La doble antiagregación en el IAMCEST lleva años sometida a una presión razonable: si el sangrado empeora el pronóstico tanto como la isquemia, ¿por qué no retirar el ácido acetilsalicílico y dejar solo un inhibidor del P2Y12 potente? El estudio PREMIUM, publicado en The New England Journal of Medicine [1], responde a esa pregunta en el escenario más exigente posible: el infarto con elevación del ST tratado con angioplastia primaria, y con la aleatorización hecha antes de subir al paciente a la mesa.
La respuesta es incómoda para quien esperaba una simplificación. Hubo menos hemorragias sin ácido acetilsalicílico, sí, pero también más eventos isquémicos, y la no inferioridad no llegó a demostrarse. Conviene mirar los números despacio, porque el detalle de dónde se concentra cada cosa es lo que sirve en la práctica.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora
- Cómo se diseñó el estudio PREMIUM
- Isquemia y hemorragia, los dos platos de la balanza
- Dónde se concentra el exceso isquémico
- De dónde salen las hemorragias
- Limitaciones que conviene tener presentes
- ¿Qué cambia en mi consulta?
Lo que sabíamos hasta ahora
La guía ESC 2023 de síndromes coronarios agudos mantiene como estrategia por defecto el ácido acetilsalicílico junto a un inhibidor del P2Y12 durante 12 meses, salvo alto riesgo hemorrágico, con recomendación de clase I y nivel de evidencia A [2]. La guía ACC/AHA 2025 dice lo mismo con otras palabras: la doble antiagregación con ácido acetilsalicílico y un inhibidor oral del P2Y12 está indicada al menos 12 meses como estrategia por defecto en el síndrome coronario agudo sin alto riesgo de sangrado [3].
Sobre ese suelo se ha construido toda una familia de estrategias de reducción del sangrado. La ESC contempla pasar a monoterapia, preferiblemente con el inhibidor del P2Y12, en quien lleva de 3 a 6 meses sin eventos y sin alto riesgo isquémico, con clase IIa y nivel de evidencia A; y en pacientes con alto riesgo hemorrágico, monoterapia tras 1 mes, con clase IIb y nivel de evidencia B [2]. Es decir, la retirada del ácido acetilsalicílico está aceptada, pero después de un periodo de cobertura doble. Sobre la fase aguda la guía es tajante:
La desescalada del tratamiento antiagregante en los primeros 30 días tras un evento de síndrome coronario agudo no está recomendada.
Guía ESC 2023 de síndromes coronarios agudos, clase III, nivel de evidencia B
Los estudios que intentaron adelantar esa retirada vinieron avisando. El estudio STOPDAPT-3 aleatorizó a 5.966 pacientes justo antes de la angioplastia a prasugrel sin ácido acetilsalicílico o a doble antiagregación: al mes no hubo menos hemorragia mayor (4,47% frente a 4,71%; HR 0,95; IC 95%, 0,75–1,20), tampoco más eventos cardiovasculares en términos de no inferioridad, pero sí un exceso de trombosis subaguda del stent (0,58% frente a 0,17%; HR 3,40; IC 95%, 1,26–9,23) y de revascularización no programada [4]. El estudio NEO-MINDSET, que retiraba el ácido acetilsalicílico en los primeros cuatro días tras una angioplastia exitosa, tampoco alcanzó la no inferioridad isquémica: 7,0% frente a 5,5%, con una diferencia absoluta de 1,47 puntos porcentuales (IC 95%, −0,16 a 3,10) [5]. Y su análisis por tipo de presentación fue el aviso más claro de todos: en los 2.119 pacientes con IAMCEST la monoterapia se asoció a más eventos isquémicos (8,2% frente a 5,2%; HR 1,60; IC 95%, 1,14–2,24), mientras que en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST las tasas fueron similares (HR 0,84; IC 95%, 0,53–1,35), con una interacción estadísticamente significativa (P=0,030) [6].
