Estudio DIGIT-HF: la digitoxina empieza a evitar ingresos y muertes a partir del día 105

Cuando añades un fármaco al tratamiento de un paciente con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida, la pregunta que viene después no es sólo si funciona, sino cuándo empieza a funcionar. Es una pregunta práctica: de la respuesta depende cuánto tiempo esperas antes de decidir que ese tratamiento no está haciendo nada. Un nuevo análisis del estudio DIGIT-HF, publicado en European Journal of Heart Failure [1], la responde para la digitoxina con una precisión poco habitual.

El resultado principal de ese ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo ya lo conoces: en 1.212 pacientes, la digitoxina redujo la variable combinada de muerte por cualquier causa o primera hospitalización por empeoramiento de insuficiencia cardíaca [2]. Lo que este análisis añade es la dimensión temporal: en qué día concreto se separan las curvas, cuánto dura esa separación y qué pasa con ella cuando los pacientes empiezan a dejar el fármaco.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos hasta ahora
2. Cómo se mide cuándo aparece el beneficio
3. El día 105 del estudio DIGIT-HF, cuando se separan las curvas
4. Cuatro años de efecto con la adherencia cayendo
5. Qué dice la guía ESC 2026 sobre los glucósidos cardíacos
6. Digitoxina y digoxina no son lo mismo
7. Qué cambia en la práctica diaria

Lo que sabíamos hasta ahora

Los glucósidos cardíacos llevan más de dos siglos en el arsenal terapéutico y casi treinta años en el limbo. El estudio DIG, publicado en 1997 con 6.800 pacientes y una fracción de eyección del 45% o menos, dejó un resultado partido: la mortalidad total no se movió (34,8% con digoxina frente a 35,1% con placebo; riesgo relativo 0,99; IC 95% 0,91-1,07), pero el número de pacientes hospitalizados por empeoramiento de insuficiencia cardíaca bajó de 1.180 a 910 (riesgo relativo 0,72; IC 95% 0,66-0,79) [3]. Aquello se hizo cuando el tratamiento de fondo eran diuréticos e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, sin betabloqueantes ni antagonistas del receptor mineralocorticoide ni inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2.

Desde entonces, el uso de la digoxina fue cayendo, empujado por estudios observacionales que le atribuían un exceso de mortalidad y por la sospecha de que un fármaco con margen terapéutico estrecho no encajaba en una era de cuatro familias farmacológicas simultáneas. El estudio DIGIT-HF reabrió la cuestión con la digitoxina, el otro glucósido con relevancia clínica, en pacientes con síntomas avanzados y tratamiento de fondo contemporáneo: al menos el 93% con betabloqueante e inhibidor del sistema renina-angiotensina, un 76,2% con antagonista del receptor mineralocorticoide y un 64,3% portadores de desfibrilador automático implantable.

Cómo se mide cuándo aparece el beneficio

El método tiene dos piezas. La primera son los análisis de hitos preespecificados a los 12 y a los 24 meses. La segunda es más fina: se trunca el seguimiento en cada día sucesivo tras la aleatorización y se vuelve a ajustar el modelo de Cox en cada uno de esos puntos, de modo que se obtiene una curva del cociente de riesgos frente al tiempo en lugar de un único número resumen. Los modelos se ajustaron por centro, sexo, fibrilación auricular y clase funcional de la NYHA, y se analizaron según el principio de intención de tratar.

Conviene recordar la pauta que se comparó, porque no es la que muchos tienen en la cabeza: digitoxina en dosis única diaria, empezando por 0,07 mg y ajustando de forma ciega a 0,05 o a 0,1 mg a las seis semanas, con el objetivo de mantener concentraciones séricas bajas, entre 8 y 18 ng/mL. La concentración media alcanzada fue de 17,0 ng/mL a las seis semanas y de 13,5 ng/mL al año.

