Los ácidos grasos omega-3 de cadena larga se utilizan como tratamiento añadido a la terapia estándar, especialmente a las estatinas, en pacientes con riesgo cardiovascular elevado. Sin embargo, sigue existiendo controversia sobre si los beneficios clínicos se deben fundamentalmente al ácido eicosapentaenoico (EPA) purificado o si las formulaciones que combinan EPA y ácido docosahexaenoico (EPA/DHA) ofrecen una protección similar frente a la mortalidad cardiovascular. Este trabajo sintetiza la evidencia procedente de ensayos clínicos aleatorizados para comparar el efecto de EPA frente a EPA/DHA, siempre como tratamiento complementario a la prevención cardiovascular estándar.
Diseño del estudio y población
Se realizó una revisión sistemática con metaanálisis de 16 ensayos aleatorizados que incluían pacientes en prevención primaria, secundaria o ambas, tratados con terapia preventiva estándar y aleatorizados a recibir EPA purificado, formulaciones mixtas EPA/DHA o tratamiento control. En total se analizaron 127.771 pacientes, el 41% mujeres, con una edad media de 64±5 años. El seguimiento mediano fue de 3,7 años (rango intercuartílico:2,7-5,0), lo que permite evaluar eventos cardiovasculares fatales a medio plazo.
Cuatro ensayos (29.522 pacientes) evaluaron EPA purificado añadido al tratamiento habitual, mientras que doce ensayos (98.249 pacientes) estudiaron formulaciones mixtas EPA/DHA frente a terapia estándar. En los ensayos con EPA, todos los participantes recibían estatinas, mientras que en los estudios con EPA/DHA el uso de estatinas fue más heterogéneo, con algunos ensayos realizados en épocas previas al empleo sistemático de estatinas de alta intensidad.
Objetivo y criterio de valoración principal
El objetivo fue comparar la incidencia de mortalidad atribuible a causa cardiovascular entre pacientes tratados con EPA o EPA/DHA y aquellos que recibieron únicamente las terapias preventivas estándar. El criterio de valoración principal fue la mortalidad cardiovascular adjudicada (muerte por infarto de miocardio, muerte súbita cardiaca, embolia pulmonar, ictus isquémico u otras causas cardiovasculares definidas por cada ensayo). Aunque en la mayoría de estudios este desenlace se recogía como objetivo secundario, se dispuso de datos homogéneos suficientes para su análisis conjunto.
Resultados principales: EPA purificado
En el análisis combinado de los 4 ensayos con EPA purificado (29.522 pacientes), la adición de EPA a la terapia estándar se asoció con una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular frente al tratamiento estándar solo. El cociente de riesgos (HR) global fue de 0,79 (IC95%:0,67-0,94; p=0,006), lo que indica una disminución relativa del riesgo del 21% en la mortalidad atribuible a causa cardiovascular.
Uno de los estudios (Nosaka et al) se identificó como posible valor atípico, al mostrar un HR de 0,22 con intervalos de confianza muy amplios. La exclusión de este ensayo no modificó sustancialmente la dirección del efecto: el HR combinado para EPA se mantuvo en 0,80 (IC95%:0,68-0,95; p=0,012), confirmando la robustez del beneficio observado. En análisis de sensibilidad tipo “leave-one-out”, los HR para EPA oscilaron entre 0,74 y 0,80, siempre con efecto protector consistente frente a la mortalidad cardiovascular.
Incluso al excluir el ensayo REDUCE-IT, sometido a debate por el uso de aceite mineral como comparador, la reducción de la mortalidad cardiovascular con EPA se mantuvo en la misma dirección (HR:0,74; IC95%:0,50-1,10), aunque con pérdida de significación estadística por el menor tamaño muestral. Esto sugiere que el efecto favorable de EPA no se explica únicamente por un posible efecto adverso del comparador utilizado en ese ensayo.
Resultados principales: formulaciones mixtas EPA/DHA
En los 12 ensayos que evaluaron formulaciones mixtas EPA/DHA (98.249 pacientes), la adición de estos preparados a la terapia estándar produjo un descenso más modesto de la mortalidad cardiovascular. El HR combinado fue de 0,92 (IC95%:0,84-1,00; p=0,044), compatible con una reducción relativa del riesgo en torno al 8%. Este efecto, aunque estadísticamente significativo, fue claramente menor que el observado con EPA purificado.
