La relaxina lleva más de una década siendo una de esas vías que parecen destinadas a funcionar en insuficiencia cardíaca y nunca terminan de hacerlo. Vasodilata, baja la poscarga, mejora la perfusión de los órganos y, en modelos experimentales, favorece el remodelado cardíaco inverso. Pero cada vez que ha llegado a un ensayo grande se ha quedado corta. Ahora ha llegado por primera vez en comprimido, y los resultados del estudio LUMINARA [1], publicados en Circulation, no se parecen a los anteriores.
Este trabajo evalúa AZD5462, el primer y único agonista oral del receptor de relaxina RXFP1 que ha llegado a fase 2. Es un ensayo de fase 2b, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de rango de dosis, realizado en 57 centros de 10 países entre junio de 2024 y febrero de 2026. Y trae dos cosas que merecen tu atención: un patrón de dosis-respuesta que va al revés de lo esperado, y la ausencia de la señal de seguridad que hundió al fármaco más parecido.
En este artículo:
- Lo que sabíamos de la relaxina hasta ahora
- Un agonista oral del receptor de relaxina: así se diseñó el estudio LUMINARA
- Qué encontró el estudio LUMINARA en cada cohorte
- La dosis más baja fue la más eficaz
- Seguridad: la congestión que no apareció
- Al llevarlo a tu consulta: la guía ESC 2026 ha movido la frontera
- Lo que este estudio todavía no responde
Lo que sabíamos de la relaxina hasta ahora
La relaxina-2 es una hormona peptídica del embarazo que actúa sobre el receptor RXFP1. Ese receptor se expresa en la vasculatura periférica y en los glomérulos renales, y su estimulación reduce la resistencia vascular sistémica, aumenta el flujo renal y libera renina para sostener la presión arterial. Sobre el papel, todo lo que uno querría en un paciente con insuficiencia cardíaca.
La primera apuesta seria fue la serelaxina, la forma recombinante de acción corta. En el estudio RELAX-AHF-2, con 6.545 pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca aguda, una perfusión intravenosa de 48 horas no redujo la mortalidad cardiovascular a 180 días (8,7% frente a 8,9%; HR 0,98, IC 95% 0,83–1,15) ni el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca al quinto día (6,9% frente a 7,7%; HR 0,89, IC 95% 0,75–1,07) [2]. La hipótesis que quedó viva fue que 48 horas de exposición eran demasiado poco.
La segunda apuesta fue alargar esa exposición. La volenrelaxina, una relaxina modificada para unirse a la albúmina y administrarse por vía subcutánea una vez a la semana, se probó en 332 pacientes con insuficiencia cardíaca, fracción de eyección preservada y descompensación reciente. El promotor lo detuvo en el primer análisis intermedio: mejoró el strain de reservorio de la aurícula izquierda sólo con la dosis más baja (+3,9%; IC 95% 1,1–6,6), subió el NT-proBNP un 24,5% (IC 95% 2,0–51,8), no mejoró el filtrado glomerular y dejó una tendencia a más hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (HR 2,64; IC 95% 0,93–7,56) y a más acontecimientos adversos graves cardiovasculares y renales (OR 2,52; IC 95% 0,95–6,68) [3]. La lectura de la comunidad fue clara: la estimulación sostenida del RXFP1 en un paciente congestivo empeora la congestión.
El tercer intento cambia dos cosas a la vez: la molécula, que ahora es pequeña y oral, y el paciente, que ahora está estable. Si te interesa el marco terapéutico completo en el que se inserta, en CardioTeca tienes una revisión práctica del diagnóstico y tratamiento actual de la insuficiencia cardíaca con FEVI reducida.
Un agonista oral del receptor de relaxina: así se diseñó el estudio LUMINARA
Se cribaron 899 personas y se aleatorizaron 375, repartidas en dos cohortes paralelas y prespecificadas. La cohorte A reunió a 235 pacientes con FEVI ≤35%, lo que el estudio llama insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, y era la cohorte principal de eficacia. La cohorte B reunió a 140 pacientes con FEVI del 41% al 55%, lo que el estudio llama fracción de eyección ligeramente reducida o preservada, y era exploratoria: se incluyó para comprobar que el fármaco alcanzaba su diana en un fenotipo distinto. El hueco deliberado entre el 36% y el 40% buscaba separar bien las dos poblaciones.
Esa es la nomenclatura con la que vas a leer aquí los resultados, porque es la del propio estudio y es la única con la que se entiende qué se midió y en quién. Al final del artículo verás por qué conviene tenerla presente cuando lleves estos datos a tu consulta.
