Doce meses después de implantar un stent farmacoactivo llega una decisión que muchas veces se toma en automático: qué antiagregante se deja. En pacientes con características de alto riesgo isquémico las guías admiten prolongar la doble antiagregación, y también avalan pasar a clopidogrel en monoterapia. Lo que nadie había hecho era comparar las dos estrategias de forma directa. El estudio A-CLOSE, publicado en The New England Journal of Medicine [1], lo ha hecho con 3.203 pacientes, y el resultado obliga a leer con mucho cuidado la expresión «no inferior».
Conviene fijar desde el principio qué se comparó, porque se confunde con facilidad con lo que ya sabíamos. En el estudio A-CLOSE los dos brazos recibieron clopidogrel. Lo que se aleatorizó fue retirar o mantener el ácido acetilsalicílico a partir del año del stent. No es clopidogrel frente a ácido acetilsalicílico, que es la pregunta de HOST-EXAM y de SMART-CHOICE 3, sino clopidogrel solo frente a clopidogrel más ácido acetilsalicílico.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora
- Cómo se diseñó el estudio A-CLOSE
- A quién se parece el paciente incluido
- Un empate con dos direcciones opuestas
- De dónde salen las muertes
- Los subgrupos no cambian la dirección
- Dónde encaja esto en las guías
- Limitaciones que conviene tener presentes
- ¿Qué cambia en mi consulta?
Lo que sabíamos hasta ahora
La antiagregación prolongada más allá del año tiene un respaldo antiguo y sólido. En el estudio DAPT, con 9.961 pacientes, mantener una tienopiridina junto al ácido acetilsalicílico entre los meses 12 y 30 redujo la trombosis del stent del 1,4% al 0,4% (cociente de riesgos, HR, 0,29; IC 95% 0,17–0,48) y los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores del 5,9% al 4,3% (HR 0,71; 0,59–0,85), a costa de más hemorragias moderadas o graves (2,5% frente a 1,6%) [2]. Un dato que se cita poco de aquel trabajo: la mortalidad total fue algo mayor en el brazo prolongado (2,0% frente a 1,5%; HR 1,36; 1,00–1,85).
La otra línea de trabajo comparó los dos antiagregantes cuando ya se administra uno solo. En HOST-EXAM, con 5.438 pacientes, el clopidogrel redujo la variable combinada principal a 24 meses del 7,7% al 5,7% frente al ácido acetilsalicílico (HR 0,73; 0,59–0,90), con menos eventos trombóticos y menos hemorragias [3]. En SMART-CHOICE 3, con 5.506 pacientes de alto riesgo seguidos tres años, la variable combinada bajó del 6,6% al 4,4% (HR 0,71; 0,54–0,93), sobre todo por menos infartos, sin más hemorragias [4]. Un metaanálisis de datos individuales con 28.982 pacientes de siete ensayos confirmó la ventaja del clopidogrel (HR 0,86; 0,77–0,96) sin diferencias en mortalidad ni en hemorragia mayor [5].
Ahí estaba el hueco. Todo lo anterior compara un antiagregante contra otro en monoterapia, no contra la estrategia que las guías respaldan para el paciente de alto riesgo isquémico, que es seguir con dos. El único ensayo que sí había comparado clopidogrel solo con clopidogrel más ácido acetilsalicílico era OPT-BIRISK, con 7.758 pacientes chinos que tenían a la vez alto riesgo isquémico y alto riesgo hemorrágico; ahí la monoterapia redujo tanto la hemorragia (2,5% frente a 3,3%; HR 0,75; 0,57–0,97) como los eventos isquémicos (2,6% frente a 3,5%; HR 0,74; 0,57–0,96), pero sólo durante nueve meses [6].
