Alta dosis o dosis estándar de vacuna antigripal en insuficiencia cardíaca: el estudio FLUNITY-HD

La gripe es un desencadenante reconocido de descompensación en insuficiencia cardíaca, y el paciente con insuficiencia cardíaca es a la vez quien peor tolera la infección. Sobre ese doble hecho se apoya una recomendación que ningún cardiólogo discute: vacunar. Lo que hasta ahora no estaba claro es con qué vacuna, y en concreto si la vacuna antigripal de alta dosis en insuficiencia cardíaca aporta algo sobre la de dosis estándar, porque la respuesta inmunitaria se atenúa con la edad y con la propia enfermedad. El análisis publicado en European Heart Journal [1] responde a esa pregunta en el mayor conjunto de pacientes aleatorizados reunido hasta la fecha.

La formulación de alta dosis contiene 60 μg de hemaglutinina por cepa, cuatro veces más que la estándar de 15 μg. El estudio FLUNITY-HD comparó las dos en 466.320 adultos mayores aleatorizados individualmente, y este análisis preespecificado se centra en los 13.033 que tenían insuficiencia cardíaca al entrar. El resultado tiene dos lecturas.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos hasta ahora
2. Qué preguntaba el estudio FLUNITY-HD sobre la vacuna antigripal de alta dosis
3. Resultados en los 13.033 pacientes con insuficiencia cardíaca
4. El número necesario a vacunar, donde está la diferencia
5. ¿Influye el tiempo de evolución de la enfermedad?
6. Por qué el estudio INVESTED dio un resultado distinto
7. Qué cambia en mi consulta

Lo que sabíamos hasta ahora

La guía ESC 2026 de insuficiencia cardíaca [9] mantiene la vacunación antigripal y antineumocócica como recomendación de clase IIa, y lo hace con nivel de evidencia C, el que la propia guía define como prueba preliminar de estudios no aleatorizados, un único ensayo pequeño o consenso de expertos. Sobre la dosis de la vacuna, el documento no dice nada.

Ese nivel de evidencia refleja bien el estado de la cuestión. El estudio INVESTED, el único ensayo diseñado específicamente para probar la alta dosis en cardiopatía de alto riesgo, fue neutro [7]. El estudio PANDA II, publicado en 2025, demostró que vacunar antes del alta reduce muerte y reingresos a doce meses, pero comparaba vacunar con no vacunar, no una dosis con otra [8]. Y el análisis previo del estudio DANFLU-2 en sus 10.410 pacientes con insuficiencia cardíaca apuntaba en la dirección favorable sin alcanzar significación [6].

El contexto que faltaba llegó en 2025 con dos ensayos pragmáticos de registro. El estudio DANFLU-2 aleatorizó 332.438 vacunaciones en Dinamarca y no alcanzó su variable principal, con una efectividad relativa del 5,9% (−2,1 a 13,4; p=0,14) frente al ingreso por gripe o neumonía [4]. El estudio GALFLU, realizado en Galicia en personas de 65 a 79 años, sí lo hizo: 23,7% (6,6 a 37,7) [5]. Agrupados de forma preespecificada en el estudio FLUNITY-HD, la efectividad relativa fue del 8,8% (1,7 a 15,5), y aparecieron reducciones de ingreso cardiorrespiratorio, de gripe confirmada por laboratorio y de ingreso por cualquier causa [2]. El análisis cardiovascular de ese conjunto encontró además un 21,3% menos de ingresos por insuficiencia cardíaca (7,4 a 33,2; p=0,003) [3]. Nadie sabía todavía si ese beneficio se sostenía en quien ya tenía la enfermedad.

Qué preguntaba el estudio FLUNITY-HD sobre la vacuna antigripal de alta dosis

El trabajo es un análisis secundario preespecificado del conjunto agrupado a nivel de paciente de los estudios DANFLU-2 y GALFLU, dos ensayos aleatorizados abiertos, con asignación individual 1:1 y desenlaces obtenidos de los registros sanitarios administrativos. El seguimiento fue desde el día 14 tras la vacunación hasta el 31 de mayo siguiente, a lo largo de tres temporadas gripales. La insuficiencia cardíaca al inicio se definió por el código CIE-10 I50 registrado en los diez años previos.

De los 466.320 participantes, 13.033 (2,8%) cumplían ese criterio: 6.497 asignados a alta dosis y 6.536 a dosis estándar. Tenían cardiopatía isquémica el 41,4% y antecedente de fibrilación auricular el 47,3%, con una duración mediana de la enfermedad de 4,2 años (intervalo intercuartílico 1,9 a 7,1). La pregunta era si la protección superior de la alta dosis se comportaba igual en ellos que en el resto de la cohorte.