Dentro de cada cohorte, la aleatorización fue 1:1:1:1 a AZD5462 20, 80 o 360 mg una vez al día por vía oral, o a placebo, durante 24 semanas y siempre sobre el tratamiento de base. Ese tratamiento de base era bueno de verdad: en la cohorte A, entre el 91,4% y el 96,6% tomaban betabloqueantes, entre el 52,5% y el 59,3% sacubitrilo/valsartán, entre el 78,0% y el 84,5% un antagonista del receptor mineralocorticoide y entre el 72,9% y el 77,6% un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2.
La variable principal fue distinta en cada cohorte: el cambio del volumen telesistólico indexado en la A, como medida de remodelado inverso, y el cambio de la resistencia vascular sistémica indexada en la B, como medida de que el fármaco llegaba a su receptor. La ecocardiografía se leyó de forma centralizada y ciega.
Conviene que retengas quién entró, porque explica buena parte de lo que viene después. Se excluyó a cualquiera con descompensación u hospitalización cardiopulmonar en las cuatro semanas previas, con filtrado glomerular por debajo de 45 mL/min/1,73 m² (rebajado luego a 30 por enmienda), con hemoglobina menor de 10 g/dL o con presión sistólica por debajo de 100 mmHg. La media de edad fue de 65 y 70 años, el 80% y el 88% estaban en clase funcional NYHA II y el filtrado glomerular medio rondaba los 74 y 72 mL/min/1,73 m². Es decir: pacientes crónicos, estables, bien tratados y con función renal razonable.
Qué encontró el estudio LUMINARA en cada cohorte
En la cohorte A, con FEVI ≤35%, la dosis de 20 mg redujo el volumen telesistólico indexado 5,4 mL/m² más que el placebo a la semana 25, con un intervalo de confianza que rozaba el cero (IC 95% −10,9 a 0,1; P=0,054). Las dosis de 80 y 360 mg quedaron por debajo y sin significación.
En la cohorte B, con FEVI del 41% al 55%, las tres dosis redujeron la resistencia vascular sistémica indexada frente a placebo, con razones de medias geométricas de 0,81, 0,79 y 0,85, todas significativas.
| Variable principal, frente a placebo | 20 mg | 80 mg | 360 mg |
|---|---|---|---|
| Cohorte A: volumen telesistólico indexado (mL/m²) | −5,4 (−10,9 a 0,1) | −4,4 (−10,1 a 1,3) | −1,3 (−7,0 a 4,4) |
| Cohorte B: resistencia vascular sistémica indexada (razón) | 0,81 (0,71–0,93) | 0,79 (0,69–0,90) | 0,85 (0,75–0,98) |
Ahora, el matiz que no puedes saltarte. Esa caída de la resistencia en la cohorte B no viene de una bajada de presión arterial: la sistólica descendió lo mismo o menos con el fármaco que con placebo. Viene de que el gasto cardíaco se mantuvo con AZD5462 y cayó con placebo, 0,64 L/min en 24 semanas. Dicho de otro modo: lo que separa a los dos grupos no es tanto que el fármaco mejorase la hemodinámica como que evitó su deterioro. No es un artefacto ni un truco estadístico, y encaja con el otro hallazgo de esa cohorte: la fracción de eyección subió entre 3,2 y 3,9 puntos más que con placebo con las tres dosis.
La dosis más baja fue la más eficaz
Este es el hallazgo con más miga del estudio LUMINARA, y el que va a marcar el diseño de la fase 3. En la cohorte A, cuanto más fármaco, menos remodelado inverso: 20 mg funcionó mejor que 80, y 80 mejor que 360. En la cohorte B no hubo gradiente de dosis en absoluto.
La explicación mecanística está en el propio estudio, y es elegante. El RXFP1 no sólo se expresa en el vaso: también en el glomérulo, donde su estimulación libera renina. Y la renina subió de forma proporcional a la dosis: frente a placebo, la razón fue de 1,40 con 20 mg y de 1,71 con las dos dosis altas en la cohorte A, con un patrón parecido en la B. La lectura de los autores es que la dosis baja aporta suficiente reducción de poscarga con poca activación neurohormonal, mientras que las dosis altas añaden una activación de renina que contrarresta el beneficio vascular. Un cribado farmacológico secundario frente a más de 200 dianas moleculares descartó efectos fuera de diana en el rango estudiado.