| Estudio | Qué comparó | Desenlace isquémico | Hemorragia |
|---|---|---|---|
| DAPT (n=9.961) | Doble antiagregación 30 meses frente a ácido acetilsalicílico | 4,3% frente a 5,9%; HR 0,71 | Más con doble antiagregación: 2,5% frente a 1,6% |
| HOST-EXAM (n=5.438) | Clopidogrel frente a ácido acetilsalicílico | 3,7% frente a 5,5%; HR 0,68 | Menos con clopidogrel: 2,3% frente a 3,3% |
| SMART-CHOICE 3 (n=5.506) | Clopidogrel frente a ácido acetilsalicílico | 4,4% frente a 6,6%; HR 0,71 | Igual: 3,0% frente a 3,0% |
| OPT-BIRISK (n=7.758) | Clopidogrel frente a clopidogrel más ácido acetilsalicílico, 9 meses | 2,6% frente a 3,5%; HR 0,74 | Menos con clopidogrel: 2,5% frente a 3,3% |
| A-CLOSE (n=3.203) | Clopidogrel frente a clopidogrel más ácido acetilsalicílico, 24 meses | 3,7% frente a 1,6%; HR 2,33 | Menos con clopidogrel: 1,8% frente a 4,1% |
Cómo se diseñó el estudio A-CLOSE
Es un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico y de no inferioridad, promovido por los investigadores y realizado en 19 centros de Corea del Sur entre agosto de 2019 y agosto de 2023. Se incluyó a pacientes con al menos una característica clínica o angiográfica de alto riesgo isquémico a los que se había implantado un stent farmacoactivo doce meses antes, con una ventana de 11 a 17 meses. Se excluyó a los mayores de 80 años, a quienes hubieran tenido una hemorragia mayor en los tres meses previos y a quienes necesitaran anticoagulación oral crónica.
La aleatorización, 1:1, asignó clopidogrel 75 mg al día o clopidogrel 75 mg más ácido acetilsalicílico 100 mg al día durante 24 meses, estratificada por síndrome coronario agudo en el procedimiento índice y por edad. La variable principal fue una combinada de eventos clínicos adversos netos a 24 meses: muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, trombosis del stent, ictus o hemorragia BARC de tipo 2, 3 o 5. El margen de no inferioridad se fijó en 2,3 puntos porcentuales de diferencia absoluta. Las dos variables secundarias principales, la isquémica y la hemorrágica, se probaron en un orden jerárquico preespecificado.
La adherencia fue excelente y simétrica: a los 24 meses seguía con el régimen asignado el 95,3% del grupo de monoterapia y el 94,5% del grupo de doble antiagregación. Esto importa, porque descarta que las diferencias que vienen después se expliquen por abandonos.
A quién se parece el paciente incluido
La media de edad fue de 62,6 años y sólo el 18,4% eran mujeres. El 79,3% había tenido un síndrome coronario agudo en el procedimiento índice, el 40,3% tenía diabetes en tratamiento farmacológico, el 10,2% enfermedad renal crónica y el 6,5% un ictus previo. Entre las características de la lesión destacan la lesión larga difusa en el 68,6%, la enfermedad multivaso con varios stents en el 35,1%, la bifurcación en el 26,9% y el tronco común no protegido en el 10,8%. La longitud total de stent rondó los 43 mm y la mediana desde la intervención hasta la aleatorización fue de 13 meses.
Dos rasgos merecen atención antes de trasladar nada a la consulta. El primero es que casi un tercio venía de un tratamiento con ticagrelor o prasugrel y pasó a clopidogrel al entrar en el estudio, de modo que en muchos casos la aleatorización supuso a la vez una desescalada de potencia. El segundo es el fenotipo del paciente coreano: índice de masa corporal medio de 25 kg/m², filtrado glomerular medio de 88 mL/min/1,73 m² y una prevalencia alta de alelos de pérdida de función del CYP2C19 que los propios autores señalan como límite de extrapolación.
Un empate con dos direcciones opuestas
La variable principal se cumplió: un evento neto ocurrió en 80 pacientes (5,0%) con monoterapia y en 81 (5,1%) con doble antiagregación, con una diferencia de riesgo de −0,1 puntos porcentuales (IC 90% −1,3 a 1,2), muy por debajo del margen de 2,3. La no inferioridad quedó establecida y se mantuvo en el análisis de sensibilidad más exigente y en la población por protocolo.
El problema es lo que hay dentro de ese empate. Las dos variables secundarias principales fueron en direcciones opuestas y ambas alcanzaron significación estadística.
