La Lp(a) como factor de riesgo universal para la recurrencia de eventos ateroscleróticos

Contexto y objetivo

La lipoproteína(a) [Lp(a)] es considerada un factor de riesgo cardiovascular, cuyos valores plasmáticos están determinados genéticamente en alrededor de un 90% y cuyos niveles elevados se reconocen como causales de enfermedad aterosclerótica incidente en personas sanas. Hasta la fecha, no se había determinado si este riesgo persistía y contribuía a la aparición de eventos recurrentes. Dado que actualmente no existen fármacos aprobados para disminuir específicamente la Lp(a), el manejo clínico depende de la reducción agresiva de otros componentes del perfil lipídico (LDL, Triglicéridos); por ello, este estudio tuvo como objetivo principal evaluar si la Lp(a) elevada impulsa a un riesgo continuo de recurrencia de eventos cardiovasculares de manera universal (independientemente del sexo o la raza/etnia) y determinar si el uso de terapias de alto impacto para reducir el colesterol LDL (como los inhibidores de PCSK9) pueden mitigar efectivamente este riesgo cardiovascular residual.

Diseño del estudio

Se trata de un estudio de cohorte retrospectivo y observacional realizado en Estados Unidos. Los datos se extrajeron de la "Family Heart Database", una base de datos de reclamaciones médicas que incluye a 340 millones de individuos entre los años 2012 y 2022. La base de datos integra información longitudinal sobre diagnósticos, procedimientos, cirugías y uso de medicamentos, junto con resultados de laboratorio (principalmente lípidos). Al ser un análisis de datos censurados conforme a la norma HIPAA, no se requirió consentimiento informado ni aprobación ética.

Población y Muestra

La cohorte final de análisis incluyó a 273.770 individuos adultos (≥18 años).

Criterios de inclusión

• Diagnóstico de Enfermedad Cardiovascular Aterosclerótica (ASCVD) establecida: Tener al menos una reclamación hospitalaria o dos ambulatorias correspondientes a: infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, ictus isquémico, enfermedad arterial periférica o procedimientos de revascularización (PCI/CABG).
• Medición de Lp(a): Disponer de al menos una prueba de lipoproteína(a) medida específicamente en nmol/L.
• Seguimiento activo: Tener actividad médica registrada al menos 30 días después del diagnóstico inicial de ASCVD.

 Características de la Muestra

• Sexo: 43% mujeres (n=117.269) y 57% hombres (n=156.501).
• Raza/Etnia: individuos Blancos (59%; n 165), Hispanos (9%; n 24.606) y Negros (8%; n 22.451).
• Manejo de valores extremos: Para los análisis continuos se excluyeron valores <10 nmol/L o >600 nmol/L, aunque estos sí se incluyeron en los análisis por categorías clínicas.

Análisis de los datos 

El objetivo principal fue evaluar la asociación entre los niveles de Lp(a) y el tiempo hasta el primer evento ASCVD recurrente.

1. Modelos de Regresión de Cox (Análisis Principal): Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar los Hazard Ratios (HR) y los intervalos de confianza (IC) del 95%. La variable dependiente es el tiempo hasta el primer evento recurrente (infarto, ictus, revascularización). Además, los individuos que no sufrieron un evento recurrente fueron censurados al final del seguimiento (según la fecha de la última actividad en la base de datos). Ajustes del modelo:

• Modelo principal: Ajustado por sexo, raza/etnia y edad. Se consideró el análisis principal dado que la Lp(a) está determinada genéticamente en más del 90%, lo que minimiza la confusión por estilo de vida.
• Modelo multivariable: Ajuste adicional por covariables extensas, incluyendo: nivel educativo, ingresos, región, comorbilidades (hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad renal, …), uso de medicación (antiplaquetarios, antihipertensivos, hipolipemiantes) y otros lípidos (LDL, triglicéridos).

2. Análisis de variable continua (Splines): Para evaluar la relación continua de una forma no lineal, se utilizaron "Restricted Cubic Splines" (splines cúbicos restringidos). Esto permitió visualizar el riesgo a lo largo de todo el espectro de niveles de Lp(a) utilizando el valor exacto de Lp(a) de cada paciente, y dicho valor ajustado por sexo, raza y edad.

3. Análisis por categorías clínicas: La Lp(a) se estratificó en categorías basadas en percentiles clínicamente significativos para facilitar la interpretación:

• <15 nmol/L (Referencia).
• 15–79 nmol/L.
• 80–179 nmol/L.
• 180–299 nmol/L.
• ≥300 nmol/L.

4. Análisis de Subgrupos e Interacciones: Se realizaron análisis estratificados por sexo, raza/etnia, tipo de ASCVD basal, presencia de diabetes y uso de terapia hipolipemiante. Las interacciones se probaron formalmente calculando la diferencia en log likelihoods entre modelos con y sin términos de interacción.

5. Regresión de Poisson (Riesgo Absoluto): Adicionalmente, se empleó un modelo de regresión de Poisson para calcular la tasa absoluta de eventos (incidencia por 1000 persona-años) en función de las categorías de Lp(a) y la intensidad del tratamiento reductor de LDL 

Resultados clave

1. Existe una relación lineal y continua entre los niveles de Lp(a) y el riesgo de ASCVD recurrente: niveles más altos de Lp(a) se asocian con un riesgo progresivamente mayor de sufrir un nuevo evento cardiovascular (infarto, ictus, revascularización), independientemente de otros factores.
2. La magnitud del riesgo (Hazard Ratios) comparado con individuos con niveles bajos (<15 nmol/L), objetiva que el riesgo de recurrencia aumenta escalonadamente:

• 15–79 nmol/L: Aumento del 4% (HR 1.04)
• 80–179 nmol/L: Aumento del 15% (HR 1.15).
• 180–299 nmol/L: Aumento del 29% (HR 1.29).
• ≥300 nmol/L: Aumento del 45% (HR 1.45).

3. La magnitud del riesgo en el análisis por subgrupos, demostró que el aumento del riesgo es similar y constante independientemente de sexo, raza/etnia, edad, comorbilidades. Sin embargo, es importante tener en cuenta que los niveles de Lp(a) fueron más altos en mujeres que en hombres y más altos en personas de raza negra en comparación con hispanos y blancos.
4. Aunque no existen fármacos aprobados específicos para bajar la Lp(a), el estudio sugiere que el uso de terapias de alto impacto para reducir el LDL (estatinas de alta intensidad, ezetimiba, y especialmente inhibidores de PCSK9) podría mitigar parcialmente el riesgo en pacientes con Lp(a) muy alta (≥180 nmol/L).

Conclusiones

• La Lp(a) debe ser considerada como un factor de riesgo universal, tanto en prevención primaria como en prevención secundaria, ya que este estudio demuestra que es un predictor de enfermedad aterosclerótica recurrente, independientemente del sexo, raza/etnia, edad o comorbilidades de base (Ej. Diabetes Mellitus).
• Dado que las mujeres y las personas de raza negra suelen tener niveles basales de Lp(a) más altos, una mayor proporción de individuos de estos subgrupos poblaciones está en riesgo, lo que destaca una necesidad médica no cubierta. Sin embargo, se esperan fármacos dirigidos contra la Lp(a) que podrán subsanar dicha problemática.
• Mientras se esperan dichos fármacos dirigidos contra la Lp(a), el uso agresivo de terapias hipolipemiantes para reducir el LDL (especialmente inhibidores de iPCSK9) parece ser una estrategia útil para atenuar el riesgo en pacientes con niveles extremos de Lp(a).