Contexto clínico
La antiagregación es un pilar en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Tradicionalmente, la aspirina ha sido el fármaco de referencia, por su eficacia demostrada, disponibilidad amplia y bajo coste. Sin embargo, la evidencia acumulada con inhibidores P2Y12 (especialmente clopidogrel y, en contextos específicos, ticagrelor) ha reabierto el debate sobre cuál es la mejor monoterapia a largo plazo tras un evento aterotrombótico o tras la desescalada desde doble antiagregación.
Fundamentos farmacológicos y tolerabilidad
La aspirina inhibe de forma irreversible la ciclooxigenasa-1 plaquetaria, reduciendo la síntesis de tromboxano A2 y, con ello, la activación y agregación plaquetaria. A dosis bajas (75–100mg/día) mantiene un efecto sostenido por la vida media de la plaqueta. Los inhibidores P2Y12 bloquean una vía clave de amplificación plaquetaria; dentro de la clase, hay diferencias relevantes: clopidogrel es un profármaco con variabilidad interindividual, mientras que ticagrelor es de acción directa y reversible.
En tolerabilidad digestiva, el ensayo CAPRIE observó menos hospitalizaciones por sangrado gastrointestinal con clopidogrel frente a aspirina (con aspirina a 325mg/día). Además, una síntesis de evidencia comparativa señaló mayor tasa de sangrado gastrointestinal con aspirina frente a inhibidores P2Y12 (1,56% vs 1,22%), con un número necesario para dañar de 152. Aun así, parte del debate depende de la dosis de aspirina empleada, ya que el riesgo gastrointestinal es dosis-dependiente y los datos históricos incluyen dosis más altas que las recomendadas hoy.
Variabilidad de respuesta y efectos adversos
Una diferencia práctica central es la variabilidad de respuesta a clopidogrel. La presencia de alelos de pérdida de función en CYP2C19 se asocia a menor generación de metabolito activo y a mayor reactividad plaquetaria residual; hasta un 30% de pacientes tratados con clopidogrel pueden presentar alta reactividad plaquetaria, especialmente al inicio. En contraste, la resistencia clínicamente significativa a la aspirina se considera infrecuente cuando se evalúa con pruebas específicas del objetivo terapéutico.
En la aspirina, la intolerancia (relacionada con efectos previsibles como dispepsia o sangrado) se ha descrito con frecuencias del 2% al 20%, y la hipersensibilidad se estima en el 1%–5% de la población general y hasta el 25% en personas con asma. En estos escenarios, los inhibidores P2Y12 son la alternativa más utilizada.
Con ticagrelor, un efecto adverso distintivo es la disnea (5%–20%), que puede condicionar discontinuación y adherencia subóptima. Además, al ser reversible, su eficacia puede verse más expuesta a la falta de adherencia. Estas consideraciones pesan especialmente cuando se plantea una estrategia de larga duración.
Evidencia clínica por territorio vascular
Enfermedad coronaria
En población con enfermedad coronaria establecida, CAPRIE comparó clopidogrel 75mg/día frente a aspirina 325mg/día en un espectro amplio de enfermedad aterosclerótica; en el conjunto, clopidogrel redujo modestamente los eventos isquémicos mayores, con señal de beneficio particularmente marcada en arteriopatía periférica. En subanálisis de pacientes con antecedente de infarto o enfermedad coronaria, no se observaron diferencias claras en el objetivo compuesto principal ni en sangrado mayor, con las limitaciones de ser un estudio antiguo y con aspirina a dosis altas.
En evidencia más contemporánea tras intervención coronaria percutánea, el ensayo HOST-EXAM (pacientes sin eventos tras 6–18 meses de doble antiagregación) mostró que clopidogrel redujo el objetivo compuesto de muerte por cualquier causa, infarto, ictus, ingreso por angina o sangrado BARC≥3 frente a aspirina (5,7% vs 7,7% a 24 meses). También redujo un compuesto trombótico (3,7% vs 5,5%), el ictus (0,7% vs 1,6%) y el sangrado BARC≥3 (1,2% vs 2,0%), con una tendencia no significativa a mayor mortalidad total con clopidogrel en el seguimiento principal, que no se mantuvo en un análisis extendido a 5,8 años.
En Japón, análisis a 5 años de STOPDAPT-2 compararon estrategias de monoterapia prolongada y no mostraron diferencias significativas en el objetivo principal (11,7% vs 13,5%). En el análisis por hitos al año, clopidogrel fue numéricamente superior en eventos cardiovasculares (6,7% vs 8,6%) y redujo infarto (2,5% vs 4,1%), sin diferencias en sangrado mayor. En STOPDAPT-3, entre 30 días y 1 año, aspirina y clopidogrel mostraron incidencias similares tanto en el objetivo cardiovascular como en sangrado BARC 3–5.
Con ticagrelor, un análisis post hoc del segundo año del estudio GLOBAL LEADERS en pacientes adherentes y libres de eventos al año post-PCI observó menos eventos isquémicos con ticagrelor frente a aspirina (1,9% vs 2,6%), con una señal de más sangrado mayor (BARC 3 o 5). En una subcohorte con adjudicación independiente (GLASSY), se describieron menos infarto y trombosis definitiva de stent con la estrategia experimental, a costa de más sangrado BARC 2.
