Estudio PADN-HF-PH: la denervación pulmonar reduce a la mitad el empeoramiento clínico en insuficiencia cardíaca

La hipertensión pulmonar que aparece por enfermedad del corazón izquierdo es el grupo más numeroso de todas las hipertensiones pulmonares, entre el 65% y el 80% de los casos, y el que peor pronóstico añade a un paciente con insuficiencia cardíaca. También es el único para el que no tenemos ningún tratamiento dirigido al componente vascular pulmonar. El estudio PADN-HF-PH, publicado en The New England Journal of Medicine [1], es el primer ensayo aleatorizado de tamaño razonable que aborda ese hueco con una vía distinta a la farmacológica: la denervación de la arteria pulmonar por catéter.

El resultado es llamativo, con una reducción a la mitad del empeoramiento clínico. Y viene con un diseño que obliga a leerlo con cuidado. Vamos con las dos cosas.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos hasta ahora sobre la hipertensión pulmonar del corazón izquierdo
2. Cómo se diseñó el estudio PADN-HF-PH
3. Qué pacientes entraron
4. Resultados: la denervación de la arteria pulmonar reduce el empeoramiento clínico
5. Qué ocurre en los primeros diez minutos
6. Corazón derecho, capacidad funcional y diuréticos a seis meses
7. Seguridad del procedimiento
8. Hasta dónde aguanta el resultado del estudio PADN-HF-PH
9. ¿Qué cambia en mi consulta?

Lo que sabíamos hasta ahora sobre la hipertensión pulmonar del corazón izquierdo

La hipertensión pulmonar del grupo 2 se divide en dos fenotipos con la presión de enclavamiento y la resistencia vascular pulmonar: la poscapilar aislada, con resistencia de 2 unidades Wood o menos, y la combinada precapilar y poscapilar, con resistencia por encima de 2. Esta segunda es la que peor evoluciona, porque a la congestión retrógrada se le ha sumado remodelado de la vasculatura pulmonar. Si quieres repasar la clasificación completa y los umbrales, tienes la guía interactiva de hipertensión pulmonar de la ESC 2022 y una revisión práctica sobre cómo diagnosticar y abordar la hipertensión pulmonar en la enfermedad del corazón izquierdo.

Lo que dicen las guías es tajante. La guía ESC/ERS 2022 recomienda optimizar el tratamiento de la cardiopatía de base antes de plantearse siquiera evaluar la hipertensión pulmonar, con una recomendación de clase I y nivel de evidencia A. Y sobre los fármacos:

Los fármacos aprobados para la hipertensión arterial pulmonar no están recomendados en la hipertensión pulmonar asociada a enfermedad cardíaca izquierda.

Guía ESC/ERS 2022 de hipertensión pulmonar, recomendación de clase III con nivel de evidencia A [3]

Esa clase III no es teórica, viene de intentos concretos que salieron mal. El estudio SIOVAC, español, aleatorizó a 200 pacientes con hipertensión pulmonar persistente tras corregir una valvulopatía a sildenafilo 40 mg tres veces al día o a placebo: los que recibieron sildenafilo evolucionaron peor, con una razón de posibilidades de 0,39 (IC 95%, 0,22–0,67) para la variable clínica combinada y menos supervivencia libre de ingreso por insuficiencia cardíaca (0,76 frente a 0,86; HR 2,0; IC 95%, 1,0–4,0) [4]. El estudio MELODY-1, con macitentán en hipertensión pulmonar combinada, se paró en la retención de líquidos y no movió la resistencia vascular pulmonar [5]. El estudio haemoDYNAMIC, en fase IIb con riociguat, sí mejoró el gasto cardíaco en 0,54 L/min (IC 95%, 0,112–0,971) pero no cambió los síntomas y tuvo más abandonos [6]. Tres mecanismos distintos, ningún beneficio clínico.