El día 105 del estudio DIGIT-HF, cuando se separan las curvas

Sobre el conjunto del seguimiento, con una mediana de 36 meses, la digitoxina redujo la variable principal con un cociente de riesgos de 0,82 (IC 95% 0,69-0,98; P = 0,03). Los dos componentes apuntaban en la misma dirección sin alcanzar significación por separado: 0,85 (IC 95% 0,69-1,05) para la primera hospitalización por empeoramiento de insuficiencia cardíaca y 0,86 (IC 95% 0,69-1,07) para la muerte por cualquier causa.

En el análisis truncado día a día, el beneficio sobre la variable principal aparece en el día 105 tras la aleatorización, con un cociente de riesgos de 0,62 (IC 95% 0,39-0,99; P = 0,04), y se mantiene a partir de ahí durante todo el seguimiento. La primera hospitalización por empeoramiento de insuficiencia cardíaca se separa exactamente el mismo día, con un cociente de riesgos de 0,58 (IC 95% 0,35-0,96; P = 0,03). La mortalidad total tuvo un comportamiento distinto: mostró un efecto favorable transitorio entre los días 142 y 188, con su punto más bajo hacia el día 173 (cociente de riesgos 0,34; IC 95% 0,15-0,76; P = 0,046), y después un efecto más persistente pero sin significación nominal a partir del día 450 aproximadamente.

Esa fecha cobra sentido comparada con otras familias. En el estudio DAPA-HF, el beneficio de la dapagliflozina sobre la muerte cardiovascular o el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ya era estadísticamente significativo y sostenido el día 28, con un cociente de riesgos de 0,51 (IC 95% 0,28-0,94; P = 0,03) [4]. Los glucósidos cardíacos, con este esquema de dosificación, van bastante más despacio, y hay una explicación farmacocinética sencilla: las concentraciones de digitoxina farmacodinámicamente activas no se alcanzan hasta un mes después de iniciar la dosis oral de mantenimiento.

Cuatro años de efecto con la adherencia cayendo

Los hitos preespecificados dan una imagen notablemente estable del efecto: cociente de riesgos de 0,75 a los 12 meses (IC 95% 0,56-0,997; P = 0,048), 0,75 a los 24 meses (IC 95% 0,60-0,95; P = 0,015), 0,75 a los 36 meses (IC 95% 0,61-0,92; P = 0,007) y 0,77 a los 48 meses (IC 95% 0,63-0,93; P = 0,009). Es el mismo número repetido cuatro veces a lo largo de cuatro años.

Y aquí está el hallazgo que más da que pensar. Entre los pacientes que seguían en seguimiento en cada momento, la proporción que estaba tomando digitoxina fue del 81% a los 6 meses, 76% a los 12, 66% a los 24, 63% a los 36 y 62% a los 48 meses. Es decir, casi cuatro de cada diez pacientes vivos a los cuatro años ya no tomaban el fármaco, y sin embargo la separación entre las curvas de incidencia acumulada seguía ahí. Conviene leer bien la cifra: no dice qué porcentaje llegó a suspender el tratamiento en algún momento, sino qué porcentaje lo estaba tomando en cada corte.

Los autores plantean la hipótesis de un efecto residual o de legado, y son prudentes al calificarla de hipótesis pendiente de un análisis específico. Una explicación alternativa, farmacocinética, encaja igual de bien: la semivida de la digitoxina es de 7 a 9 días, frente a 1 o 2 días de la digoxina, de modo que las concentraciones caen despacio y no se produce una pérdida brusca del efecto al suspenderla. Que la retirada de un glucósido no es inocua se sabe desde el estudio RADIANCE, en el que 178 pacientes estables con digoxina, diuréticos e inhibidor de la enzima conversora se aleatorizaron a seguir con el fármaco o a pasar a placebo durante 12 semanas: el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca que obligó a salir del estudio ocurrió en 23 de los 93 asignados a placebo y en sólo 4 de los 85 que continuaron, con un riesgo relativo de 5,9 (IC 95% 2,1-17,2) [5].

