Eficacia del aficamten en miocardiopatía hipertrófica obstructiva y síntomas leves: Resultados del SEQUOIA-HCM

La MCH es una enfermedad crónica del miocardio caracterizada por hipertrofia ventricular izquierda y hipercontractilidad sarcomérica. En más de la mitad de los casos existe obstrucción dinámica del TSVI, que constituye una de las principales causas de síntomas limitantes, aunque no la única.

Los IMC abordan de forma directa la fisiopatología de la MCH: mediante la inhibición de la ATPasa de la miosina reducen el número de cabezas disponibles para interactuar con la actina, disminuyendo la hipercontractilidad. Esto se traduce en reducción de gradiente en el LVOT, descenso del estrés parietal y mejoría de la función diastólica. Los ensayos pivotales han demostrado de forma consistente una disminución significativa de los gradientes en reposo y provocados, una mejoría de la capacidad funcional (pVO₂) y un descenso de biomarcadores de estrés (NT-proBNP) y daño miocárdico (troponina de alta sensibilidad).

SEQUOIA-HCM es un ensayo fase 3, internacional, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó 282 pacientes con MCH obstructiva sintomática (NYHA II–III) en tratamiento médico estándar (betabloqueantes, calcioantagonistas no dihidropiridínicos y/o disopiramida), con gradiente LVOT ≥30 mmHg en reposo y ≥50 mmHg con Valsalva y pVO₂ ≤90% del predicho. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a aficamten o placebo durante 24 semanas. El objetivo primario fue el cambio en pVO₂ y los secundarios incluyeron clase NYHA, KCCQ-CSS, gradientes de LVOT, NT-proBNP y parámetros estructurales. El ensayo demostró que aficamten mejoró de forma significativa la capacidad funcional, los síntomas, los gradientes y los biomarcadores frente a placebo, con un porcentaje reducido de descensos transitorios de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del 50% y sin insuficiencia cardiaca clínica.

El presente subanálisis clasifica a los pacientes según la carga sintomática basal combinando la valoración del médico (NYHA) y la del paciente (KCCQ-CSS): síntomas leves (NYHA II y KCCQ-CSS ≥80) y síntomas moderados–graves (NYHA II/III/IV y KCCQ-CSS <80). Un total de 118 pacientes presentaban síntomas leves (62 en el brazo de aficamten) y 150 síntomas moderados–graves (71 con aficamten). Catorce pacientes con discordancia (NYHA III pero KCCQ ≥80) se excluyeron del análisis principal, sin modificar las conclusiones en los análisis de sensibilidad.

Las características basales clínicas y estructurales de ambos grupos fueron muy similares: gradientes en reposo y con Valsalva, FEVI, espesores máximos, volumen auricular izquierdo y NT-proBNP fueron comparables. Solo se observaron diferencias significativas en la proporción de mujeres, el índice de masa corporal, la raza y la región geográfica. Es de destacar que, a pesar de gradientes y anatomía similares, la carga sintomática difiera de forma marcada, reforzando la desconexión parcial entre gradiente y síntomas, bien conocida en la MCH obstructiva.

En ambos grupos, aficamten logró una mejoría significativa de pVO₂ frente a placebo: +1,6 mL/kg/min (IC95% 0,5–2,7) en pacientes con síntomas leves y +1,8 mL/kg/min (IC95% 0,8–2,8) en los moderados–graves, sin interacción significativa (p = 0,83). Aproximadamente el 55% de los pacientes tratados con aficamten mejoró al menos una clase NYHA en ambos grupos, y cerca de la mitad de los pacientes con síntomas leves pasó a NYHA I. En coherencia con el mayor margen de mejora, el cambio en KCCQ-CSS fue más discreto en el grupo leve (+4 puntos, de 90 ± 6 a 95 ± 6) y claramente superior en el moderado–grave (+10 puntos, de 61 ± 15 a 80 ± 18; p de interacción = 0,02). También se observó una mejoría significativa en otros objetivos secundarios, incluyendo los gradientes en reposo y con maniobra de Valsalva y los niveles de NT-proBNP. En el grupo con síntomas leves, aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes tratados con aficamten experimentaron un alivio casi completo de la obstrucción del tracto de salida, con normalización de las presiones intraventriculares izquierdas. Además, se objetivó remodelado de la aurícula izquierda y de la masa ventricular izquierda.

La MCH manejada en centros expertos presenta hoy una baja tasa de eventos mayores, como la muerte súbita o la progresión a insuficiencia cardiaca avanzada, gracias a una adecuada estratificación de riesgo y tratamiento médico óptimo. En este contexto, demostrar un beneficio pronóstico de un nuevo fármaco es extraordinariamente complejo y exige muestras muy amplias y seguimientos prolongados. Por ello, los estudios fase III pivotales con IMC en MCH obstructiva, SEQUOIA-HCM y EXPLORER-HCM, se apoyan por ello en objetivos intermedios (síntomas, pVO₂, NT-proBNP, gradientes, remodelado) más que en eventos duros.

En este sentido, la dicotomización en “síntomas leves” o “moderados–graves” es una aproximación pragmática pero necesariamente simplificadora, y no está claro hasta qué punto debería condicionar por sí sola las decisiones terapéuticas. Pese a ello, resulta relevante que el incremento medio de pVO₂ con aficamten (≈1,6–1,8 mL/kg/min) supere el umbral de 1,0 mL/kg/min asociado en estudios previos a mejor pronóstico, y que los subanálisis de imagen avanzada demuestren reducción de espesores y del tamaño auricular izquierdo, parámetros con peso pronóstico, de forma consistente tanto en pacientes con síntomas leves como en aquellos con mayor carga sintomática.

En conjunto, este subanálisis subraya que el efecto clínico, hemodinámico y de remodelado de aficamten es independiente del grado de síntomas al inicio y abre la puerta a un enfoque terapéutico más precoz en la MCH obstructiva. Queda por esclarecer si beneficios comparables podrán demostrarse en la MCH no obstructiva, donde la evidencia clínica con IMC es aún limitada y en parte controvertida: mientras que los estudios de fase 2 con mavacamten y aficamten han mostrado señales biológicas favorables (sobre biomarcadores e imagen), el ensayo ODYSSEY-HCM no obtuvo un beneficio clínico claro. En este contexto, los resultados de los ensayos de fase 3 actualmente en marcha, como ACACIA y otros, serán cruciales para definir con precisión el papel de estos fármacos en este fenotipo.