Resultados en los 13.033 pacientes con insuficiencia cardíaca

La respuesta corta es que sí: para los diez desenlaces analizados, ninguna prueba de interacción se acercó a la significación (todas con p superior a 0,42). El efecto relativo de la alta dosis es el mismo se tenga o no insuficiencia cardíaca. La respuesta larga exige mirar los intervalos de confianza.

Dentro del subgrupo con insuficiencia cardíaca, el único desenlace que alcanza significación es el ingreso codificado por gripe, y lo hace con 14 eventos frente a 28. Todos los demás tienen intervalos que cruzan el cero. Esto no es un hallazgo negativo: es lo que ocurre cuando se subdivide una cohorte y quedan 13.033 personas para desenlaces que suceden en el 1% o el 2% de ellas. El mensaje del trabajo no es que la alta dosis funcione mejor en insuficiencia cardíaca, sino que funciona igual, y que no hay señal alguna de que deje de funcionar.

El número necesario a vacunar, donde está la diferencia

Aquí está lo aprovechable en consulta. Con un efecto relativo constante, el beneficio absoluto crece cuando crece el riesgo de partida. Y el riesgo de partida del paciente con insuficiencia cardíaca es varias veces mayor: ingresó por causa cardiorrespiratoria el 8,81% de los que recibieron dosis estándar, frente al 1,97% de quienes no tenían insuficiencia cardíaca.

Conviene entender de dónde sale ese 179, porque se presta a leerlo como lo que no es. Cuando no hubo modificación significativa del efecto, el número necesario a vacunar del subgrupo se calculó aplicando la estimación global de efectividad al riesgo basal propio de ese subgrupo. Es decir, procede del 6,3% medido en toda la cohorte, no del 10,2% observado en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Es una forma legítima y conservadora de trasladar un efecto que se ha demostrado en el conjunto a una población concreta, pero no equivale a haber demostrado el beneficio dentro de ella.

Con esa cautela puesta, el orden de magnitud es llamativo. Vacunar con alta dosis en lugar de dosis estándar a 243 pacientes con insuficiencia cardíaca evita un ingreso por descompensación; en quien no la tiene hacen falta 4.982.

¿Influye el tiempo de evolución de la enfermedad?

Es una pregunta razonable: cabría esperar que el paciente con enfermedad de larga evolución, más frágil y con peor respuesta inmunitaria, se beneficiara menos. Se analizó la duración como variable continua mediante splines cúbicos restringidos para el ingreso por gripe o neumonía, el cardiorrespiratorio, el de cualquier causa y el debido a insuficiencia cardíaca. Ninguna interacción fue significativa, con valores de p entre 0,16 y 0,87, y los intervalos de confianza incluyen la ausencia de efecto en todo el rango de diez años. No hay, por tanto, ningún argumento para reservar la alta dosis a los pacientes de diagnóstico reciente ni para retirársela a los de larga evolución.

Por qué el estudio INVESTED dio un resultado distinto

El estudio INVESTED aleatorizó 5.260 pacientes con infarto reciente o ingreso reciente por insuficiencia cardíaca, y el 63% de ellos tenía insuficiencia cardíaca. No encontró diferencias en el desenlace combinado de muerte por cualquier causa u hospitalización cardiopulmonar, con una razón de riesgos instantáneos de 1,06 (0,97 a 1,17; p=0,21) [7]. Los autores del trabajo actual ofrecen tres explicaciones y merecen ser tenidas en cuenta.

La primera es el riesgo competitivo. La tasa de primera hospitalización cardiopulmonar fue de unos 40 por 100 personas-año en INVESTED, frente a unos 14 por 100 personas-año en los pacientes con insuficiencia cardíaca de este análisis. Cuando casi la mitad de la población ingresa cada año por su propia enfermedad, el exceso de riesgo atribuible a la gripe pesa proporcionalmente mucho menos. La segunda es que el desenlace combinaba mortalidad por cualquier causa, poco específica, con la hospitalización, lo que diluye cualquier efecto. La tercera es que INVESTED comparó una alta dosis trivalente con una dosis estándar cuadrivalente, mientras que en el estudio FLUNITY-HD ambas formulaciones eran cuadrivalentes, aunque los propios autores consideran que esa diferencia de valencia no explica el resultado discordante.