Qué dice la guía ESC 2026 sobre los glucósidos cardíacos

Este análisis llega un día después de la publicación de la guía ESC 2026 de insuficiencia cardíaca, que ya había subido el listón. La recomendación vigente dice que un glucósido cardíaco, digoxina o digitoxina, debe considerarse en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática con fracción de eyección reducida y FEVI ≤40%, pese a un tratamiento médico fundamental óptimo, para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca: recomendación de clase IIa con nivel de evidencia B1 [6].

Frente a la guía de 2021 hay tres cambios, y ninguno es cosmético. La clase sube de IIb a IIa. La digitoxina entra por primera vez junto a la digoxina. Y desaparece el requisito de ritmo sinusal que figuraba en la redacción anterior, coherente con que en el estudio DIGIT-HF un 27,2% de los pacientes tenían fibrilación auricular.

Dos precisiones que se pierden con facilidad. La primera: la guía de 2026 amplía la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida hasta una FEVI menor del 50% y elimina la categoría de fracción de eyección ligeramente reducida, pero la recomendación de glucósidos conserva el umbral de FEVI ≤40%. Un paciente con FEVI del 45% es hoy IC-FEr a todos los efectos, y aun así queda fuera de esta indicación concreta. La segunda: el nivel de evidencia B1 no es una errata. La guía estrena una escala con cuatro categorías (A, B1, B2 y C) en la que B1 significa prueba sugestiva procedente de al menos un ensayo aleatorizado adecuadamente potenciado y sin sesgo mayor. Escribir «nivel B» a secas ya no es exacto.

Las dosis que recoge la guía son las mismas del protocolo del estudio: digitoxina de 0,07 mg al día como dosis de inicio hasta 0,1 mg al día como dosis objetivo, y digoxina de 62,5 a 250 µg al día, titulando en ambos casos según concentraciones plasmáticas.

Digitoxina y digoxina no son lo mismo

Resulta tentador extrapolar de un glucósido al otro, y hay un motivo muy concreto para no hacerlo. El estudio DECISION aleatorizó a 1.001 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica sintomática y fracción de eyección del 50% o menos a digoxina en dosis bajas o placebo, con una concentración sérica objetivo de 0,5 a 0,9 ng/mL. Con una mediana de seguimiento de 36,5 meses, la variable principal (eventos totales de empeoramiento de insuficiencia cardíaca más muerte cardiovascular) no alcanzó significación: 238 eventos en 131 de 500 pacientes con digoxina frente a 291 eventos en 152 de 501 con placebo, con una razón de tasas de 0,81 (IC 95% 0,61-1,07; P = 0,133). La muerte cardiovascular fue del 17% frente al 18% (cociente de riesgos 0,93; IC 95% 0,69-1,26) [7].

Fíjate en que las estimaciones puntuales son casi idénticas, 0,82 y 0,81, y los intervalos de confianza no. Lo que separa a los dos trabajos no es tanto la magnitud del efecto como la precisión con la que cada uno pudo medirlo y, sobre todo, la población: el estudio DIGIT-HF seleccionó a pacientes con una carga sintomática alta, con un 70,4% en clase III o IV de la NYHA y una fracción de eyección media del 29%, mientras que el DECISION admitió hasta el 50% de fracción de eyección y una población de mayor edad, con una media de 72 años.

Una precisión de vocabulario que conviene hacer explícita: los investigadores del estudio DECISION describen a su cohorte como pacientes con fracción de eyección reducida o ligeramente reducida, porque ésa era la clasificación vigente cuando se diseñó el trabajo. Con la clasificación de la guía ESC 2026 esa categoría intermedia ya no existe y todos esos pacientes con FEVI menor del 50% son IC-FEr. La cifra que no se devalúa es el umbral: FEVI del 50% o menos. Los nombres cambian y los números no.