El cotejo con el resto de la familia refuerza esa idea. En los estudios traslacionales previos, AZD5462 redujo alrededor del 40% el volumen telesistólico y aumentó un 20% la fracción de eyección en primates con insuficiencia cardíaca, sin tocar la presión arterial ni la frecuencia [4]. La forma inyectable de acción prolongada, en cambio, produce una estimulación sostenida y probablemente suprafisiológica del receptor. La vía oral, con una semivida de unas 9 horas, da una estimulación pulsátil. Puede que la diferencia entre ayudar y perjudicar en esta vía esté menos en la molécula que en cuánto y durante cuánto tiempo se pisa el receptor.
Seguridad: la congestión que no apareció
Era la pregunta importante, y la respuesta es tranquilizadora sin ser redonda.
En la cohorte A no hubo ninguna señal: acontecimientos adversos en el 54,5% con el fármaco frente al 57,6% con placebo, graves en el 18,2% frente al 18,6%, y suspensiones por acontecimiento adverso en el 5,7% frente al 10,2%. Los trastornos cardíacos fueron menos frecuentes con el fármaco que con placebo, un 14,8% frente a un 27,1%. Los acontecimientos de edema, derrame o sobrecarga de volumen fueron idénticos: 1,7% en los dos grupos.
En la cohorte B, más pequeña y de más edad, hay dos cosas que conviene vigilar en los estudios que vengan. Los acontecimientos adversos totales fueron más frecuentes con el fármaco, 64,8% frente a 48,6%, aunque los graves fueron menos y no hubo ninguna muerte. Y los acontecimientos de edema, derrame o sobrecarga de volumen fueron del 7,6% frente al 2,9%, a expensas sobre todo del edema periférico. Son cifras pequeñas en términos absolutos, pero apuntan en la misma dirección que el problema conocido de esta familia. También hubo hipotensión ortostática en el 4,8% de los tratados frente a ninguno de los que recibieron placebo, algo esperable en un vasodilatador dado a pacientes de 70 años.
Hay un tercer dato que ayuda a interpretar lo anterior: la hemoglobina bajó de forma dependiente de la dosis, unos 8 a 9 g/L con 360 mg en la cohorte A, con un placebo que se mantuvo plano, y se recuperó al suspender el fármaco. Es hemodilución, y encaja con la activación de renina. Pero el peso no cambió en ninguna cohorte y la frecuencia cardíaca tampoco se movió, dos detalles que separan a este fármaco de un vasodilatador convencional con taquicardia refleja y retención de líquidos.
Por último, un aviso práctico: el cociente albúmina/creatinina en orina aumentó de forma significativa con la dosis de 360 mg en las dos cohortes, con razones de 1,74 y 2,17 frente a placebo. Otro motivo para no mirar hacia la dosis alta.
Al llevarlo a tu consulta: la guía ESC 2026 ha movido la frontera
Aquí hay una coincidencia de calendario que no puedes pasar por alto. La guía ESC 2026 para el abordaje de la insuficiencia cardíaca se publicó el 28 de agosto de 2026, dos días antes que este trabajo, y ha hecho algo que reordena el mapa: ha eliminado el fenotipo de fracción de eyección ligeramente reducida. Sólo quedan dos categorías, y la frontera está en el 50%.
El grupo de trabajo ha eliminado el fenotipo de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección ligeramente reducida y ha reclasificado la insuficiencia cardíaca según una clasificación fisiopatológica que incluye dos fenotipos: fracción de eyección reducida, caracterizada por una FEVI menor del 50%, y fracción de eyección preservada, caracterizada por una FEVI del 50% o superior.
Guía ESC 2026 de insuficiencia cardíaca
Nada de lo que has leído hasta aquí cambia. Los resultados del estudio LUMINARA se cuentan con la nomenclatura del estudio, que es la que define quién entró en cada cohorte y qué se le midió: los pacientes de la cohorte B tenían una FEVI del 41% al 55% y los autores la llaman ligeramente reducida o preservada, porque así era cuando se diseñó el trabajo, en 2024. Reetiquetar sus resultados a posteriori sólo serviría para que no se entendieran.
Lo que cambia es el paciente que tienes tú delante. Cuando busques a quién se parece de tu consulta esa cohorte B, la etiqueta ya no te sirve de puente: con la clasificación de esta semana, los pacientes de esa cohorte con FEVI entre el 41% y el 49% son ahora, para la guía europea, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, y sólo la franja del 50% al 55% queda del lado de la preservada. El puente que sí sirve es la cifra: piensa en rangos de FEVI, no en nombres.
La guía tiene además un argumento que juega a favor de este trabajo. La razón de eliminar la categoría intermedia es que esos pacientes se parecen a los de fracción de eyección reducida en características clínicas, pronóstico y respuesta al tratamiento. Es decir, que el estudio LUMINARA probó su fármaco a los dos lados de una frontera que ya se sospechaba artificial. La guía reconoce, eso sí, que no hay ningún ensayo grande realizado exclusivamente en FEVI del 41% al 49%.