La denervación de la arteria pulmonar viene de otra dirección. La bifurcación de la arteria pulmonar principal tiene barorreceptores y fibras simpáticas cuya activación contribuye a la vasoconstricción y al remodelado, y ablacionarlos con radiofrecuencia baja las presiones sin dar un vasodilatador sistémico. La idea ya había dado resultados prometedores en fase 2. En insuficiencia cardíaca, el antecedente directo es el estudio PADN-5: 98 pacientes con hipertensión pulmonar combinada aleatorizados a procedimiento simulado más sildenafilo o a denervación, con un empeoramiento clínico a tres años del 62,0% frente al 37,5% (HR 2,13; IC 95%, 1,19–3,81) [2]. Pequeño, con un comparador discutible y sin el tratamiento médico que damos hoy.

Cómo se diseñó el estudio PADN-HF-PH

Ensayo aleatorizado, controlado, multicéntrico y abierto, en 25 centros de China. Los pacientes se asignaron 1:1 a denervación de la arteria pulmonar más tratamiento médico óptimo o a tratamiento médico solo, con estratificación por fenotipo de hipertensión pulmonar y por centro. La aleatorización se hacía justo después del cateterismo derecho que confirmaba los criterios hemodinámicos: presión pulmonar media por encima de 20 mmHg y presión de enclavamiento por encima de 15 mmHg.

El procedimiento usa un catéter en cola de cerdo con diez electrodos, dimensionado a 1,1 o 1,2 veces el diámetro de la arteria pulmonar principal, y aplica radiofrecuencia en tres puntos de la bifurcación distal con control de temperatura a 50 °C durante 150 segundos por punto. Después de la denervación, doble antiagregación salvo que el paciente necesitara anticoagulación.

La variable principal fue el empeoramiento clínico, una variable combinada de muerte, trasplante cardíaco o pulmonar, ingreso por insuficiencia cardíaca, descompensación ambulatoria que obligara a diuréticos intravenosos, o caída de la distancia recorrida en el test de la marcha de seis minutos de al menos un 10% o de más de 30 metros. Un comité de eventos clínicos ciego adjudicó los sucesos y un laboratorio central ciego midió la ecocardiografía y el NT-proBNP.

Qué pacientes entraron

De 363 pacientes cribados se aleatorizaron 264: 134 a denervación y 130 a tratamiento médico. La mediana de edad fue de 66,0 años y el 49,2% eran mujeres. El 98,5% estaba en clase funcional II o III de la NYHA y la mitad había ingresado por insuficiencia cardíaca en el año previo.

Dos rasgos de la población importan mucho para interpretar el resultado. El primero, que la mayoría no tenía la fracción de eyección deprimida: el 53,0% la tenía preservada, igual o superior al 50%. El segundo, que el ventrículo derecho ya estaba tocado en casi todos: la mediana del TAPSE era de 14 mm y estaba por debajo de 17 mm en el 92,2% del grupo de denervación y el 88,5% del grupo control, con insuficiencia tricuspídea grave o mayor en el 21,6% y el 17,7%.

El tratamiento médico de base era bueno para lo que se ve en la práctica: betabloqueante en el 84,3% y el 81,5%, un inhibidor de la neprilisina y del receptor de angiotensina o un inhibidor de la enzima conversora o un antagonista del receptor de angiotensina en el 97,8% y el 91,5%, antagonista del receptor mineralocorticoideo en el 80,6% y el 85,4%, e inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 en el 76,9% y el 80,8%.

Hemodinámicamente, la mediana de presión pulmonar media era de 30,0 mmHg (RIC 26,0–39,0), la de enclavamiento de 19,0 mmHg y la resistencia vascular pulmonar de 2,3 unidades Wood. El 44,7% tenía hipertensión pulmonar poscapilar aislada y el 55,3% combinada precapilar y poscapilar.

Resultados: la denervación de la arteria pulmonar reduce el empeoramiento clínico

Con una mediana de seguimiento de 338 días, el empeoramiento clínico ocurrió en 25 pacientes del grupo de denervación y en 42 del grupo de tratamiento médico. Las tasas estimadas por Kaplan-Meier a dos años fueron del 25,7% frente al 51,5%, con un cociente de riesgos instantáneos de 0,49 (IC 95%, 0,30–0,82; p=0,006).

