Aficamtén sin betabloqueante previo en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva, estudio MAPLE-HCM

Desde que en los años sesenta se vio que bloquear el receptor betaadrenérgico reducía la obstrucción, el betabloqueante es lo primero que se prescribe en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva. Esa costumbre se apoya en la experiencia clínica y en unos pocos estudios antiguos y pequeños, no en ensayos con capacidad para demostrar que mejore la capacidad de esfuerzo. La llegada de los inhibidores de la miosina cardíaca ha puesto el orden de los tratamientos sobre la mesa, y el estudio MAPLE-HCM fue el primero en comparar aficamtén en monoterapia con metoprolol en monoterapia, con una diferencia de 2,3 mL/kg/min en el consumo pico de oxígeno a favor del aficamtén.

Quedaba una duda razonable, y este subanálisis publicado en JACC: Heart Failure [1] va directo a ella. Buena parte de los pacientes que entraron ya tomaban betabloqueantes y seguían sintomáticos, es decir, eran en cierto modo pacientes en los que el betabloqueante había fracasado. Si el resultado dependiera de eso, el mensaje del estudio se estrecharía mucho: valdría para el que ya ha probado un betabloqueante, no para el que acaba de ser diagnosticado.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos hasta ahora
2. Cómo se repartió a los pacientes del estudio MAPLE-HCM
3. El consumo pico de oxígeno, con y sin betabloqueante previo
4. Los que no habían tomado nada en un año
5. Síntomas, gradiente y NT-proBNP
6. Lo que cuesta cada uno de los dos fármacos
7. Qué cambia en la práctica clínica

Lo que sabíamos hasta ahora

Las dos guías vigentes coinciden en el orden. La guía ESC 2023 de miocardiopatías recomienda los betabloqueantes no vasodilatadores, titulados a la dosis máxima tolerada, como primera línea para mejorar los síntomas de la obstrucción, con recomendación de clase I y nivel de evidencia B; y sitúa el inhibidor de la ATPasa de la miosina cardíaca, con vigilancia ecocardiográfica de la fracción de eyección, como algo que debe considerarse añadido al betabloqueante, con clase IIa y nivel de evidencia A [5]. La guía AHA/ACC 2024 hace lo mismo con otra nomenclatura: betabloqueantes en clase 1 con nivel B-NR, e inhibidor de la miosina en clase 1 con nivel B-R sólo cuando persisten los síntomas pese al betabloqueante o al antagonista del calcio no dihidropiridínico [6].

Ese orden viene de cómo se construyeron los datos. El estudio SEQUOIA-HCM comparó aficamtén con placebo sobre el tratamiento estándar de fondo, que en la mayoría de los pacientes incluía betabloqueantes, y encontró una diferencia de 1,7 mL/kg/min en el consumo pico de oxígeno (IC 95% 1,0 a 2,4) [3]. Nadie había puesto los dos fármacos frente a frente hasta el estudio MAPLE-HCM. De ese mismo trabajo salió después un análisis en los pacientes con síntomas leves, y si te interesa el detalle del inhibidor de la miosina que ya está en la calle, tienes la ficha de mavacamten en práctica clínica.

Del betabloqueante en esta enfermedad hay un solo ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo: el estudio TEMPO, cruzado, con 29 pacientes y dos semanas por brazo [4]. Ahí el metoprolol hizo dos cosas y dejó de hacer otras dos. Bajó el gradiente en reposo a 25 mmHg de mediana frente a 72 mmHg con placebo, y redujo la proporción de pacientes en clase NYHA III o superior del 38% al 14%. En cambio no movió el consumo pico de oxígeno, 20,1 frente a 20,6 mL/kg/min, ni el NT-proBNP; y la mejoría de calidad de vida fue de 2,3 puntos, por debajo de lo que se considera clínicamente perceptible. Alrededor de un tercio de los pacientes no respondió.