A la hora de elegir entre uno y otro, la diferencia farmacocinética importa más que la semejanza farmacodinámica: la digoxina se elimina esencialmente por vía renal, mientras que la digitoxina tiene eliminación hepática y excreción enterohepática, de modo que sus concentraciones se mantienen estables sin ajustar la dosis incluso cuando la función renal se deteriora. En el estudio DIGIT-HF el filtrado glomerular estimado medio era de 65 mL/min/1,73 m². Los acontecimientos adversos graves fueron más frecuentes con digitoxina que con placebo (4,7% frente a 2,8%), un dato que conviene tener presente aunque el balance global fuese favorable.

Qué cambia en la práctica diaria

• Tienes una fecha de referencia para no rendirte antes de tiempo. Si inicias digitoxina y a las seis o las ocho semanas no ves nada, no estás ante un fracaso terapéutico: estás dentro del plazo esperable. El punto de referencia es el tercer o cuarto mes, no el primero.
• El orden de introducción tiene consecuencias. En un paciente que ingresa descompensado y al que hay que sacar del apuro rápido, un fármaco cuyo efecto tarda 105 días en materializarse no es la primera pieza que hay que colocar. Los glucósidos siguen siendo tratamiento adicional sobre una base bien construida, no un atajo.
• Retirarlo por inercia es la decisión que peor sale. Este análisis muestra que el efecto acompaña al paciente durante años, y el estudio RADIANCE muestra qué ocurre cuando se quita a alguien que estaba estable con él. Suspenderlo «porque no se sabe si le hace algo» tiene un coste medible.
• Comprueba la fracción de eyección exacta antes de invocar la guía. Con el umbral de FEVI ≤40%, y con la categoría intermedia ya eliminada de la clasificación, es fácil dar por indicado un glucósido en un paciente que la guía deja fuera.
• La disponibilidad manda. La digitoxina no está comercializada en todos los países europeos, y en España el glucósido disponible es la digoxina, para la que el estudio DECISION no demostró beneficio en su variable principal. Es una limitación real a la hora de trasladar estos resultados a la consulta.

Mensajes clave

• En el estudio DIGIT-HF, el beneficio de la digitoxina sobre la variable combinada de muerte por cualquier causa o primera hospitalización por empeoramiento de insuficiencia cardíaca aparece en el día 105 tras la aleatorización (cociente de riesgos 0,62; IC 95% 0,39-0,99).
• El efecto se mantiene estable a lo largo de cuatro años, con cocientes de riesgos de 0,75 a los 12, 24 y 36 meses y de 0,77 a los 48 meses.
• Esa persistencia se observa pese a que sólo el 62% de los pacientes en seguimiento a los 48 meses seguía tomando el fármaco, lo que sugiere un efecto que se prolonga más allá del tratamiento.
• La guía ESC 2026 sitúa los glucósidos cardíacos, digoxina o digitoxina, en clase IIa con nivel de evidencia B1 para la insuficiencia cardíaca sintomática con FEVI ≤40%, sin exigir ya ritmo sinusal.
• El estudio DECISION, con digoxina en dosis bajas, no alcanzó significación en su variable principal, de modo que los resultados de la digitoxina no son trasladables sin más al otro glucósido.

Relevancia y aplicación clínica

La utilidad de este análisis no está en cambiar la indicación, que ya venía cambiada por la guía, sino en darte el calendario. La medicina de la insuficiencia cardíaca se ha acostumbrado a fármacos que separan las curvas en cuestión de semanas, y esa expectativa aplicada a un glucósido produce abandonos prematuros: se retira en la revisión de los dos meses porque el paciente sigue igual, justo antes de la ventana en que el efecto empieza a manifestarse.