Los porcentajes son estimaciones de Kaplan-Meier a dos años; por eso la suma de sucesos no cuadra con ellos de forma directa. Fíjate en dos filas. La segunda dice que el beneficio no depende del test de la marcha, que es el componente más blando y el más sensible al hecho de que todos supieran quién había sido tratado: quitándolo entero, el cociente de riesgos se queda igual. Y la última dice que también hubo menos descompensaciones tratadas sólo subiendo el diurético oral en casa, que es la forma más frecuente de empeorar sin llegar al hospital.

Contando los sucesos repetidos, no sólo el primero, hubo 47 en el grupo de denervación y 71 en el de tratamiento médico, con tasas anualizadas de 36,3 y 56,3 por 100 pacientes-año (HR 0,59; IC 95%, 0,39–0,89). Con tres modelos distintos de sucesos recurrentes las estimaciones fueron consistentes, entre 0,64 y 0,66. El tiempo medio restringido libre de empeoramiento fue de 19,6 frente a 16,7 meses, una diferencia de 87,6 días (IC 95%, 26–150).

La mortalidad no se movió, 6 frente a 7 muertes, y el estudio no estaba diseñado ni tenía potencia para detectar nada ahí.

En el análisis de subgrupos, sin ajustar por multiplicidad y por tanto exploratorio, llaman la atención dos señales opuestas a lo que uno esperaría. El beneficio fue mayor en mujeres (HR 0,28; IC 95%, 0,12–0,66) que en varones (HR 0,85; IC 95%, 0,45–1,59); mayor con fracción de eyección por encima del 40% (HR 0,37; IC 95%, 0,18–0,77) que por debajo (HR 0,76; IC 95%, 0,37–1,55); y mayor en la hipertensión pulmonar poscapilar aislada (HR 0,31; IC 95%, 0,12–0,79) que en la combinada (HR 0,71; IC 95%, 0,39–1,28). Esto último es lo contrario del fenotipo en el que se probó el procedimiento en el estudio PADN-5.

Qué ocurre en los primeros diez minutos

Se remidieron las presiones diez minutos después del procedimiento en 115 pacientes. La presión pulmonar media bajó de 31,0 a 27,0 mmHg, una diferencia de 4,0 mmHg (IC 95%, 4,0–3,0), y descendió al menos un 1% en el 87,9% de los pacientes y al menos un 10% en el 53,4%. La presión de enclavamiento bajó 3,0 mmHg, la resistencia vascular pulmonar 0,35 unidades Wood y el gasto cardíaco subió 0,26 L/min. En el grupo control, con el mismo cateterismo y sin procedimiento, las presiones no se movieron a los diez minutos.

El detalle mecanicista está en el desglose por fenotipos, y explica mejor que ninguna otra cosa qué está haciendo la denervación. En la hipertensión pulmonar combinada, la resistencia vascular pulmonar cayó 0,76 unidades Wood (IC 95%, 1,00–0,29), que es lo esperable si estás actuando sobre el tono de la vasculatura pulmonar. En la poscapilar aislada, en cambio, la resistencia no se movió (0,01; IC 95%, −0,53 a 0,29) y sí bajaron la presión media y la de enclavamiento. Es decir: en un fenotipo el efecto parece vascular pulmonar, y en el otro parece venir de las presiones de llenado izquierdas. Que el beneficio clínico fuera mayor precisamente en el fenotipo donde la resistencia no cambia es una de las cosas más interesantes y menos explicadas de todo el trabajo.