Cómo se repartió a los pacientes del estudio MAPLE-HCM

Se aleatorizaron 175 pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática a aficamtén de 5 a 20 mg al día o a metoprolol succinato de 50 a 200 mg al día, durante 24 semanas, con doble simulación. La edad media era de 58 años, el 41,7% eran mujeres y el gradiente medio del tracto de salida era de 47 mmHg en reposo y de 74 mmHg tras la maniobra de Valsalva. Antes de comprobar si cumplían criterios, todos los que venían medicados hicieron un lavado de hasta dos semanas, de manera que la valoración de elegibilidad se hizo con el paciente limpio.

Para este análisis se separaron según lo que tomaban en el momento del cribado. Cincuenta y dos pacientes no tomaban ningún betabloqueante, 123 sí lo tomaban, y 22 llevaban al menos doce meses sin ningún tratamiento estándar, ni betabloqueante ni antagonista del calcio. Estos 22 están dentro de los 52 anteriores, y 18 de ellos no habían recibido nunca ningún tratamiento.

Conviene saber con qué peso lee uno cada cifra. El análisis según el tratamiento estándar previo estaba preespecificado; el análisis según el betabloqueante al cribado, no, y los propios autores lo califican de post hoc y generador de hipótesis. Un dato basal que ayuda a entender el resto: los que llegaban tomando betabloqueante tenían un gradiente tras Valsalva más alto que los que no, 77 frente a 65 mmHg (P = 0,021), lo que encaja con que fueran pacientes peor controlados.

El consumo pico de oxígeno, con y sin betabloqueante previo

La variable principal se comportó igual en los dos grupos. Entre los que no tomaban betabloqueante, el consumo pico de oxígeno subió 1,5 mL/kg/min con aficamtén (IC 95% 0,5 a 2,4) y bajó 1,7 con metoprolol (IC 95% −2,8 a −0,7), con una diferencia entre grupos de 3,1 mL/kg/min (IC 95% 1,8 a 4,5; P < 0,001). Entre los que ya tomaban betabloqueante, subió 0,9 con aficamtén (IC 95% 0,1 a 1,7) y bajó 1,0 con metoprolol (IC 95% −1,5 a −0,5), con una diferencia de 1,9 mL/kg/min (IC 95% 0,9 a 2,8; P < 0,001). La P de interacción fue de 0,133, es decir, no hay señal estadística de que el betabloqueante previo condicionara la respuesta.

Hay un detalle que merece la pena mirar dos veces, porque es el mismo en los dos grupos: con metoprolol el consumo pico de oxígeno no se estanca, empeora. Baja entre 1,0 y 1,7 mL/kg/min respecto al valor de partida. Y no ocurre sólo en quienes venían de un betabloqueante que ya les iba mal, que es lo que uno esperaría si esto fuera un problema de pacientes seleccionados: ocurre también en quienes lo estrenaban.

Los que no habían tomado nada en un año

El grupo pequeño es el más informativo, precisamente porque es el paciente que uno tiene delante el día del diagnóstico. En esos 22 pacientes sin tratamiento estándar durante al menos doce meses, el consumo pico de oxígeno subió 1,9 mL/kg/min con aficamtén y bajó 2,6 con metoprolol (IC 95% −3,6 a −1,6), con una diferencia entre grupos de 4,1 mL/kg/min (IC 95% 2,2 a 6,0; P < 0,001). En quienes sí venían tratados, la diferencia fue de 2,0 mL/kg/min (IC 95% 1,1 a 2,8).

Esa comparación, 4,1 frente a 2,0, tiene una P de interacción de 0,036. Es la única interacción que cruza el umbral convencional en todo el trabajo, y hay que leerla con la prudencia que ella misma pide: se trata de un subanálisis exploratorio, sin ajuste por comparaciones múltiples, y el grupo pequeño lo forman 22 pacientes, apenas el 13% de la muestra. No demuestra que el aficamtén funcione mejor en el paciente virgen de tratamiento. Lo que sí hace es apuntar en la misma dirección que todo lo demás, y desde luego no sugiere lo contrario.