El contraste lo pone el estudio TARGET-FIRST, que hizo lo contrario: esperó. Aleatorizó a 1.942 pacientes que ya habían completado un mes de doble antiagregación sin complicaciones y con revascularización completa, y ahí la monoterapia sí fue no inferior (2,1% frente a 2,2%) y además redujo el sangrado clínicamente relevante (2,6% frente a 5,6%; HR 0,46; IC 95%, 0,29–0,75) [7]. La lectura conjunta empezaba a dibujarse sola: el problema no es retirar el ácido acetilsalicílico, es cuándo.
Cómo se diseñó el estudio PREMIUM
El estudio PREMIUM es un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico realizado en 69 centros de Japón entre abril de 2023 y diciembre de 2024. Se aleatorizaron 2.268 pacientes con infarto con elevación del ST y menos de 12 horas de evolución que iban a angioplastia primaria con implante de un stent de platino-cromo liberador de everolimus, y la población de análisis quedó en 2.216 sujetos, 1.109 en monoterapia y 1.107 en doble antiagregación.
La clave del diseño está en el momento. La aleatorización se hizo antes de la angioplastia, con una mediana de 43 minutos desde la llegada al hospital. El grupo de monoterapia recibió prasugrel con 20 mg de carga y 3,75 mg al día de mantenimiento durante 12 meses, sin ácido acetilsalicílico en ningún momento. El grupo control recibió carga de ácido acetilsalicílico de 162 a 200 mg más prasugrel 20 mg, y luego 81 a 100 mg al día junto a prasugrel 3,75 mg. En los pacientes con alto riesgo hemorrágico según criterios ARC-HBR el protocolo retiraba el ácido acetilsalicílico a los 3 meses, algo que ocurrió en 305 pacientes (27,6%) del grupo de doble antiagregación.
La población era la de un IAMCEST contemporáneo y de riesgo nada bajo: edad media cercana a 69 años, un 39,6% de 75 años o más, en torno al 77% de varones, un 40% con diabetes, un 45% con enfermedad renal crónica, un 44% con fracción de eyección por debajo del 50%, un 8% en clase Killip III o IV y un 14% con soporte circulatorio percutáneo. La angioplastia fue de calidad: acceso radial en más del 92% y guía con imagen intracoronaria en prácticamente todos los procedimientos.
Isquemia y hemorragia, los dos platos de la balanza
La variable principal, combinada de muerte por cualquier causa, ictus o infarto de miocardio a 12 meses, ocurrió en 124 pacientes con monoterapia (estimación de Kaplan-Meier, 11,0%) frente a 94 con doble antiagregación (8,5%), con un cociente de riesgos instantáneos de 1,34 (IC 95%, 1,02–1,75). El margen de no inferioridad preespecificado era 1,50 para el límite superior del intervalo, y se obtuvo 1,75: la no inferioridad no quedó demostrada.
Eso tiene una consecuencia metodológica que conviene no pasar por alto. La estrategia de contraste era secuencial, así que al fallar la no inferioridad la superioridad en hemorragia no llegó a contrastarse formalmente. Lo que se observó fue menos sangrado mayor con monoterapia, 61 pacientes (5,6%) frente a 92 (8,4%), con un cociente de riesgos de 0,66 (IC 95%, 0,47–0,91), pero ese dato es descriptivo y así hay que leerlo.