| Desenlace a 24 meses | Clopidogrel solo | Clopidogrel + AAS | HR (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Variable principal (eventos netos) | 5,0% | 5,1% | 0,99 (0,72–1,34) |
| Muerte, infarto, trombosis del stent o ictus | 3,7% | 1,6% | 2,33 (1,47–3,69) |
| Hemorragia BARC 2, 3 o 5 | 1,8% | 4,1% | 0,43 (0,27–0,67) |
| Muerte por cualquier causa | 1,3% | 0,4% | 3,01 (1,28–7,09) |
| Muerte de causa cardiovascular | 0,9% | 0,2% | 4,68 (1,35–16,30) |
| Infarto de miocardio | 1,4% | 0,4% | 3,86 (1,57–9,49) |
| Trombosis del stent | 0,8% | 0,2% | 4,02 (1,13–14,24) |
| Ictus | 1,2% | 0,9% | 1,27 (0,65–2,51) |
| Hemorragia BARC 3 o 5 | 0,9% | 2,2% | 0,42 (0,23–0,78) |
| Hemorragia mayor TIMI | 0,5% | 1,3% | 0,40 (0,17–0,90) |
Traducido a números absolutos sobre unos 1.600 pacientes tratados durante dos años, retirar el ácido acetilsalicílico evitó 37 episodios hemorrágicos de tipo BARC 2, 3 o 5 y añadió 34 eventos isquémicos, de los cuales 14 fueron muertes. Las curvas de Kaplan-Meier se separan en los primeros meses y siguen divergiendo hasta el final del seguimiento, en las dos direcciones.
Aquí está la clave de interpretación, y es un punto que los propios autores reconocen entre sus limitaciones: la variable principal suma acontecimientos de peso clínico muy distinto. En un lado hay muertes, infartos y trombosis del stent; en el otro, hemorragias que incluyen la categoría BARC 2, definida como sangrado no mayor pero que obliga a actuar. De hecho, casi la mitad de la reducción hemorrágica corresponde a BARC 2 (1,1 de los 2,3 puntos de diferencia absoluta). Un empate construido así no significa que las dos estrategias sean clínicamente equivalentes: significa que los recuentos se compensan.
De dónde salen las muertes
El exceso de mortalidad es el hallazgo que más pesa y merece mirarse de cerca, porque procede de un número pequeño de eventos. Hubo 21 muertes con monoterapia y 7 con doble antiagregación. De ellas, 14 frente a 3 fueron de causa cardiovascular, y dentro de estas la mayor parte correspondió a parada cardíaca: 11 frente a 1. La categoría más numerosa fue la muerte tras reanimación infructuosa, con 7 casos frente a 1. Las muertes de causa no cardiovascular estuvieron mucho más equilibradas: 7 frente a 4, repartidas entre neoplasias y enfermedad respiratoria.
Es decir, el exceso no viene de causas ajenas al tratamiento. Se concentra en muerte súbita y en muerte cardíaca, un patrón coherente con episodios trombóticos no documentados, y va acompañado en la misma dirección por el infarto y por la trombosis del stent. La coherencia interna refuerza la señal, aunque los intervalos de confianza sean anchos por el bajo número de eventos.
Los eventos adversos graves totales fueron idénticos en ambos grupos (11,3% frente a 11,2%), con las diferencias esperables en su composición: más trastornos cardíacos con monoterapia (4,7% frente a 3,2%) y más hemorragias con doble antiagregación (1,2% frente a 2,7%).
Los subgrupos no cambian la dirección
En las once categorías de subgrupos preespecificadas la señal isquémica apunta siempre al mismo lado, sin interacción significativa. Fue de 2,06 (1,22–3,47) en quienes habían tenido un síndrome coronario agudo y de 3,47 (1,28–9,40) en enfermedad coronaria estable; de 1,89 (1,01–3,55) con diabetes y de 2,93 (1,48–5,81) sin ella. La reducción hemorrágica también fue consistente.
Hay una excepción que conviene conocer, con todas las cautelas. En los 290 pacientes con puntuación PRECISE-DAPT de 25 o más, es decir, con alto riesgo hemorrágico, la variable principal fue del 13,1% con monoterapia frente al 19,3% con doble antiagregación (HR 0,64; 0,36–1,15), con una reducción marcada de la hemorragia (HR 0,26; 0,11–0,60) y sin exceso isquémico claro (HR 1,91; 0,81–4,50). Son pocos pacientes, el intervalo cruza la unidad y no hay ajuste por comparaciones múltiples, así que no permite concluir nada por sí solo. Sí señala, coherentemente con lo que uno esperaría, dónde puede estar el paciente que gana quitando el ácido acetilsalicílico.
Dónde encaja esto en las guías
La guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos [7] mantiene dos recomendaciones que conviven y que el estudio A-CLOSE enfrenta por primera vez. Por un lado, en el paciente con infarto previo o intervención coronaria percutánea remota el ácido acetilsalicílico de por vida tras el periodo inicial de doble antiagregación es una recomendación de clase I con nivel de evidencia A, y el clopidogrel figura como alternativa segura y eficaz con la misma clase I y nivel de evidencia A. Por otro, añadir un segundo antitrombótico para prevención secundaria prolongada en pacientes con riesgo isquémico aumentado y sin alto riesgo hemorrágico es una recomendación de clase IIa con nivel de evidencia A.