Síntomas, gradiente y NT-proBNP

Las variables secundarias siguieron el mismo patrón, con la salvedad de que los subgrupos pierden potencia y algunas diferencias dejan de alcanzar significación estadística aunque el tamaño del efecto se mantenga. La mejoría de al menos una clase funcional la consiguió el 42% de los tratados con aficamtén frente al 21% de los tratados con metoprolol entre quienes no tomaban betabloqueante (P = 0,160), y el 55% frente al 29% entre quienes sí lo tomaban (P = 0,003). En la puntuación clínica del cuestionario de Kansas City la diferencia fue de 7,6 puntos y de 6,5 puntos respectivamente.

El gradiente tras Valsalva es donde la separación resulta más nítida. Sin betabloqueante previo, cayó 26,6 mmHg con aficamtén mientras subía 3,2 mmHg con metoprolol. Con betabloqueante previo, cayó 46,1 mmHg con aficamtén frente a 6,9 mmHg con metoprolol. La diferencia entre fármacos fue prácticamente la misma en los dos casos, alrededor de 34 mmHg. El NT-proBNP bajó con aficamtén y subió con metoprolol, con una diferencia proporcional entre grupos del 79% sin betabloqueante previo y del 82% con él. El volumen auricular izquierdo indexado se redujo unos 7 mL/m² más con aficamtén en ambos grupos, y la masa ventricular izquierda no se movió de forma distinta con uno u otro fármaco en ningún subgrupo.

Todas las cifras son diferencias entre aficamtén y metoprolol, con su intervalo de confianza del 95%.

Lo que cuesta cada uno de los dos fármacos

Cada fármaco se paga con lo suyo, y aquí se ve bien porque los dos precios se midieron en la misma población. El aficamtén baja la fracción de eyección: 4,2 puntos porcentuales por debajo del metoprolol a las 24 semanas (IC 95% −5,3 a −3,1), sin diferencias entre los subgrupos de tratamiento previo. Un paciente tuvo que pasar a placebo por una caída asintomática de la FEVI por debajo del 50%, y le ocurrió con la dosis mínima de 5 mg. Para poner esa cifra en contexto, la corrección publicada de la guía AHA/ACC 2024 sitúa en el 5,7% la proporción de pacientes en quienes mavacamten hace bajar la FEVI por debajo del 50% de forma atribuible sólo al fármaco.

El metoprolol se paga con la frecuencia cardíaca y la presión arterial. La frecuencia cardíaca en el pico del esfuerzo quedó entre 26 y 29 latidos por minuto más alta con aficamtén según el subgrupo, y la presión arterial sistólica entre 7 y 11 mmHg más alta. Eso es exactamente lo que uno espera de un betabloqueante, y probablemente explica buena parte de por qué el consumo de oxígeno no mejora: si el corazón no puede acelerar, el gasto cardíaco en esfuerzo tiene poco margen aunque la obstrucción baje algo.

Esa misma servidumbre tiene una traducción muy concreta en el protocolo. Diez pacientes del grupo de metoprolol tuvieron que ser bajados a placebo por indicación del propio protocolo: ocho por una frecuencia cardíaca por debajo de 50 latidos por minuto, uno por una presión arterial sistólica por debajo de 90 mmHg y uno por un error de registro. En el grupo de aficamtén le ocurrió a un solo paciente, y fue por la caída de fracción de eyección que se acaba de comentar.

La tolerancia se separó igual de claro. Entre quienes no tomaban betabloqueante al cribado, hubo que reducir la dosis en 9 de 28 pacientes con metoprolol (32,1%) frente a 1 de 24 con aficamtén (4,2%); entre quienes sí lo tomaban, en 17 de 59 (28,8%) frente a 3 de 64 (4,7%). Los efectos adversos graves fueron poco frecuentes y similares con los dos fármacos, entre el 5% y el 11% según el grupo. Las retiradas de tratamiento por efecto adverso fueron dos con metoprolol y ninguna con aficamtén entre los que no tomaban betabloqueante, y una con cada fármaco entre los que sí.

