esta cuestión rigurosamente.
El estudio EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding Antibody Influence on Cognitive Health in High Cardiovascular Risk Subjects) fue diseñado específicamente para evaluar la función cognitiva en un subgrupo de pacientes de FOURIER. Utilizando la batería de pruebas neuropsicológicas CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery), validada en más de 160 ensayos clínicos, 1.204 pacientes fueron evaluados durante una mediana de 19 meses.
Los resultados, presentados también en el congreso ACC 2017, fueron tranquilizadores. No se observaron diferencias significativas entre evolocumab y placebo en ninguno de los dominios cognitivos evaluados: función ejecutiva, memoria de trabajo, memoria episódica ni velocidad psicomotora. Tampoco se encontró asociación entre los niveles de colesterol LDL alcanzados y los cambios cognitivos en análisis exploratorios.
La extensión abierta de EBBINGHAUS proporcionó datos aún más sólidos. Tras un seguimiento de hasta 7,2 años (mediana de 6,7 años), con niveles medianos de colesterol LDL de 35 mg/dl, no se detectó ningún deterioro cognitivo asociado al tratamiento. Estos datos proporcionaron una garantía sólida de que la reducción agresiva del colesterol LDL mediante inhibición de PCSK9 no compromete la función cerebral a largo plazo.
Una esperanza para la hipercolesterolemia familiar
Para los pacientes con hipercolesterolemia familiar, especialmente la forma homocigota, evolocumab representó una opción terapéutica sin precedentes. El estudio TESLA (Trial Evaluating PCSK9 Antibody in Subjects with LDL Receptor Abnormalities) demostró que evolocumab reducía el colesterol LDL en un 31% en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una población que había permanecido históricamente refractaria a la mayoría de tratamientos debido a la ausencia funcional de receptores de LDL.
El estudio TAUSSIG (Trial Assessing Long Term Use of PCSK9 Inhibition in Subjects with Genetic LDL Disorders) proporcionó datos de seguridad y eficacia a largo plazo en 300 pacientes con hipercolesterolemia familiar grave, incluyendo formas homocigotas y heterocigotas severas, algunos de ellos en tratamiento con aféresis de LDL. Tras una mediana de seguimiento de 4,1 años, evolocumab mantuvo reducciones sostenidas del colesterol LDL sin señales de seguridad preocupantes.
En 2020, el estudio HAUSER-RCT amplió la indicación a la población pediátrica. Este ensayo aleatorizado demostró que evolocumab reducía el colesterol LDL en aproximadamente un 38% en niños y adolescentes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, sin efectos adversos significativos sobre el crecimiento o el desarrollo. La FDA aprobó la indicación pediátrica en septiembre de 2021, ofreciendo una nueva herramienta para modificar la historia natural de esta enfermedad desde edades tempranas.
VESALIUS-CV: la conquista de la prevención primaria
Durante años, la indicación de evolocumab se había centrado en la prevención secundaria: pacientes que ya habían sufrido un evento cardiovascular o tenían enfermedad aterosclerótica establecida. La pregunta de si los beneficios se extenderían a la prevención primaria en pacientes de alto riesgo sin eventos previos permaneció abierta hasta noviembre de 2025.
El estudio VESALIUS-CV (TIMI 66), presentado en el congreso de la American Heart Association y publicado simultáneamente en el New England Journal of Medicine, proporcionó la respuesta definitiva. Este ensayo aleatorizó a 12.257 pacientes con aterosclerosis establecida o diabetes de alto riesgo, pero sin antecedentes de infarto de miocardio ni ictus, a recibir evolocumab o placebo añadidos a tratamiento hipolipemiante optimizado.
Tras una mediana de seguimiento de 4,6 años, evolocumab redujo el objetivo primario compuesto de muerte coronaria, infarto de miocardio o ictus isquémico en un 25% (HR 0,75; IC 95%: 0,66-0,85). El segundo objetivo primario, que incluía además la revascularización arterial por isquemia, se redujo en un 19%. Notablemente, el infarto de miocardio se redujo en un 36%.
El subanálisis de los pacientes con diabetes de alto riesgo sin aterosclerosis documentada (aproximadamente un tercio de la población del estudio) mostró una reducción del 29% en el objetivo primario, confirmando el beneficio en una población de prevención primaria pura. La mediana de colesterol LDL alcanzada fue de 45 mg/dl en el grupo de evolocumab, frente a 109 mg/dl en el grupo placebo.
VESALIUS-CV convirtió a evolocumab en el primer inhibidor de PCSK9 con evidencia de beneficio tanto en prevención secundaria como primaria, un hito que condujo a la expansión de su indicación por la FDA en agosto de 2025 para incluir adultos con riesgo cardiovascular aumentado sin antecedentes de infarto o ictus.