Los criterios de riesgo isquémico aumentado que maneja esa guía (stent en tronco común, descendente anterior proximal o última arteria permeable, longitud total superior a 60 mm, diabetes, enfermedad renal crónica, bifurcación con dos stents, oclusión crónica total tratada y trombosis del stent previa) se solapan en gran medida con los criterios de inclusión del estudio A-CLOSE. Dicho de otro modo: el ensayo se dirigió justamente al paciente en el que las guías admiten prolongar, y le puso enfrente la alternativa que también avalan.
Limitaciones que conviene tener presentes
El diseño abierto es la primera, atenuada porque un comité independiente y ciego adjudicó todos los eventos. La segunda es que las tasas de eventos fueron menores de lo previsto y que la no inferioridad se probó con un alfa unilateral de 0,05, menos exigente que el 0,025 habitual, aunque el análisis de sensibilidad más conservador también la confirmó. La tercera afecta a los componentes individuales, que se sostienen sobre pocos eventos y no están ajustados por comparaciones múltiples.
Y hay dos limitaciones específicas que condicionan la extrapolación a nuestro entorno. El estudio se hizo por completo en Corea del Sur, en una población con mayor riesgo hemorrágico, menor riesgo trombótico y más alelos de pérdida de función del CYP2C19 que la europea. Y no se hicieron pruebas de función plaquetaria ni genotipado sistemático, de modo que no puede saberse si la señal isquémica refleja una respuesta insuficiente al clopidogrel en una parte de los pacientes o simplemente la retirada del ácido acetilsalicílico.
¿Qué cambia en mi consulta?
Lo primero que cambia es el titular con el que muchos van a quedarse. Si lees sólo la conclusión formal, el estudio A-CLOSE dice «no inferior» y podrías archivarlo como un permiso para simplificar el tratamiento en la revisión del año. Los datos dicen otra cosa: en un paciente con criterios de alto riesgo isquémico, retirar el ácido acetilsalicílico ocasiona menos hemorragias al precio de más infartos, más trombosis del stent y más muertes. Si esa balanza te parece aceptable depende de qué paciente tengas delante, no de la palabra que aparece en el resumen.
Lo segundo es que este trabajo no contradice a HOST-EXAM ni a lo que sabemos sobre la monoterapia antiagregante. Aquellos ensayos respondían a la pregunta de qué fármaco elegir cuando ya se ha decidido dejar uno solo, y en esa pregunta el clopidogrel sigue siendo la mejor opción. El estudio A-CLOSE responde a otra distinta, que es cuándo se puede pasar a uno solo. Confundirlas lleva a la conclusión equivocada.
Lo tercero es práctico. El paciente en el que este ensayo invita a mantener los dos antiagregantes es el que reúne criterios angiográficos y clínicos de alto riesgo isquémico y no tiene un riesgo hemorrágico alto. El paciente en el que la desescalada sigue teniendo todo el sentido es el inverso: el que puntúa alto en PRECISE-DAPT o cumple criterios ARC-HBR, donde la reducción de hemorragia es grande y el coste isquémico no se demostró. Y en cualquiera de los dos casos, si mantienes la doble antiagregación, la guía ESC recomienda con clase I y nivel de evidencia A asociar un inhibidor de la bomba de protones cuando el riesgo de hemorragia digestiva está aumentado.
Queda una limitación de fondo que ningún ensayo de este tipo resuelve: una variable combinada que suma muertes con hemorragias no mayores es una herramienta de diseño, no un criterio de decisión clínica. Cuando los dos platos se mueven en direcciones opuestas, el número que hay que mirar no es el compuesto, sino cada componente por separado y su peso para el paciente concreto.
Mensajes clave
- En el estudio A-CLOSE, con 3.203 pacientes de alto riesgo isquémico, el clopidogrel en monoterapia fue no inferior a la doble antiagregación prolongada en eventos clínicos adversos netos a 24 meses (5,0% frente a 5,1%).
- Ese empate esconde dos efectos opuestos y significativos: más eventos isquémicos con monoterapia (3,7% frente a 1,6%; HR 2,33) y menos hemorragias (1,8% frente a 4,1%; HR 0,43).
- La mortalidad total fue del 1,3% frente al 0,4% (HR 3,01) y el exceso se concentró en muerte cardiovascular por parada cardíaca, con coherencia entre infarto, trombosis del stent y muerte.