| Desenlace a 12 meses | Monoterapia (n=1.109) | Doble antiagregación (n=1.107) | HR (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Muerte, ictus o infarto | 124 (11,0%) | 94 (8,5%) | 1,34 (1,02–1,75) |
| Hemorragia BARC 3 o 5 | 61 (5,6%) | 92 (8,4%) | 0,66 (0,47–0,91) |
| Muerte por cualquier causa | 74 (6,6%) | 69 (6,3%) | 1,08 (0,78–1,49) |
| Infarto de miocardio | 31 (2,9%) | 14 (1,3%) | 2,24 (1,19–4,21) |
| Trombosis del stent | 15 (1,4%) | 16 (1,5%) | 0,94 (0,46–1,89) |
| Cualquier revascularización | 72 (6,8%) | 50 (4,6%) | 1,46 (1,02–2,09) |
El motor del exceso isquémico está identificado y no es el que muchos esperábamos. La trombosis del stent definitiva o probable fue infrecuente y prácticamente idéntica en los dos brazos, 1,4% frente a 1,5%. Lo que se duplicó fue el infarto de miocardio, 2,9% frente a 1,3%, tanto el periprocedimiento (0,8% frente a 0,2%) como el espontáneo (2,1% frente a 1,2%). Y con ello la revascularización de lesiones no diana, 4,9% frente a 2,9% (HR 1,62; IC 95%, 1,04–2,52), mientras la revascularización de la lesión tratada era idéntica, 2,1% en ambos grupos.
Traducido: con un stent moderno implantado bajo guía de imagen, la lesión tratada aguanta bien sin ácido acetilsalicílico. Lo que no aguanta es el resto del árbol coronario. La mortalidad total (6,6% frente a 6,3%) y el ictus (2,5% frente a 1,9%) no mostraron diferencias claras, y los acontecimientos adversos graves fueron similares, en torno al 17% en ambos grupos.
Dónde se concentra el exceso isquémico
El análisis de subgrupos no estaba ajustado por multiplicidad y los propios autores avisan de que no debe usarse para inferir efectos de tratamiento. Dicho eso, la señal es lo bastante coherente con el mecanismo como para tenerla en cuenta cuando decides delante del paciente.
El exceso de eventos con monoterapia se concentró en los pacientes con enfermedad multivaso (HR 1,74; IC 95%, 1,20–2,54) frente a los que no la tenían (HR 0,98; IC 95%, 0,66–1,46), y en los sometidos a angioplastia compleja (HR 1,96; IC 95%, 1,21–3,18) frente a los procedimientos sencillos (HR 1,11; IC 95%, 0,80–1,54). Encaja con el resto de los hallazgos: si lo que falla no es el stent sino la placa vecina, el paciente con más placa y más manipulación es el que más pierde al quedarse con un solo antiagregante. Va en la misma dirección que la prolongación de la doble antiagregación en la enfermedad multivaso, donde alargar la cobertura reduce eventos isquémicos.
De dónde salen las hemorragias
El beneficio hemorrágico también tiene una anatomía concreta. La diferencia entre grupos vino sobre todo del sangrado digestivo (0,9% frente a 2,0%) y del acceso vascular de la angioplastia (1,5% frente a 2,1%). La hemorragia intracraneal fue idéntica en los dos brazos, 0,8%, y la hemorragia mortal también, 0,5% frente a 0,4%.
El dato del tubo digestivo merece un comentario, porque alrededor del 90% de los pacientes del grupo de doble antiagregación llevaba inhibidor de la bomba de protones. La gastroprotección sistemática reduce el riesgo, no lo anula. Esto no invita a retirar el ácido acetilsalicílico, invita a no descuidar la profilaxis y a revisar de verdad el riesgo hemorrágico de cada paciente, sabiendo que el peso pronóstico de un reinfarto y el de una hemorragia mayor no son intercambiables.
Limitaciones que conviene tener presentes
El diseño abierto es la primera, aunque los eventos los adjudicó un comité independiente ciego a la asignación. La segunda es el ámbito: población japonesa, con un índice de masa corporal mediano en torno a 24 y casi dos tercios de los pacientes por debajo de 25. La tercera es que el estudio no tenía potencia para desenlaces individuales, de modo que el infarto de miocardio y la trombosis del stent hay que leerlos como piezas de un conjunto, no como resultados propios.