Mientras tanto, el terreno que este fármaco aspira a ocupar está cada vez más poblado. La guía ESC 2026 recomienda con clase I y nivel de evidencia A, en toda insuficiencia cardíaca sintomática y con independencia de la FEVI, tanto un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 como un antagonista del receptor mineralocorticoide. En fracción de eyección reducida mantiene con clase I y nivel de evidencia A el betabloqueante y el IECA o el ARNI. Cualquier fármaco nuevo tendrá que demostrar su valor encima de todo eso, que es exactamente lo que hizo el estudio LUMINARA con su diseño.
Lo que este estudio todavía no responde
Lo que tienes delante es un estudio de fase 2b con variables mecanísticas, no clínicas. Nadie ha medido todavía si AZD5462 reduce hospitalizaciones o muertes, y esa es la única pregunta que decidirá si algún día llega a tu consulta.
Dicho eso, el remodelado inverso no es un capricho de investigador. La guía ESC 2026 recuerda que los tratamientos farmacológicos y con dispositivos pueden producir remodelado inverso en la fracción de eyección reducida y que los pacientes cuya FEVI mejora tienen mejor pronóstico, hasta el punto de definir la FEVI mejorada como un aumento absoluto de al menos 10 puntos que supere el 40%. Sobre esto tienes en CardioTeca una pieza específica dedicada a la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección mejorada. Un cambio de 5,4 mL/m² en el volumen telesistólico indexado en 24 semanas, sobre un tratamiento ya optimizado y en pacientes mayoritariamente en clase II, es un tamaño de efecto que merece que alguien pague una fase 3.
Hay tres cosas más que este trabajo deja abiertas y que conviene tener en la cabeza:
- La concordancia entre variables fue parcial. En la cohorte A, el NT-proBNP y la clase funcional acompañaron al remodelado, pero la puntuación del cuestionario de Kansas City, el strain longitudinal global y el cociente E/e' no lo hicieron. En una población en clase II con puntuaciones basales de calidad de vida ya altas, alrededor de 72 puntos, hay poco margen de mejora que detectar.
- El paciente congestivo sigue sin estar representado. Se excluyó a cualquiera con descompensación en las cuatro semanas previas, y el filtrado glomerular medio superaba los 70 mL/min/1,73 m². Es exactamente el perfil opuesto al del estudio de volenrelaxina, con un filtrado medio de 52 y descompensación reciente en todos. Que no aparezca congestión aquí no significa que no vaya a aparecer allí, y es honesto decirlo.
- Falta el paciente de fracción de eyección claramente preservada. La cohorte B llegaba hasta el 55%, y en ella la franja realmente preservada era una minoría: por encima del 55% no hay ningún dato. Si quieres el estado de la cuestión en ese fenotipo, en CardioTeca tienes una revisión exhaustiva de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.
Mensajes clave
- El estudio LUMINARA es el primer trabajo de fase 2b con un agonista oral del receptor de relaxina, AZD5462, en 375 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable y bien tratada.
- Con FEVI ≤35%, la dosis de 20 mg redujo el volumen telesistólico indexado 5,4 mL/m² frente a placebo (IC 95% −10,9 a 0,1; P=0,054), en el límite de la significación.
- La relación dosis-respuesta va al revés: la dosis más baja fue la más eficaz, y la explicación probable es la activación de renina, que aumenta proporcionalmente a la dosis.
- No apareció la señal de congestión que obligó a interrumpir el estudio de la relaxina inyectable de acción prolongada, aunque en la cohorte de FEVI más alta hubo más edema y más hipotensión ortostática que con placebo.
- Los resultados se cuentan con la nomenclatura del estudio, que es la que define quién entró en cada cohorte. Al aplicarlos, ten presente que la guía ESC 2026 ha eliminado el fenotipo de fracción de eyección ligeramente reducida: piensa en rangos de FEVI, no en etiquetas.
Relevancia y aplicación clínica
Hoy no cambia nada en tu consulta, y conviene decirlo sin rodeos: AZD5462 es una molécula en fase 2, sin denominación común internacional asignada y sin ninguna indicación autorizada. Lo que cambia es la probabilidad de que la vía de la relaxina siga adelante, que hace un año era bastante baja.