Corazón derecho, capacidad funcional y diuréticos a seis meses

A los seis meses, medido en laboratorio central y con lectores ciegos al grupo, el ventrículo derecho mejoró de forma concordante: el TAPSE subió 2,8 mm más que con tratamiento médico (IC 95%, 2,3–3,3), la fracción de cambio de área del ventrículo derecho un 6,9% (IC 95%, 5,8–8,2), la presión sistólica estimada del ventrículo derecho bajó 12,7 mmHg (IC 95%, 14,7–10,7) y el grado de insuficiencia tricuspídea disminuyó. En el lado izquierdo, la fracción de eyección subió 7,1 puntos (IC 95%, 5,5–8,7) y el cociente E/e' bajó 4,2 (IC 95%, 5,1–3,3).

La distancia en el test de la marcha de seis minutos mejoró 19,8 metros más que con tratamiento médico sin ajustar (IC 95%, 7,0–32,3) y 15,9 metros con el modelo mixto ajustado (IC 95%, 1,3–30,6). El NT-proBNP bajó 174 pg/mL más (IC 95%, 359–21) y la puntuación global del cuestionario de Kansas City subió 3,8 puntos (IC 95%, 0,4–7,9), una diferencia estadísticamente presente pero por debajo de lo que se considera clínicamente relevante.

Y un dato que a un clínico le dice mucho más que cualquiera de los anteriores: a los seis meses tomaba diuréticos de asa el 47,4% del grupo denervado frente al 72,0% del grupo control, y a los doce meses el 45,4% frente al 75,4%. El beneficio se obtuvo, por tanto, con menos diurético, no con más.

Seguridad del procedimiento

La denervación se completó con éxito en los 134 pacientes asignados. La mediana de tiempo de procedimiento fue de 101 minutos y la de ablación de 7,1 minutos, y sólo el 1,5% necesitó analgesia adicional.

A 30 días hubo tres complicaciones en total, todas en el sitio de punción: dos en el grupo de denervación (1,5%) y una en el grupo control (0,8%). Cero perforaciones o disecciones de la arteria pulmonar, cero estenosis, cero aneurismas, cero hemoptisis, cero lesiones del nervio laríngeo recurrente y cero muertes periprocedimiento. Durante el seguimiento, los efectos adversos aparecieron con frecuencia similar en los dos grupos (74,6% y 67,7%) y los graves fueron algo menos frecuentes con la denervación (26,1% frente a 33,8%), a expensas sobre todo de menos sucesos cardiovasculares graves.

Hasta dónde aguanta el resultado del estudio PADN-HF-PH

Aquí es donde hay que ser honesto, porque el titular es potente pero el diseño tiene limitaciones importantes.

La principal es que no hubo procedimiento simulado y el estudio fue abierto. Pacientes, médicos y evaluadores sabían quién había sido tratado, y dos componentes de la variable principal (la descompensación ambulatoria y la distancia caminada) son sensibles a esa expectativa. A favor del resultado juegan tres cosas: el comité que adjudicó los sucesos sí era ciego, las medidas de estructura y función se hicieron en laboratorio central ciego, y el beneficio se mantiene intacto cuando se quita el test de la marcha del cómputo.

La segunda limitación son los datos que faltan. Los autores repitieron el análisis principal asumiendo que los pacientes sin evaluación habían evolucionado progresivamente peor de lo predicho, y el cociente de riesgos pasó de 0,49 a 0,56, luego a 0,63 y finalmente a 0,74 (IC 95%, 0,47–1,16) con el supuesto más desfavorable. Con ese supuesto extremo el intervalo cruza el 1. No invalida nada, pero sitúa el margen: el resultado es sólido frente a supuestos moderados y deja de serlo frente al más adverso.

Lo que sí resiste bien es todo lo demás. Quitando de la variable combinada un componente cada vez, el cociente de riesgos se mueve sólo entre 0,48 y 0,52, o sea que ninguna pieza suelta arrastra el resultado. Ajustando por la intensidad del tratamiento médico durante el seguimiento queda en 0,55 (IC 95%, 0,34–0,89) y ponderando por la probabilidad de pérdida informativa en 0,58 (IC 95%, 0,36–0,94). Y el efecto fue parecido en los dos centros que más pacientes reclutaron, 101 de 264, y en el resto.