Qué cambia en mi consulta

Este trabajo no cambia la indicación de vacunar, que ya era firme, sino que da argumentos para elegir la formulación cuando existe esa opción. Cuatro consideraciones prácticas.

• Es una decisión de priorización, no de eficacia diferencial. Si el sistema sanitario dispone de un número limitado de dosis altas, el paciente con insuficiencia cardíaca es de los que más rendimiento absoluto obtienen de cada dosis, aunque el beneficio relativo sea el mismo que en cualquier otro mayor de 65 años.
• Lo que hay en España no es exactamente lo que se ensayó. La ficha técnica de la vacuna antigripal de alta dosis disponible actualmente en nuestro país corresponde a una formulación trivalente, con 60 μg de hemaglutinina por cepa e indicación a partir de los 60 años, en dosis única de 0,5 mL por vía intramuscular. Los dos ensayos que componen este conjunto emplearon la presentación cuadrivalente, hoy no comercializada aquí. Es la diferencia entre el ensayo y la nevera del centro de salud, y conviene tenerla presente al trasladar las cifras.
• Uno de los dos ensayos se hizo aquí. El estudio GALFLU se realizó en Galicia con datos del sistema público, en personas de 65 a 79 años que vivían en su domicilio. Que los mayores institucionalizados y los de 80 años o más quedaran fuera responde a que en esa comunidad ya tenían indicada la alta dosis, lo cual dice algo sobre por dónde va la práctica en España.
• La cobertura sigue siendo el punto flojo. Discutir 60 frente a 15 μg en un paciente que no llega a vacunarse es un debate estéril: la elección de formulación importa después de haber resuelto que la vacuna se ponga.

Queda también lo que este trabajo no puede responder. Los registros administrativos no recogen fenotipo, fracción de eyección, clase funcional ni péptidos natriuréticos, de modo que no sabemos si el paciente con fracción de eyección reducida y clase III se comporta igual que el que tiene fracción preservada y está estable. Tampoco se ajustó por multiplicidad, y el análisis no estaba diseñado con potencia para este subgrupo.

Mensajes clave

• En 13.033 pacientes con insuficiencia cardíaca, la vacuna antigripal de alta dosis mostró el mismo efecto relativo que en el resto de la cohorte, sin ninguna interacción significativa en diez desenlaces.
• El beneficio absoluto sí es mayor: 179 vacunaciones con alta dosis en lugar de estándar para evitar un ingreso cardiorrespiratorio, frente a 801 en quien no tiene insuficiencia cardíaca.
• Dentro del subgrupo, casi ningún desenlace alcanza significación por sí solo: lo que se demuestra es consistencia del efecto, no un beneficio propio de estos pacientes.
• La duración de la enfermedad, hasta diez años desde el diagnóstico, no modifica el resultado.
• La guía ESC 2026 mantiene la vacunación en clase IIa con nivel de evidencia C y no se pronuncia sobre la dosis; el trabajo, financiado por el fabricante, aporta el mayor conjunto de datos aleatorizados disponible hoy en esta población.

Relevancia y aplicación clínica

La aportación de este análisis es menos espectacular de lo que sugiere su tamaño, y precisamente por eso es útil. No demuestra que la alta dosis proteja más al paciente con insuficiencia cardíaca; demuestra que no protege menos, que era la duda razonable en una población con respuesta inmunitaria atenuada. A partir de ahí, la aritmética del riesgo basal hace el resto del trabajo.

Conviene ser explícito sobre un riesgo de lectura. Este trabajo compara dos vacunas, no la vacuna con nada. Todos los participantes se vacunaron, y el beneficio de vacunar frente a no hacerlo, que es de otro orden de magnitud, sigue siendo el mensaje principal para el paciente que llega a la consulta en octubre. La elección de formulación es un refinamiento sobre una decisión ya tomada, no un sustituto de ella.

Merece mencionarse que el trabajo fue financiado por el fabricante de la vacuna de alta dosis, que participó en el diseño y en la revisión del manuscrito aunque no en la recogida ni en el análisis de los datos, y que varios firmantes son empleados de la compañía. Es información que forma parte de la valoración, junto con el hecho de que se trata de ensayos aleatorizados con desenlaces obtenidos de registros independientes, que es el diseño que más difícil pone sesgar un resultado.