Qué cambia en la práctica clínica

El argumento que este trabajo desmonta es concreto y conviene decirlo con precisión: no hay señal de que el resultado del estudio MAPLE-HCM se explique porque muchos de sus pacientes fueran ya refractarios al betabloqueante. En quienes lo estrenaban, la diferencia fue si acaso mayor. La llamada resistencia al betabloqueante no sirve para explicar lo que se vio.

Ahora bien, esto no cambia lo que recomiendan hoy las guías, y es importante no confundir las dos cosas. La ESC 2023 y la AHA/ACC 2024 siguen colocando los betabloqueantes en primera línea y los inhibidores de la miosina después, y ninguna de las dos ha incorporado todavía estos datos. Un subanálisis, aunque una parte estuviera preespecificada, no mueve una recomendación.

Lo que opinamos en CardioTeca, y va marcado como opinión precisamente para que no se confunda con lo anterior: el peso de la costumbre en esta enfermedad es enorme, y lo que aquí se mide es lo que más le importa a un paciente con miocardiopatía hipertrófica obstructiva, que es cuánto puede andar sin ahogarse. Cuando el paciente está recién diagnosticado, tiene un gradiente franco y limitación funcional objetivada, hay ahora una razón fisiológica y una razón medida para plantearse si el betabloqueante tiene que ser forzosamente el primer paso. Y hay una razón práctica en sentido contrario, que es que las guías todavía no lo dicen y que el tratamiento con un inhibidor de la miosina exige un seguimiento ecocardiográfico que no todos los circuitos asistenciales tienen montado.

Tres cautelas que este trabajo no resuelve. La primera, la duración: 24 semanas no dicen nada de desenlaces duros, y en el estudio madre bastaron cuatro semanas de lavado para que todo el beneficio desapareciera, así que hablamos de un tratamiento continuado y no de una cura. La segunda, el tamaño: los subgrupos que más interesan son los más pequeños. Y la tercera, que el betabloqueante conserva su papel: en el estudio TEMPO bajaba el gradiente y mejoraba la clase funcional, y sigue siendo el fármaco que uno tiene disponible en cualquier consulta el mismo día que hace el diagnóstico. Lo que estos datos dicen es que hay que dejar de esperar de él una mejoría de la capacidad de esfuerzo que no produce. Puedes repasar el algoritmo completo en la guía clínica interactiva de miocardiopatía hipertrófica ESC 2023.

Mensajes clave

• En el estudio MAPLE-HCM el aficamtén mejoró el consumo pico de oxígeno frente al metoprolol tanto en quienes tomaban betabloqueante al entrar como en quienes no: 1,9 frente a 3,1 mL/kg/min de diferencia, con una P de interacción de 0,133.
• En los 22 pacientes sin ningún tratamiento estándar durante al menos doce meses la diferencia fue de 4,1 mL/kg/min, frente a 2,0 en los tratados previamente. Es una señal exploratoria, en un grupo pequeño y sin ajuste por comparaciones múltiples.
• Con metoprolol el consumo pico de oxígeno empeoró respecto al basal en todos los subgrupos, también en quienes lo estrenaban.
• El gradiente tras Valsalva bajó unos 34 mmHg más con aficamtén , y el NT-proBNP alrededor de un 80% más, con independencia del tratamiento previo.
• El precio del aficamtén son 4,2 puntos porcentuales de fracción de eyección; el del metoprolol, la frecuencia cardíaca en esfuerzo y una necesidad de reducir dosis siete veces mayor.

Relevancia y aplicación clínica

La utilidad inmediata de estos datos está en la consulta del paciente recién diagnosticado, que es donde más pesa la costumbre y donde menos información teníamos. Hasta ahora, cuando alguien preguntaba si el beneficio del inhibidor de la miosina se debía a que sus pacientes ya habían fracasado con el betabloqueante, la respuesta honesta era que no se sabía. Ahora se sabe, y la respuesta es que no.