La cuarta, y la más práctica para nosotros, es la dosis. El prasugrel se usó a 20 mg de carga y 3,75 mg de mantenimiento, las dosis aprobadas en Japón, que son aproximadamente un tercio de las europeas. La ficha técnica española y la guía ESC coinciden en 60 mg de carga y 10 mg al día de mantenimiento, con reducción a 5 mg si el peso es inferior a 60 kg o si el paciente tiene 75 años o más [2,8]. Una monoterapia con un tercio de la dosis no es lo mismo que una monoterapia con la dosis completa, ni en protección isquémica ni en riesgo de sangrado, y eso limita en las dos direcciones lo que se puede trasladar.
¿Qué cambia en mi consulta?
En lo inmediato, nada, y eso ya es una conclusión útil: el estudio PREMIUM refuerza lo que la guía ya decía con clase III. Pero hay tres matices que conviene incorporar.
- El momento manda más que el fármaco. Retirar el ácido acetilsalicílico en la fase aguda del IAMCEST empeora el resultado isquémico; hacerlo tras un mes de cobertura doble en un paciente estable y revascularizado por completo, no. Esa es la diferencia entre el estudio PREMIUM y el estudio TARGET-FIRST, y es la que hay que llevarse a la práctica.
- El riesgo que asumes es de infarto no relacionado con el stent. No es un problema de trombosis del stent, y por tanto no se resuelve con mejor técnica de implante ni con más imagen intracoronaria. Es la placa que no has tocado.
- En España, esta estrategia es doblemente inaplicable tal cual. El prasugrel solo está comercializado en comprimidos de 5 mg y de 10 mg, así que la dosis de 3,75 mg del estudio no existe aquí; y la ficha técnica autorizada establece que quien toma prasugrel debe tomar además ácido acetilsalicílico a diario, de 75 a 325 mg [8]. La monoterapia sin ácido acetilsalicílico queda fuera de las condiciones autorizadas de uso.
Hay además un detalle de la población que conviene tener presente: casi cuatro de cada diez pacientes tenían 75 años o más, un grupo en el que la ficha técnica europea de prasugrel desaconseja el fármaco con carácter general y, si se decide usarlo, obliga a reducir el mantenimiento a 5 mg. Si buscas reducir sangrado en ese perfil, el camino que abren las guías pasa por la desescalada del inhibidor del P2Y12 o por acortar la doble antiagregación, no por eliminar el ácido acetilsalicílico desde el minuto cero. En la misma línea de matizar el tratamiento antitrombótico de la fase más precoz se mueve el debate sobre los antiagregantes inyectables en el infarto.
Mensajes clave
- En el estudio PREMIUM, la monoterapia con prasugrel iniciada antes de la angioplastia primaria no fue no inferior a la doble antiagregación en el IAMCEST: 11,0% frente a 8,5% de muerte, ictus o infarto a 12 meses (HR 1,34; IC 95%, 1,02–1,75).
- Hubo menos hemorragia mayor sin ácido acetilsalicílico, 5,6% frente a 8,4%, pero al fallar la no inferioridad ese contraste no llegó a hacerse formalmente.
- El exceso isquémico fue de infarto de miocardio (2,9% frente a 1,3%) y de revascularización de lesiones no diana, no de trombosis del stent, que fue idéntica en ambos grupos.
- La señal de daño se concentró en la enfermedad multivaso y en la angioplastia compleja, aunque los subgrupos no estaban ajustados por multiplicidad.
- La dosis japonesa de prasugrel es un tercio de la europea y no está comercializada en España, donde además la ficha técnica exige ácido acetilsalicílico concomitante.
Relevancia y aplicación clínica
La idea de quitar el ácido acetilsalicílico cuanto antes nació de una observación sólida, que el sangrado pesa en el pronóstico, y de un contexto favorable, con stents mejores y angioplastia guiada por imagen. Lo que tres estudios consecutivos han ido mostrando es que ese razonamiento tiene un límite temporal claro: en las primeras semanas tras un infarto con elevación del ST, la protección que aporta el segundo antiagregante no es prescindible.
