Menos del 2% del genoma humano codifica proteínas. El resto, durante décadas descartado como ADN basura, es lo que hoy se conoce como el genoma oscuro: una red de elementos reguladores, secuencias repetitivas y ARN no codificantes que, según una revisión reciente publicada en European Heart Journal [1], resulta decisiva para la salud y la enfermedad cardiovascular.
La revisión, firmada por un equipo de la Universidad de Edimburgo y colaboradores europeos e israelíes, recopila cómo estos componentes del genoma oscuro (ARN no codificantes, elementos transponibles, ADN regulador, pseudogenes y elementos estructurales) intervienen en la aterosclerosis, la insuficiencia cardíaca y las miocardiopatías, y repasa qué terapias basadas en esta biología ya están en fase clínica.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora sobre el genoma oscuro
- Los ARN no codificantes más cerca de la clínica
- Cuando el problema genético no está en un gen
- Del ADN móvil a la calcificación vascular
Lo que sabíamos hasta ahora sobre el genoma oscuro
Durante buena parte de la era genómica, la investigación cardiovascular se centró en genes codificantes de proteínas: mutaciones en canales iónicos, en proteínas sarcoméricas o en receptores conocidos. El propio Proyecto ENCODE ya demostró hace más de una década que la mayor parte del genoma se transcribe y tiene actividad bioquímica, pero trasladar ese hallazgo a mecanismos concretos de enfermedad cardiovascular ha sido mucho más lento.
La declaración científica de la American Heart Association sobre ARN no codificantes en enfermedad cardiovascular, publicada en 2020 [2], ya recogía el interés creciente por los microARN y los ARN largos no codificantes como biomarcadores y dianas terapéuticas. Desde entonces se han sumado piezas nuevas: nuevas clases de ARN pequeños (piARN, ARN Y, ARN derivados de ARNt), un papel más claro de los elementos transponibles y los pseudogenes, y los primeros ensayos clínicos con fármacos dirigidos específicamente contra ARN no codificantes.
Los ARN no codificantes más cerca de la clínica
De todos los componentes del genoma oscuro, los microARN son los que más cerca están de cambiar la práctica clínica. El caso más avanzado es CDR132L, un anti-microARN dirigido contra miR-132-3p que en un ensayo fase Ib mostró buena tolerabilidad y una reducción media del 23,3% del NT-proBNP; actualmente se evalúa en fase 2 en el ensayo HF-REVERT (NCT05350969), en pacientes con fracción de eyección reducida tras un infarto de miocardio. Un segundo compuesto, MRG110, dirigido contra miR-92a-3p, ha completado un ensayo fase I con reducción sostenida del microARN circulante y potencial en indicaciones angiogénicas.
Los ARN largos no codificantes ofrecen otro ejemplo de traslación clínica. WISPER, un ARN específico de fibroblastos cardíacos que promueve la fibrosis miocárdica, puede bloquearse con el oligonucleótido antisentido HTX-001, lo que en modelos preclínicos redujo la fibrosis y mejoró la función cardíaca. Iniciativas como esta refuerzan una tendencia que ya hemos analizado en CardioTeca: la terapia génica y el ARN terapéutico dejan de ser una promesa lejana para convertirse en una vía de desarrollo activa en cardiología.
Cuando el problema genético no está en un gen
Buena parte de las miocardiopatías con base genética no se explica solo por mutaciones en la secuencia que codifica la proteína, sino por variantes en las regiones no codificantes que regulan cómo se procesa el ARN. El ejemplo mejor establecido es la titina: variantes intrónicas en el gen TTN alteran el corte y empalme (splicing) fisiológico y generan isoformas truncadas de titina, con pérdida de elasticidad del sarcómero y miocardiopatía dilatada. Se han descrito mecanismos de empalme aberrante similares en LMNA y MYBPC3, asociados a trastornos de la conducción y a miocardiopatía hipertrófica o insuficiencia cardíaca.
Algo parecido ocurre a nivel de regiones reguladoras: variantes en los potenciadores (enhancers) que controlan la expresión conjunta de MYH6 y MYH7 modifican el equilibrio entre ambas isoformas de la cadena pesada de miosina, con un ritmo contráctil más rápido y progresión hacia miocardiopatía hipertrófica. Para el cardiólogo clínico, el mensaje práctico es que un panel genético negativo para las variantes codificantes habituales no descarta una causa genética: cada vez es más probable que el hueco esté en el genoma no codificante.
Del ADN móvil a la calcificación vascular
Los elementos transponibles, fragmentos de ADN capaces de copiarse y reinsertarse en el genoma, representan cerca del 45% de la secuencia humana. El más prevalente, LINE-1, aparece sobreexpresado en arterias humanas calcificadas, y su silenciamiento farmacológico atenúa la calcificación vascular y la señalización proinflamatoria en modelos experimentales, lo que abre una vía terapéutica todavía preclínica frente a la aterosclerosis.