Lo interesante para el clínico es el mensaje de fondo sobre el paciente. Este trabajo sugiere que la relaxina puede ser útil o perjudicial según a quién se la des y a qué dosis, y no tanto según la molécula. En el paciente crónico, estable, con función renal conservada y a dosis baja, el perfil fue favorable. En el paciente recién descompensado, con filtrado glomerular de 52 y avidez por el sodio, la misma vía a exposición sostenida empeoró la congestión. Es el mismo tipo de lección que ya hemos aprendido con otros vasodilatadores en insuficiencia cardíaca.
La otra consecuencia práctica es de nomenclatura, y esa sí te afecta desde esta semana. Vas a seguir leyendo durante años estudios que hablan de fracción de eyección ligeramente reducida, porque se diseñaron cuando esa categoría existía y sus resultados sólo se entienden con las palabras que ellos usaron. La guía ESC 2026 acaba de retirarla, así que la traducción hay que hacerla en la cabeza y en la única moneda que no se devalúa: el rango de FEVI de tu paciente y el rango de FEVI que se estudió.
Queda pendiente lo único que importa de verdad. Que un agonista oral del receptor de relaxina reduzca 5,4 mL/m² el volumen telesistólico indexado sobre un tratamiento de base excelente es una promesa, no un beneficio: hasta que un estudio de fase 3 mida hospitalizaciones y muerte, AZD5462 sigue siendo una hipótesis prometedora en insuficiencia cardíaca crónica.
Preguntas frecuentes
¿Qué es un agonista del receptor de relaxina y para qué sirve en insuficiencia cardíaca?
Es un fármaco que estimula el receptor RXFP1, el mismo sobre el que actúa la relaxina del embarazo. Al activarlo baja la resistencia vascular sistémica y la poscarga, mejora la perfusión de los órganos y, en modelos experimentales, se favorece el remodelado cardíaco inverso. El receptor también está en el glomérulo renal, lo que explica el aumento de renina que se observa con las dosis altas.
¿Está aprobado AZD5462 y se puede recetar?
No. Es una molécula en investigación en fase 2, sin denominación común internacional asignada y sin autorización en ninguna indicación ni en Europa ni fuera de ella. Hará falta al menos un estudio de fase 3 con desenlaces clínicos antes de que se plantee su aprobación.
¿Por qué funcionó mejor la dosis baja que la alta?
Porque el efecto beneficioso sobre el vaso y el efecto contraproducente sobre el riñón dependen del mismo receptor. Con 20 mg se consigue reducción de poscarga con poca activación de renina; con 80 y 360 mg la renina se dispara y la retención de sodio y agua contrarresta la ganancia vascular. Es una relación en U, no una curva ascendente.
¿Qué ha cambiado en la clasificación de la insuficiencia cardíaca en 2026?
La guía ESC 2026 ha eliminado el fenotipo de fracción de eyección ligeramente reducida. Ahora sólo hay dos categorías: fracción de eyección reducida, con FEVI menor del 50%, y fracción de eyección preservada, con FEVI del 50% o superior. También sustituye el término insuficiencia cardíaca aguda por insuficiencia cardíaca descompensada y adopta los estadios A a D.
Bibliografía recomendada
- Januzzi JL Jr, Rosenmeier JB, Ely Pizzato P, Quintana-Hayashi MP, Chan LM, Johannesson P, et al; LUMINARA Investigators. Oral relaxin receptor agonist AZD5462 in participants with chronic heart failure: primary results from the LUMINARA trial. Circulation. 2026. PMID 42668430
- Metra M, Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, Felker GM, Filippatos G, et al; RELAX-AHF-2 Committees Investigators. Effects of serelaxin in patients with acute heart failure. N Engl J Med. 2019;381(8):716-726. PMID 31433919
- Borlaug BA, Testani JM, Petrie MC, Wang Z, Cunningham J, Adams KF, et al. Effects of volenrelaxin in worsening heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 randomized trial. Nat Med. 2025;31(11):3853-3861. PMID 40887551
- Ryberg E, Bergström F, Sten S, Olsson J, Lal M, Connolly K, et al. The first oral relaxin receptor RXFP1 agonist for heart failure treatment: translational studies from non-human primates to humans. Mol Ther Adv. 2026;34(1):201674. PMID 42137267
- Køber L, Adamo M, Ruwald AC, Tomasoni D, Anderson LJ, Andersson C, et al; ESC Guidelines Advisory Group. 2026 ESC guidelines for the management of heart failure. Eur Heart J. 2026. PMID 42661420
- Januzzi JL Jr, Camacho A, Piña IL, Rocha R, Williamson KM, Maisel AS, et al; PROVE-HF Investigators. Reverse cardiac remodeling and outcome after initiation of sacubitril/valsartan. Circ Heart Fail. 2020;13(6):e006946. PMID 32482089
Ramón Bover Freire