Quedan tres limitaciones más, y ninguna es menor. No se repitió el cateterismo derecho durante el seguimiento, así que no sabemos si el descenso agudo de presiones se mantiene. Todos los pacientes se reclutaron en China. Y el estudio fue financiado por el fabricante del catéter, que además lo suministró, aunque los autores declaran que la empresa no participó en el diseño, el análisis ni la interpretación.

¿Qué cambia en mi consulta?

Mañana, nada. Y conviene decirlo con esa claridad: por todo lo anterior, ninguna guía va a incorporar el estudio PADN-HF-PH, y hará bien en no hacerlo.

Lo que sí cambia es el mapa mental. Llevábamos veinte años asumiendo que el componente vascular pulmonar de la insuficiencia cardíaca era intratable, y esa conclusión se apoyaba en tres ensayos farmacológicos negativos, uno de ellos francamente perjudicial. Este trabajo es el primer indicio serio de que el problema podía no ser el objetivo, sino la herramienta: un vasodilatador sistémico en un corazón congestivo empeora la relación ventilación-perfusión y aumenta el retorno venoso a un ventrículo izquierdo que no lo tolera, mientras que una ablación local de las fibras simpáticas de la bifurcación pulmonar no hace ninguna de las dos cosas.

Hay tres preguntas que este estudio deja abiertas y que conviene tener presentes:

• ¿En qué fenotipo? El estudio PADN-5 probó la denervación en hipertensión pulmonar combinada, y aquí el beneficio parece mayor en la poscapilar aislada, con un mecanismo hemodinámico distinto. Uno de los dos hallazgos tiene que explicarse mejor antes de seleccionar pacientes.
• ¿Y en el paciente que no estaba en el estudio? Quedaron fuera los mayores de 75 años, los que tenían un filtrado glomerular por debajo de 30 mL/min/1,73 m², los que caminaban menos de 100 metros y los que tenían estenosis valvular. Es decir, buena parte de los pacientes con hipertensión pulmonar del grupo 2 que ves en la consulta de insuficiencia cardíaca avanzada.
• ¿Se mantiene? Sin cateterismo de seguimiento no sabemos si la denervación es duradera o si la inervación se recupera, como pasó en la denervación renal.

La buena noticia es que la respuesta viene de camino. Ya está en marcha un ensayo internacional confirmatorio, con procedimiento simulado, en pacientes con hipertensión pulmonar combinada secundaria a insuficiencia cardíaca izquierda. Es exactamente el estudio que hace falta y hasta que dé resultados, la denervación de la arteria pulmonar seguirá siendo una hipótesis muy prometedora y nada más.

Mensajes clave

• En el estudio PADN-HF-PH, 264 pacientes con insuficiencia cardíaca e hipertensión pulmonar del grupo 2 se aleatorizaron a denervación de la arteria pulmonar más tratamiento médico o a tratamiento médico solo.
• El empeoramiento clínico a dos años fue del 25,7% frente al 51,5% (HR 0,49; IC 95%, 0,30–0,82; p=0,006), y el beneficio se mantuvo al excluir el test de la marcha del cómputo.
• Mejoraron la función del ventrículo derecho, la insuficiencia tricuspídea, el NT-proBNP y la capacidad funcional, y el uso de diuréticos de asa cayó del 75,4% al 45,4% a los doce meses.
• El procedimiento fue seguro: tres complicaciones en el sitio de punción y ninguna complicación vascular pulmonar en 134 procedimientos.
• El estudio fue abierto, sin grupo simulado, hecho en un solo país y financiado por el fabricante del catéter: no cambia ninguna indicación y necesita confirmación con un ensayo internacional con procedimiento simulado.

Relevancia y aplicación clínica

La hipertensión pulmonar asociada a la enfermedad del corazón izquierdo lleva años siendo un marcador pronóstico sin tratamiento propio: cuando la ves en una ecocardiografía o la confirmas en un cateterismo, lo único que puedes hacer hoy es optimizar el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y controlar la congestión. Ese sigue siendo el estándar y no ha cambiado.