- La dirección del efecto fue consistente en todos los subgrupos preespecificados; sólo en los 290 pacientes con PRECISE-DAPT de 25 o más la balanza neta favoreció a la monoterapia, sin significación.
- El estudio no contradice a HOST-EXAM ni a SMART-CHOICE 3: aquellos comparaban clopidogrel con ácido acetilsalicílico, y este compara clopidogrel solo con clopidogrel más ácido acetilsalicílico.
Relevancia y aplicación clínica
El estudio A-CLOSE es el primer ensayo que compara de forma directa y durante dos años el clopidogrel en monoterapia con la doble antiagregación prolongada en el paciente de alto riesgo isquémico un año después del stent. Su aportación no es haber demostrado no inferioridad, sino haber puesto cifras a un intercambio que hasta ahora se manejaba por intuición.
Su segunda aportación es metodológica y tiene consecuencias en cómo se leen otros ensayos parecidos. Cuando una variable combinada mezcla desenlaces de gravedad muy distinta, un resultado de no inferioridad puede convivir con diferencias importantes en los componentes que más pesan. Este trabajo lo enseña con claridad y conviene tenerlo presente al interpretar cualquier estrategia de desescalada antitrombótica.
Para el paciente con alto riesgo hemorrágico documentado, en cambio, el clopidogrel en monoterapia sigue siendo una estrategia razonable y la que menos sangrado produce. Elegir entre clopidogrel solo o clopidogrel con ácido acetilsalicílico un año después de un stent farmacoactivo es, tras el estudio A-CLOSE, una decisión que se puede argumentar con números en las dos direcciones.
Preguntas frecuentes
¿Se puede quitar la aspirina al año del stent y dejar sólo clopidogrel?
Se puede, y en pacientes con alto riesgo hemorrágico tiene sentido porque reduce a menos de la mitad las hemorragias. En pacientes seleccionados por alto riesgo isquémico, el estudio A-CLOSE muestra que ese cambio se asocia a más infartos, más trombosis del stent y más muertes a dos años.
¿Es mejor clopidogrel o aspirina como antiagregante único a largo plazo?
El clopidogrel. HOST-EXAM, SMART-CHOICE 3 y un metaanálisis de datos individuales con casi 29.000 pacientes coinciden en que reduce los eventos isquémicos sin aumentar la hemorragia. Esa pregunta es distinta de la que responde el estudio A-CLOSE.
¿Qué significa que un tratamiento sea «no inferior» si tiene más muertes?
Significa que la variable combinada que se eligió para medir, en este caso una que suma eventos isquémicos y hemorrágicos, no empeoró más allá de un margen fijado de antemano. Cuando los componentes se mueven en direcciones opuestas, el resultado global puede empatar aunque uno de los platos contenga desenlaces más graves.
¿Cuánto tiempo hay que mantener la doble antiagregación después de un stent?
La guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos recomienda hasta 6 meses como estrategia por defecto en el síndrome coronario crónico, con acortamiento a 1-3 meses si hay alto riesgo hemorrágico. Prolongarla más allá del año añadiendo un segundo antitrombótico es una recomendación de clase IIa con nivel de evidencia A, reservada al paciente con riesgo isquémico aumentado y sin alto riesgo hemorrágico.
Bibliografía recomendada
- Lee SJ, Lee YJ, Lee K, et al. Clopidogrel or dual antiplatelet therapy in high-ischemic-risk patients. N Engl J Med 2026. DOI 10.1056/NEJMoa2608533
- Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014;371(23):2155-66. PMID 25399658
- Koo BK, Kang J, Park KW, et al. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOST-EXAM): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, multicentre trial. Lancet 2021;397(10293):2487-96. PMID 34010616
- Choi KH, Park YH, Lee JY, et al. Efficacy and safety of clopidogrel versus aspirin monotherapy in patients at high risk of subsequent cardiovascular event after percutaneous coronary intervention (SMART-CHOICE 3): a randomised, open-label, multicentre trial. Lancet 2025;405(10486):1252-63. PMID 40174599
- Valgimigli M, Choi KH, Giacoppo D, et al. Clopidogrel versus aspirin for secondary prevention of coronary artery disease: a systematic review and individual patient data meta-analysis. Lancet 2025;406(10508):1091-102. PMID 40902613
- Li Y, Li J, Wang B, et al. Extended clopidogrel monotherapy vs DAPT in patients with acute coronary syndromes at high ischemic and bleeding risk: the OPT-BIRISK randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2024;9(6):523-31. PMID 38630489
- Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2024;45(36):3415-537. PMID 39210710
Ramón Bover Freire