En los análisis de sensibilidad, la exclusión sucesiva de cada ensayo mantuvo HR muy similares para EPA/DHA (0,90-0,94), lo que indica estabilidad del efecto global aunque con un beneficio limitado. Es importante destacar que, en los subgrupos de pacientes con uso generalizado de estatinas (por ejemplo, en ensayos como STRENGTH o en determinados subgrupos de otros estudios), las formulaciones EPA/DHA no demostraron reducción de la mortalidad cardiovascular frente a la terapia estándar.
Comparación indirecta EPA vs EPA/DHA y calidad de la evidencia
El modelo de efectos aleatorios no mostró diferencias estadísticamente significativas en el tamaño del efecto (HR global) entre EPA purificado y las formulaciones EPA/DHA cuando se compararon de forma indirecta frente al control. No obstante, el patrón de resultados fue claramente más favorable a EPA, con una reducción absoluta y relativa de la mortalidad cardiovascular superior y más consistente.
El análisis de calidad mostró que la mitad de los ensayos presentaban bajo riesgo global de sesgo, un 44% tenía ciertas preocupaciones y el 6% riesgo alto. En las formulaciones EPA/DHA se observó una asociación significativa entre mayor beneficio aparente y mayor riesgo de sesgo en los estudios (pendiente β negativa), mientras que en los ensayos con EPA purificado no se detectó relación entre el tamaño del efecto y la calidad metodológica. Esto refuerza la solidez de la señal de beneficio con EPA frente al efecto más frágil observado con las formulaciones mixtas.
El análisis tipo “funnel plot” mostró que la práctica totalidad de los ensayos se situaban dentro de los límites de confianza esperados, salvo un estudio histórico de EPA/DHA realizado antes de la era de las estatinas de alta intensidad, que comunicó un beneficio muy pronunciado.
Análisis por prevención primaria y secundaria
En los análisis por ámbito de prevención, los resultados fueron más matizados. En prevención primaria, la administración de EPA purificado no demostró reducción significativa de la mortalidad cardiovascular (HR:1,10; IC95%:0,47-2,57; p=0,83), con amplios intervalos de confianza. Las formulaciones EPA/DHA mostraron una tendencia no significativa hacia el beneficio (HR:0,87; IC95%:0,75-1,02; p=0,078).
En prevención secundaria, EPA purificado se asoció a una reducción de la mortalidad cardiovascular con un HR de 0,69 (IC95%:0,46-1,04; p=0,074), resultado que no alcanzó significación estadística pero sí sugiere un efecto clínicamente relevante en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. Las formulaciones mixtas EPA/DHA mostraron un HR de 0,88 (IC95%:0,68-1,14; p=0,33), sin beneficio significativo. Tras excluir el ensayo de Nosaka et al, el HR de EPA en prevención primaria fue de 0,76 (IC95%:0,50-1,15; p=0,19), de nuevo compatible con una posible reducción de riesgo pero sin significación estadística. La ausencia de significación en estos subanálisis probablemente se relaciona con la menor potencia estadística tras estratificar por escenario clínico.
Interpretación fisiopatológica y contexto
Los autores sitúan estos hallazgos en el contexto de metaanálisis previos que ya habían mostrado beneficios de los omega-3 sobre eventos coronarios y mortalidad cardiovascular, con un patrón reiterado de mayor efecto en los estudios con EPA purificado. diversos datos experimentales y de imagen coronaria sugieren que EPA puro ejerce efectos antiinflamatorios, estabilizadores de placa y moduladores lipídicos que podrían ser atenuados cuando se administra conjuntamente con DHA.
En un registro biológico citado en el trabajo, niveles séricos elevados de DHA se asociaron a mayor incidencia de eventos cardiovasculares cuando el nivel de EPA era bajo, lo que apoyaría la hipótesis de que DHA podría atenuar parte del beneficio de EPA si no se alcanza una exposición adecuada a este último. Además, las dosis empleadas difirieron entre estudios (por ejemplo, 1,8g/día en ensayos japoneses frente a 4g/día en otros), y la ingesta dietética de omega-3 es mayor en poblaciones asiáticas, lo que complica la extrapolación directa de las dosis. En el análisis por dosis de EPA no se observó una relación significativa entre cantidad administrada y tamaño del efecto, lo que sugiere que otros factores (población, contexto terapéutico, composición de la formulación) también influyen en los resultados.
Limitaciones principales
El criterio de mortalidad cardiovascular fue objetivo secundario en casi todos los ensayos incluidos, por lo que puede existir cierto riesgo de sesgo de información. Además, algunos estudios no estaban cegados y en varios la población no recibía estatinas de forma sistemática, lo que refleja épocas y patrones terapéuticos distintos. La heterogeneidad clínica entre estudios (tipos de pacientes, comorbilidades, dosis de EPA/EPA+DHA, duración del tratamiento y uso concomitante de otros fármacos cardioprotectores) limita la posibilidad de extraer conclusiones definitivas para subgrupos muy concretos. Aun así, las múltiples estrategias de sensibilidad y los análisis de calidad apuntan a un beneficio más consistente y robusto con EPA purificado.