Lo que aporta este trabajo es que, por primera vez, alguien mueve un desenlace clínico en este grupo de pacientes. Y lo hace con un procedimiento corto, sin complicaciones vasculares pulmonares en 134 casos, y con una coherencia interna que da confianza: mejora la hemodinámica aguda, mejora la estructura y la función medidas por un laboratorio ciego, mejora el péptido natriurético, mejora la capacidad funcional y disminuye la necesidad de diurético. Que todas esas flechas apunten en la misma dirección es más difícil de explicar por un efecto placebo que cualquiera de ellas por separado.

Para nuestro entorno hay un matiz que no se puede pasar por alto. La población era china, con un índice de masa corporal mediano de 25,1 y 23,9 kg/m², bastante lejos del paciente con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada que vemos en España, en el que la obesidad y el síndrome metabólico pesan mucho más en la fisiopatología. Si el mecanismo del beneficio pasa en parte por las presiones de llenado izquierdas, como sugiere el comportamiento de la resistencia vascular pulmonar en el fenotipo poscapilar aislado, no está garantizado que se traslade igual.

Con todo, el estudio PADN-HF-PH merece que le sigas la pista. La denervación de la arteria pulmonar, o pulmonary artery denervation, es la primera intervención que consigue reducir el empeoramiento clínico en la hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardíaca, y el ensayo internacional con procedimiento simulado que ya ha empezado dirá en unos años si esto se convierte en una opción de tratamiento o se queda en una buena idea que no se confirmó.

Preguntas frecuentes

¿Qué es la denervación de la arteria pulmonar y en qué se diferencia de la denervación renal?
Es la ablación por radiofrecuencia de las fibras simpáticas y los barorreceptores que rodean la bifurcación de la arteria pulmonar principal, con un catéter con diez electrodos. La técnica es conceptualmente parecida a la denervación renal, pero el objetivo es otro: en lugar de bajar la presión arterial sistémica, busca reducir el tono simpático de la circulación pulmonar y con él la presión y la resistencia vasculares pulmonares.

¿Se puede tratar hoy la hipertensión pulmonar de un paciente con insuficiencia cardíaca?
De forma dirigida, no. Las guías recomiendan optimizar el tratamiento de la cardiopatía de base y no usar los fármacos aprobados para la hipertensión arterial pulmonar, que en este escenario tienen una recomendación de clase III con nivel de evidencia A. El sildenafilo llegó incluso a empeorar la evolución en el estudio SIOVAC.

¿Qué diferencia hay entre hipertensión pulmonar poscapilar aislada y combinada?
Las dos tienen presión pulmonar media por encima de 20 mmHg y presión de enclavamiento por encima de 15 mmHg. La diferencia está en la resistencia vascular pulmonar: hasta 2 unidades Wood es poscapilar aislada, por encima de 2 es combinada precapilar y poscapilar. La segunda implica remodelado de la vasculatura pulmonar y tiene peor pronóstico.

¿La denervación pulmonar es un procedimiento arriesgado?
En este estudio no lo fue. Se completó en los 134 pacientes en los que se intentó, con una mediana de 101 minutos, y en 30 días sólo hubo dos hematomas en el sitio de punción. No hubo perforaciones ni disecciones de la arteria pulmonar, ni estenosis, ni lesión del nervio laríngeo recurrente. Aun así, son 134 procedimientos en centros con experiencia y no basta para conocer el riesgo real de una técnica extendida.

Bibliografía recomendada

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2. Zhang H, Kan J, Zhang J, Xie D, Li X, Zhou W, et al. 3-Year outcome in patients with combined precapillary and postcapillary pulmonary hypertension: results from PADN-5 trial. JACC Heart Fail. 2023;11(8 Pt 2):1135-1146. PMID 37354146
3. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-3731. PMID 36017548
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