En la práctica, cuando el paciente con insuficiencia cardíaca se sienta enfrente en la consulta de octubre, la conversación sigue empezando por lo mismo: si está vacunado. La vacuna antigripal de alta dosis es la respuesta a la pregunta siguiente, la de con cuál, y en insuficiencia cardíaca cada dosis rinde entre dos y veinte veces más que en quien no la padece, según el ingreso que se quiera evitar. Que la gripe siga empeorando el pronóstico de quien ingresa por insuficiencia cardíaca es el mejor argumento para que ninguna de las dos preguntas se quede sin hacer.

Preguntas frecuentes

¿Qué diferencia hay entre la vacuna antigripal de alta dosis y la estándar?
La cantidad de antígeno: 60 μg de hemaglutinina por cepa frente a 15 μg. Se desarrolló para compensar la menor respuesta inmunitaria del adulto mayor, y en ensayos aleatorizados reduce ingresos por gripe confirmada, por enfermedad cardiorrespiratoria y por insuficiencia cardíaca frente a la dosis estándar.

¿Está indicada la alta dosis en todos los pacientes con insuficiencia cardíaca?
La ficha técnica española la indica a partir de los 60 años, sin restricción por cardiopatía. Estos datos proceden de mayores de 65 años, así que en pacientes más jóvenes con insuficiencia cardíaca la extrapolación es razonable pero no está respaldada por este trabajo.

¿Cuántos pacientes hay que vacunar para evitar un ingreso?
Con insuficiencia cardíaca, 179 vacunaciones con alta dosis en lugar de estándar evitan un ingreso cardiorrespiratorio y 243 evitan un ingreso por descompensación. Sin insuficiencia cardíaca las cifras son de 801 y 4.982 respectivamente.

¿Sirve de algo vacunar a un paciente con insuficiencia cardíaca de muchos años de evolución?
Sí. El efecto se mantuvo constante a lo largo de los diez años posteriores al diagnóstico, sin ninguna interacción significativa con la duración de la enfermedad.

Bibliografía recomendada

1. Johansen ND, Modin D, Pardo-Seco J, Rodriguez-Tenreiro-Sánchez C, Loiacono MM, Harris RC, et al. High-dose vs. standard-dose influenza vaccine in heart failure: the FLUNITY-HD trial. Eur Heart J. 2026. PMID 42667303
2. Johansen ND, Modin D, Pardo-Seco J, Rodriguez-Tenreiro-Sánchez C, Loiacono MM, Harris RC, et al. Effectiveness of high-dose influenza vaccine against hospitalisations in older adults (FLUNITY-HD): an individual-level pooled analysis. Lancet. 2025;406(10518):2425-2434. PMID 41115437
3. Johansen ND, Modin D, Pardo-Seco J, Rodriguez-Tenreiro-Sánchez C, Loiacono MM, Harris RC, et al. High-dose versus standard-dose influenza vaccine and cardiovascular outcomes in older adults: the FLUNITY-HD prespecified pooled analysis. Circulation. 2026;153(11):798-806. PMID 41212981
4. Johansen ND, Modin D, Loiacono MM, Harris RC, Dufournet M, Larsen CS, et al. High-dose influenza vaccine effectiveness against hospitalization in older adults. N Engl J Med. 2025;393(23):2291-2302. PMID 40888720
5. Pardo-Seco J, Rodríguez-Tenreiro-Sánchez C, Giné-Vázquez I, Mallah N, Mirás-Carballal S, Piñeiro-Sotelo M, et al. High-dose influenza vaccine to reduce hospitalizations. N Engl J Med. 2025;393(23):2303-2312. PMID 40888694
6. Skaarup KG, Johansen ND, Modin D, Loiacono MM, Harris RC, Dufournet M, et al. High-dose versus standard-dose influenza vaccine in heart failure: a prespecified analysis of the DANFLU-2 trial. Circ Heart Fail. 2025;18(11):e013678. PMID 40884411
7. Vardeny O, Kim K, Udell JA, Joseph J, Desai AS, Farkouh ME, et al. Effect of high-dose trivalent vs standard-dose quadrivalent influenza vaccine on mortality or cardiopulmonary hospitalization in patients with high-risk cardiovascular disease: a randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(1):39-49. PMID 33275134
8. Anderson CS, Hua C, Wang Z, Wang C, Jiang C, Liu R, et al. Influenza vaccination to improve outcomes for patients with acute heart failure (PANDA II): a multiregional, seasonal, hospital-based, cluster-randomised, controlled trial in China. Lancet. 2025;406(10507):1020-1031. PMID 40897187
9. Køber L, Adamo M, Ruwald AC, Tomasoni D, Anderson LJ, Andersson C, et al. 2026 ESC Guidelines for the management of heart failure. Eur Heart J. 2026. PMID 42661420