Mensajes clave
- En 16 ensayos aleatorizados con 127.771 pacientes, la adición de EPA purificado a la terapia estándar redujo de forma significativa la mortalidad cardiovascular frente al control (HR:0,79; IC95%:0,67-0,94).
- Las formulaciones mixtas EPA/DHA lograron solo una reducción modesta de la mortalidad cardiovascular (HR:0,92; IC95%:0,84-1,00), claramente menor que la observada con EPA purificado.
- En los análisis por riesgo de sesgo, el beneficio con EPA/DHA fue mayor en estudios de menor calidad, mientras que el efecto de EPA se mantuvo estable independientemente de la calidad metodológica.
- En prevención secundaria, EPA mostró una clara tendencia a reducir la mortalidad cardiovascular (HR:0,69), mientras que EPA/DHA no demostró beneficio significativo.
- Los ensayos de EPA se realizaron sobre pacientes en tratamiento con estatinas, apoyando su uso como complemento en el contexto de la prevención moderna basada en tratamiento hipolipemiante intensivo.
- En conjunto, los datos respaldan la preferencia por EPA purificado frente a formulaciones EPA/DHA cuando se considera tratamiento con omega-3 en indicaciones cardiovasculares.
Relevancia clínica
Para el cardiólogo clínico, este metaanálisis aporta una señal clara: cuando se opta por tratamiento con omega-3 en pacientes de alto riesgo cardiovascular tratados con estatinas, EPA purificado ofrece un beneficio en mortalidad cardiovascular más sólido y consistente que las formulaciones mixtas EPA/DHA. Esto es especialmente relevante en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y dislipemia residual, donde la reducción del riesgo residual más allá del control de LDL sigue siendo una prioridad.
El trabajo también confirma que no se pueden extrapolar los resultados de los ensayos con EPA a las combinaciones EPA/DHA. El uso indiscriminado de preparados de aceite de pescado no garantiza el mismo impacto sobre la mortalidad cardiovascular que se ha demostrado con EPA purificado.
Aplicación práctica
En la práctica diaria, estos resultados apoyan considerar EPA purificado como opción de tratamiento añadido en pacientes con alto riesgo cardiovascular o enfermedad aterosclerótica establecida, especialmente si presentan hipertrigliceridemia pese a tratamiento óptimo con estatinas. La selección del preparado debería priorizar formulaciones basadas en EPA puro, evitando asumir que suplementos de EPA/DHA de venta libre o combinaciones no específicamente evaluadas en ensayos puedan reproducir el mismo beneficio.
Al integrar estos datos en la consulta, es razonable:
- Identificar pacientes con enfermedad cardiovascular o riesgo muy alto, ya en tratamiento con estatinas, que mantienen riesgo residual elevado.
- Valorar EPA purificado en aquellos con perfil lipídico y riesgo compatibles con las poblaciones estudiadas, tras optimizar el resto de medidas farmacológicas y no farmacológicas.
- Evitar sustituir EPA purificado por preparados EPA/DHA esperando un beneficio similar en mortalidad cardiovascular.
Impacto en la práctica clínica
El conjunto de la evidencia refuerza la consideración de EPA purificado como estrategia específica para reducir la mortalidad cardiovascular en determinados pacientes de alto riesgo, en línea con su recomendación ya establecida en guías europeas para el manejo de la hipertrigliceridemia en pacientes de alto riesgo. Este trabajo añade un argumento cuantitativo adicional: la diferencia de magnitud y robustez del efecto frente a las formulaciones mixtas EPA/DHA.
En términos de toma de decisiones, los resultados invitan a:
- Revisar esquemas de prescripción de omega-3 en cardiología, dando prioridad a EPA purificado en las indicaciones cardiovasculares en las que está aprobado.
- Ser prudente con la extrapolación de datos desde combinaciones EPA/DHA, particularmente en pacientes ya tratados con estatinas de alta intensidad, donde el presente análisis no demuestra beneficio consistente.
- Integrar la información de este metaanálisis en la discusión con el paciente sobre beneficio esperado, coste y alternativas terapéuticas para reducir el riesgo residual.
En resumen, cuando se considera el uso de omega-3 en prevención cardiovascular, los datos apoyan optar preferentemente por EPA purificado en los escenarios clínicos en los que está indicado.
Referencias:
Ramón Bover Freire