Hay un segundo mensaje, más incómodo de manejar y por eso más interesante. Un efecto que persiste con casi cuatro de cada diez pacientes fuera del tratamiento obliga a preguntarse qué estamos midiendo exactamente en los ensayos de larga duración. Puede ser farmacocinética pura, la semivida larga de la digitoxina amortiguando la retirada, o puede ser algo más: un beneficio que se acumula durante los meses de exposición y no se pierde de golpe. La hipótesis del legado no está demostrada y los propios autores lo dicen; queda apuntada como pregunta para los análisis de discontinuación.

Para el paciente que tienes delante, la traducción es corta. Si es un paciente sintomático con FEVI del 40% o menos, con betabloqueante, inhibidor del sistema renina-angiotensina o sacubitrilo/valsartán, antagonista del receptor mineralocorticoide e inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 bien ajustados, y sigue en clase III, un glucósido cardíaco es hoy una opción de clase IIa. Si decides usarlo, dosifícalo por concentraciones plasmáticas y no por peso ni por costumbre, dale al menos tres o cuatro meses antes de juzgarlo, y piénsatelo dos veces antes de retirarlo si el paciente está estable con él. El estudio DIGIT-HF ha demostrado que con la digitoxina el reloj clínico corre más despacio de lo que estamos acostumbrados, y ese es justo el dato que evita retirar un tratamiento útil por impaciencia.

Preguntas frecuentes

¿Cuánto hay que esperar para saber si la digitoxina está funcionando?
Alrededor de tres meses y medio. El beneficio sobre la variable combinada de muerte u hospitalización se hizo evidente en el día 105 tras la aleatorización, y se mantuvo a partir de ahí durante los cuatro años de seguimiento analizados.

¿Se pueden aplicar estos resultados a la digoxina?
No directamente. Son dos glucósidos con farmacodinámica parecida pero eliminación distinta, renal en la digoxina y hepática en la digitoxina, y con concentraciones objetivo diferentes. El estudio DECISION, hecho con digoxina en dosis bajas, no alcanzó significación estadística en su variable principal.

¿Hace falta que el paciente esté en ritmo sinusal para indicar un glucósido cardíaco?
Ya no. La guía ESC 2026 eliminó ese requisito de la recomendación, a diferencia de la versión de 2021. En el estudio DIGIT-HF, un 27,2% de los participantes tenían fibrilación auricular.

¿Es seguro mantener un glucósido cardíaco en un paciente con insuficiencia renal?
La digitoxina tiene una ventaja teórica en ese escenario, porque su eliminación hepática y enterohepática mantiene concentraciones estables cuando el filtrado glomerular cae. Aun así, el margen terapéutico es estrecho y la dosificación debe guiarse por concentraciones plasmáticas, no por la dosis nominal.

Bibliografía recomendada

1. Bavendiek U, Liu X, Berliner D, et al. Efficacy of digitoxin over time in patients with heart failure and reduced ejection fraction: further analysis of DIGIT-HF. Eur J Heart Fail. 2026. PMID 42667604
2. Bavendiek U, Großhennig A, Schwab J, et al. Digitoxin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2025;393(12):1155-65. PMID 40879434
3. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med. 1997;336(8):525-33. PMID 9036306
4. Berg DD, Jhund PS, Docherty KF, et al. Time to clinical benefit of dapagliflozin and significance of prior heart failure hospitalization in patients with heart failure with reduced ejection fraction. JAMA Cardiol. 2021;6(5):499-507. PMID 33595593
5. Packer M, Gheorghiade M, Young JB, et al. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors. RADIANCE Study. N Engl J Med. 1993;329(1):1-7. PMID 8505940
6. Køber L, Adamo M, Ruwald A, et al. 2026 ESC Guidelines for the management of heart failure. Eur Heart J. 2026;ehag100. PMID 42661420
7. van Veldhuisen DJ, Rienstra M, Mosterd A, et al. Low-dose digoxin in patients with heart failure with reduced or mildly reduced ejection fraction: a randomized controlled trial. Nat Med. 2026;32(7):2647-53. PMID 42108270