Para el clínico, la conducta práctica no cambia. Carga de ácido acetilsalicílico y de un inhibidor potente del P2Y12 antes de la angioplastia primaria, doble antiagregación durante 12 meses como estrategia por defecto y, en quien tenga riesgo hemorrágico alto, plantear la reducción de intensidad cuando haya pasado el periodo de mayor vulnerabilidad, no antes. Las herramientas para reducir sangrado ya existen y están graduadas por las guías: gastroprotección, desescalada del inhibidor del P2Y12, monoterapia diferida.
Lo que este trabajo añade es precisión sobre el mecanismo del daño, y esa precisión es lo que convierte un resultado neutro en una recomendación aplicable. Si el problema no está en el stent sino en el resto del árbol coronario, el paciente con enfermedad multivaso o con un procedimiento complejo es exactamente en quien menos se debe recortar. Mientras no haya datos que lo contradigan, la doble antiagregación en el IAMCEST con ácido acetilsalicílico y prasugrel o ticagrelor a las dosis autorizadas sigue siendo el punto de partida, y el estudio PREMIUM ha reforzado ese suelo en lugar de moverlo.
Preguntas frecuentes
¿Se puede quitar el ácido acetilsalicílico después de un infarto con elevación del ST?
Sí, pero no desde el principio. Las guías admiten pasar a monoterapia con el inhibidor del P2Y12 después de 3 a 6 meses de doble antiagregación sin eventos, y tras un mes en pacientes con alto riesgo hemorrágico. Retirarlo en los primeros 30 días no está recomendado.
¿Cuánto tiempo hay que mantener la doble antiagregación tras una angioplastia primaria?
Doce meses como estrategia por defecto, tanto para la guía europea de 2023 como para la estadounidense de 2025, siempre que el paciente no tenga alto riesgo de sangrado. En ese caso se acorta o se desescala de forma individualizada.
¿Por qué aumentaron los infartos si la trombosis del stent no cambió?
Porque el problema no fue la lesión tratada sino las lesiones no tratadas. Con un solo antiagregante hubo más infartos periprocedimiento y espontáneos y más revascularizaciones de lesiones distintas de la diana, mientras la revascularización de la lesión tratada fue idéntica.
¿Sirven en España las dosis de prasugrel del estudio?
No. En España el prasugrel está comercializado en comprimidos de 5 mg y de 10 mg, con carga de 60 mg, y la ficha técnica establece que debe tomarse junto con ácido acetilsalicílico diario. La pauta japonesa de 20 mg de carga y 3,75 mg de mantenimiento en monoterapia no es trasladable.
Bibliografía recomendada
- Takahashi K, Kozuma K, Morino Y, Kashiwabara K, Otake H, Suwa S, et al. Aspirin omission at the time of primary percutaneous coronary intervention in STEMI. N Engl J Med. 2026 Aug 29 (publicación en línea). DOI 10.1056/NEJMoa2606997
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- Rao SV, O'Donoghue ML, Ruel M, Rab T, et al. 2025 ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI guideline for the management of patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2025;151(13):e771-e862. PMID 40014670
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- Guimarães PO, Franken M, Tavares CAM, Antunes MO, et al. Early withdrawal of aspirin after PCI in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2025;393(21):2095-2106. PMID 40888723
- Tavares CAM, Guimarães PO, Franken M, Junior JM, et al. Potent P2Y12 inhibitor monotherapy vs DAPT after PCI in patients with and without STEMI: the NEO-MINDSET substudy. J Am Coll Cardiol. 2026;87(3):297-308. PMID 41384891
- Tarantini G, Honton B, Paradies V, Lemesle G, et al. Early discontinuation of aspirin after PCI in low-risk acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2025;393(21):2083-2094. PMID 40888726
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de prasugrel 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG. Centro de Información de Medicamentos (CIMA), texto revisado en julio de 2023.
Ramón Bover Freire