El impacto en las guías clínicas
La evidencia acumulada de evolocumab ha remodelado progresivamente las recomendaciones de las principales sociedades científicas. Las guías ESC/EAS de 2019 para el manejo de las dislipemias establecieron objetivos de colesterol LDL más ambiciosos que nunca: menos de 55 mg/dl para pacientes de muy alto riesgo y una reducción de al menos el 50% respecto al valor basal. Para pacientes con eventos recurrentes o enfermedad progresiva pese a tratamiento máximo, se sugirió considerar un objetivo por debajo de 40 mg/dl.
El algoritmo escalonado recomendado es claro: estatinas de alta intensidad como primera línea, añadir ezetimiba si no se alcanzan objetivos, y añadir un inhibidor de PCSK9 si el paciente permanece fuera de objetivo. Para los síndromes coronarios agudos, se considera iniciar el inhibidor de PCSK9 durante la hospitalización si los niveles de colesterol LDL sugieren que no se alcanzarán los objetivos con estatinas y ezetimiba solas.
Las guías ACC/AHA de 2018 identificaron específicamente a los pacientes con infarto de miocardio reciente (menos de 12 meses) como candidatos razonables para añadir un inhibidor de PCSK9 si el colesterol LDL permanece por encima de 70 mg/dl pese a tratamiento máximo tolerado con estatinas y ezetimiba. La actualización focalizada ESC/EAS de 2025 ha consolidado estas recomendaciones, incorporando la evidencia de VESALIUS-CV y expandiendo el papel potencial en prevención primaria de alto riesgo.
La seguridad a largo plazo: FOURIER-OLE
Una de las preguntas más relevantes para cualquier terapia crónica es su seguridad a largo plazo. La extensión abierta de FOURIER (FOURIER-OLE) ha proporcionado datos tranquilizadores con seguimientos que alcanzan los 7 años. En este estudio, 6.635 pacientes que habían completado FOURIER continuaron recibiendo evolocumab de forma abierta.
Los hallazgos fueron consistentes con la experiencia del ensayo principal. No emergieron nuevas señales de seguridad, y la incidencia de eventos adversos graves fue similar a la esperada para esta población de alto riesgo. Notablemente, se observó un «efecto legado»: los pacientes que habían sido aleatorizados originalmente a evolocumab en FOURIER mantuvieron una ventaja en términos de eventos cardiovasculares incluso años después, comparados con quienes habían recibido placebo y posteriormente cambiaron a evolocumab. Este hallazgo sugiere que el inicio temprano del tratamiento produce beneficios duraderos que van más allá del período de tratamiento activo.
Mirando hacia el futuro
A medida que evolocumab completa su primera década, el horizonte de la terapia hipolipemiante continúa expandiéndose. La aparición de inclisirán, un ARN de interferencia pequeño que silencia la síntesis hepática de PCSK9 con administración semestral, ofrece una alternativa para pacientes que prefieren menos inyecciones. Los estudios ORION han demostrado reducciones sostenidas del colesterol LDL comparables a los anticuerpos monoclonales.
En el horizonte más lejano se vislumbran terapias génicas y vacunas contra PCSK9 que podrían proporcionar reducciones duraderas del colesterol con intervenciones únicas o muy infrecuentes. Los ensayos con edición de bases de ADN (base editing) han mostrado resultados prometedores en modelos preclínicos.
Los objetivos terapéuticos también continúan evolucionando. Si hace una década un colesterol LDL de 70 mg/dl se consideraba óptimo para pacientes de alto riesgo, hoy las guías más recientes apuntan hacia 55 mg/dl como estándar y algunos expertos proponen 40 mg/dl o incluso niveles inferiores para los pacientes de máximo riesgo. La evidencia de GLAGOV, FOURIER y VESALIUS-CV sugiere que el beneficio se extiende hasta niveles muy bajos sin incremento de efectos adversos.
Una década de transformación
Al mirar retrospectivamente estos diez años, es difícil exagerar el impacto de evolocumab en la cardiología preventiva. Lo que comenzó como un descubrimiento genético en 2003 se tradujo en un fármaco aprobado en 2015 y ha acumulado una base de evidencia que incluye más de 50.000 pacientes en ensayos aleatorizados con seguimientos que alcanzan los 7 años.
Evolocumab ha demostrado que es posible reducir el colesterol LDL a niveles que hace dos décadas habrían parecido ciencia ficción, que estos niveles son seguros incluso a largo plazo, que la regresión de la aterosclerosis coronaria es una realidad alcanzable, y que el control lipídico intensivo se traduce en menos infartos, menos ictus y menos eventos en extremidades.
Para los cardiólogos españoles que prescribieron evolocumab por primera vez en 2016, estos diez años han traído la satisfacción de disponer de una herramienta genuinamente transformadora. Para los pacientes que viven con enfermedad cardiovascular o hipercolesterolemia familiar, han significado años adicionales libres de eventos que de otro modo podrían haber ocurrido. Y para la ciencia cardiovascular en su conjunto, han representado la demostración de que la investigación traslacional funciona: que un hallazgo genético puede convertirse en un tratamiento que salva vidas en poco más de una década.
La historia de evolocumab continúa escribiéndose. Pero su primera década ya ha dejado una huella indeleble en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Ramón Bover Freire