Hay dos cosas que puedes aplicar mañana sin salirte de lo recomendado. La primera: si pones un betabloqueante, mide lo que esperas de él. Si lo que buscas es que el paciente ande más, este trabajo y el estudio TEMPO coinciden en que ese no es su punto fuerte, y en cambio el gradiente y los síntomas sí responden. La segunda: si un paciente lleva un betabloqueante a dosis alta y sigue limitado, no hace falta darle más tiempo antes de plantear el siguiente escalón, porque el margen de mejoría que le queda a ese fármaco está medido y es pequeño.

La miocardiopatía hipertrófica obstructiva es una de las pocas enfermedades cardíacas donde hemos pasado en cinco años de tratar el síntoma a tratar el mecanismo. El estudio MAPLE-HCM y este subanálisis colocan al aficamtén , un inhibidor de la miosina cardíaca, como una opción que funciona igual de bien tanto si el paciente viene de betabloqueantes como si no, y esa es una información que antes no teníamos para decidir por dónde empezar.

Preguntas frecuentes

¿Se puede empezar directamente con aficamtén en un paciente recién diagnosticado?
Los datos dicen que funciona igual o mejor en ese paciente, pero las guías ESC 2023 y AHA/ACC 2024 siguen recomendando empezar por un betabloqueante y reservar el inhibidor de la miosina para cuando persisten los síntomas. La decisión, hoy, se toma paciente a paciente y fuera de lo que dice la recomendación.

¿Qué es la resistencia a los betabloqueantes en la miocardiopatía hipertrófica?
Es la observación de que en algunos pacientes el betabloqueante no alivia los síntomas ni reduce la obstrucción. En el estudio TEMPO no respondió alrededor de un tercio. Se temía que ese fenómeno hubiera inflado el resultado del estudio MAPLE-HCM, y este subanálisis indica que no fue así.

¿Cuánto baja la fracción de eyección con aficamtén ?
En este estudio quedó 4,2 puntos porcentuales por debajo del metoprolol a las 24 semanas, sin diferencias según el tratamiento previo, y hubo un solo paciente con una caída asintomática por debajo del 50%. Es un efecto esperable del mecanismo, y por eso el tratamiento exige ecocardiogramas de control.

¿Hay que mantener el tratamiento indefinidamente?
Todo apunta a que sí. En el estudio principal bastaron cuatro semanas sin fármaco para que las mejorías de capacidad de esfuerzo, gradiente y biomarcador desaparecieran. No hay datos más allá de 24 semanas de tratamiento ni sobre desenlaces cardiovasculares duros.

Bibliografía recomendada

1. Dominguez F, Barriales-Villa R, Claggett BL, Dybro A, Ge J, Lakdawala NK, et al. Efficacy of aficamtén vs metoprolol according to pretrial beta-blocker treatment in obstructive hypertrophic cardiomyopathy: insights from MAPLE-HCM. JACC Heart Fail. 2026:103352. PMID 42667283
2. Garcia-Pavia P, Maron MS, Masri A, Merkely B, Nassif ME, Peña-Peña ML, et al. aficamtén or metoprolol monotherapy for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025;393(10):949-960. PMID 40888697
3. Maron MS, Masri A, Nassif ME, Barriales-Villa R, Arad M, Cardim N, et al. aficamtén for symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024;390(20):1849-1861. PMID 38739079
4. Dybro AM, Rasmussen TB, Nielsen RR, Andersen MJ, Jensen MK, Poulsen SH. Randomized trial of metoprolol in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2021;78(25):2505-2517. PMID 34915981
5. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, Arbustini E, Barriales-Villa R, Basso C, et al. 2023 ESC guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-3626. PMID 37622657
6. Ommen SR, Ho CY, Asif IM, Balaji S, Burke MA, Day SM, et al. 2024 AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR guideline for the management of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2024;83(23):2324-2405. PMID 38727647