De forma global, un metaanálisis con datos individuales de 24.325 pacientes de siete ensayos aleatorizados encontró menor riesgo del compuesto de muerte cardiovascular, infarto e ictus con monoterapia con inhibidor P2Y12 frente a aspirina (3,6% vs 4,0%; HR 0,88), impulsado por una reducción relativa del 24% en infarto a 2 años, con número necesario a tratar de 126. No hubo diferencias en sangrado mayor, y se observó menor sangrado gastrointestinal e ictus hemorrágico con inhibidor P2Y12. Un análisis actualizado centrado en clopidogrel frente a aspirina en enfermedad coronaria establecida también halló menos eventos combinados con clopidogrel, sin diferencias en sangrado mayor ni en mortalidad por cualquier causa.
Tras cirugía de revascularización coronaria
En pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria, dos ensayos pequeños no confirmaron una ventaja de ticagrelor frente a aspirina en variables de permeabilidad del injerto, y un ensayo mayor (detenido de forma prematura) no mostró diferencias significativas en el compuesto de muerte cardiovascular, infarto, revascularización repetida e ictus ni en sangrado mayor. En la práctica, la gestión perioperatoria favorece con frecuencia la aspirina, y la adopción amplia de monoterapia con P2Y12 plantea retos en procedimientos programados por la preocupación de sangrado.
Enfermedad cerebrovascular
En prevención secundaria tras ictus isquémico o AIT, CAPRIE incluyó un subgrupo con ictus reciente con una reducción modesta de eventos isquémicos con clopidogrel frente a aspirina. SOCRATES comparó ticagrelor frente a aspirina en ictus no grave o AIT de alto riesgo y no alcanzó superioridad (6,7% vs 7,5%), sin diferencias en sangrado mayor. En portadores de alelos de pérdida de función de CYP2C19, CHANCE-2 mostró menos ictus nuevo con ticagrelor frente a clopidogrel (6,0% vs 7,6%), sin diferencias en sangrado moderado o grave (0,3% vs 0,3%) a 90 días.
Arteriopatía periférica
En arteriopatía periférica sintomática, el subgrupo correspondiente de CAPRIE mostró una reducción significativa de eventos con clopidogrel frente a aspirina (3,7% vs 4,9%). No obstante, en EUCLID, ticagrelor no demostró superioridad frente a clopidogrel en este territorio. A nivel práctico, se mantiene la recomendación de antiagregación en monoterapia con aspirina o clopidogrel, con matices según el perfil del paciente y el contexto asistencial.
Mensajes clave
- Clopidogrel muestra señal consistente de menor riesgo isquémico frente a aspirina en enfermedad coronaria establecida, sin aumento de sangrado mayor en análisis globales.
- La variabilidad de respuesta a clopidogrel (CYP2C19 y factores clínicos) es un elemento crítico cuando se elige como monoterapia.
- La aspirina se asocia a más sangrado gastrointestinal en comparaciones globales, aunque el efecto depende de dosis y contexto.
- Ticagrelor puede reducir eventos isquémicos en escenarios seleccionados, pero la disnea y la adherencia condicionan su uso a largo plazo.
Relevancia clínica
En consulta de cardiología, medicina interna y atención primaria, la elección de monoterapia antiagregante condiciona el equilibrio entre protección isquémica y seguridad hemorrágica durante años. La evidencia reciente sugiere que, en muchos pacientes con enfermedad coronaria establecida (especialmente tras PCI), clopidogrel puede ofrecer una ventaja clínica neta frente a aspirina, aunque gran parte de los datos procede de poblaciones de Asia oriental, lo que obliga a individualizar.
Aplicación práctica
- Si hay intolerancia o hipersensibilidad a aspirina, priorizar un inhibidor P2Y12 como alternativa.
- Si el riesgo gastrointestinal es alto o hay antecedente de sangrado digestivo, considerar clopidogrel, dado el patrón observado de menor sangrado gastrointestinal frente a aspirina.
- Si se elige clopidogrel, valorar el impacto de la variabilidad de respuesta; en pacientes de alto riesgo o con dudas clínicas, puede ser razonable un enfoque guiado por pruebas funcionales o genéticas cuando esté disponible.
- Si se plantea ticagrelor, anticipar la disnea y reforzar la adherencia; si la tolerancia o el cumplimiento son problemáticos, su beneficio puede diluirse.
- Si hay cirugías previstas, la planificación perioperatoria puede favorecer aspirina por la experiencia y los protocolos habituales, lo que debe integrarse en la decisión a largo plazo.
Impacto en la práctica clínica
La discusión ya no es si el inhibidor P2Y12 “puede” sustituir a la aspirina, sino en qué paciente aporta más valor. En enfermedad coronaria establecida, especialmente tras PCI y tras completar doble antiagregación sin eventos, la monoterapia con clopidogrel emerge como una opción sólida. Aun así, el clínico debe incorporar la variabilidad de respuesta, la representatividad poblacional de los ensayos, los efectos adversos específicos (en particular con ticagrelor) y la logística perioperatoria. El objetivo final es una selección personalizada que mantenga eficacia con el menor peaje hemorrágico posible.
Referencias:
Ramón Bover Freire