Los pseudogenes, copias de genes antiguos que dejaron de codificar proteína, también aportan hallazgos con implicación lipídica: variantes en el pseudogén APOOP1 se han asociado a colesterol LDL elevado y aterosclerosis en una población Amish, y la expresión de ZNF542P se ha relacionado con la respuesta del colesterol LDL a simvastatina. Son hallazgos iniciales, pero sugieren que parte de la variabilidad individual en el perfil lipídico y en la respuesta a hipolipemiantes podría tener origen en el genoma no codificante.
Qué nos falta aún por saber
Conviene situar el entusiasmo en su justa medida. De los cientos de ARN no codificantes con algún papel descrito en modelos celulares o animales, solo un puñado ha llegado a ensayos en humanos, y ninguno tiene todavía indicación aprobada en cardiología. La escasa conservación de muchos ARN largos no codificantes entre el ser humano y los modelos animales habituales complica la validación preclínica, y la administración dirigida de ácidos nucleicos al miocardio o al vaso sigue siendo un problema técnico no resuelto del todo.
Lo que sí cambia, y esto es lo relevante para la práctica diaria, es el marco de interpretación. Ante un paciente con miocardiopatía dilatada y estudio genético convencional negativo, o ante una respuesta lipídica atípica a estatinas, empieza a tener sentido pensar en el genoma no codificante como posible explicación, aunque hoy eso no cambie ninguna decisión terapéutica concreta. Los ARN circulantes como biomarcadores son, de hecho, probablemente el terreno donde antes veremos aplicación clínica directa, por delante de las terapias dirigidas contra ellos.
Mensajes clave
- El genoma oscuro, la parte del ADN que no codifica proteínas, incluye ARN no codificantes, elementos transponibles, ADN regulador y pseudogenes con un papel cada vez más reconocido en la enfermedad cardiovascular.
- El anti-microARN CDR132L (miR-132-3p) ya se evalúa en fase 2 en insuficiencia cardíaca tras infarto (HF-REVERT), y el oligonucleótido antisentido HTX-001 bloquea el ARN largo no codificante WISPER en la fibrosis cardíaca.
- Variantes no codificantes que alteran el splicing de TTN, LMNA o MYBPC3 explican una parte de las miocardiopatías con estudio genético convencional negativo.
- Los elementos transponibles como LINE-1 y determinados pseudogenes se relacionan con calcificación vascular y con la variabilidad del perfil lipídico, respectivamente.
- La aplicación clínica más cercana no son los fármacos, sino los ARN no codificantes circulantes como biomarcadores cardiovasculares.
Relevancia y aplicación clínica
Para el cardiólogo asistencial de hoy, nada de esto cambia todavía un algoritmo de tratamiento. Pero sí debería cambiar cómo se interpreta un estudio genético negativo o una biopsia endomiocárdica sin causa clara: la ausencia de una variante patogénica en los genes codificantes habituales ya no equivale a ausencia de causa genética.
A medio plazo, es razonable esperar que los primeros biomarcadores basados en ARN no codificante circulante lleguen antes que las terapias dirigidas contra ellos, y que estas últimas se concentren primero en insuficiencia cardíaca y fibrosis miocárdica, los escenarios con desarrollo clínico más avanzado. El genoma oscuro, en definitiva, deja de ser una curiosidad de laboratorio para convertirse en una pieza más de la genética cardiovascular que conviene empezar a conocer.
Preguntas frecuentes
¿Qué es el genoma oscuro?
Es el nombre informal para el 98-99% del genoma humano que no codifica proteínas: ADN regulador, elementos estructurales, secuencias repetitivas y genes que producen ARN no codificantes en lugar de proteínas. Durante años se consideró ADN basura, pero hoy se sabe que buena parte tiene función reguladora.
¿Hay ya algún fármaco basado en ARN no codificante para enfermedades cardiovasculares?
Ninguno tiene aún indicación aprobada. El más avanzado, CDR132L (un anti-microARN para insuficiencia cardíaca tras infarto), está en un ensayo fase 2. Otros compuestos, como MRG110 o el antisentido HTX-001, se encuentran en fases más tempranas de desarrollo clínico.
¿Qué diferencia hay entre un microARN y un ARN largo no codificante?
Los microARN son ARN cortos, de unos 22 nucleótidos, que bloquean la traducción de ARN mensajeros concretos. Los ARN largos no codificantes superan las 500 nucleótidos y actúan mediante mecanismos más diversos, como servir de andamiaje molecular o modular la actividad de otros ARN.
¿Debo pedir un estudio del genoma no codificante en un paciente con miocardiopatía de causa no filiada?
No, hoy no forma parte de la práctica clínica habitual. Su papel es todavía objeto de investigación traslacional; el mensaje relevante es conceptual, no un cambio en el algoritmo diagnóstico actual.
Bibliografía recomendada
- Kesidou D, Brown SD, Maegdefessel L, Ulitsky I, Baker AH. The dark genome in cardiovascular medicine. Eur Heart J. 2026. PMID 42425504
- Das S, Shah R, Dimmeler S, Freedman JE, Holley C, Lee JM, et al. Noncoding RNAs in cardiovascular disease: current knowledge, tools and technologies for investigation, and future directions: a scientific statement from the American Heart Association. Circ Genom Precis Med. 2020;13(4):e000062. PMID 32812806
Ramón Bover Freire
