La coexistencia de obesidad, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y enfermedad renal crónica representa una entidad clínica compleja y de mal pronóstico. En este contexto, el tratamiento con tirzepatide, un agonista dual de los receptores del péptido similar al glucagón tipo 1 y del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa, puede ofrecer beneficios tanto cardiovasculares como renales. El estudio SUMMIT fue diseñado para explorar esta interacción en profundidad.
Fundamentos fisiopatológicos
La obesidad contribuye al desarrollo de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y enfermedad renal crónica mediante múltiples mecanismos: hipertrofia glomerular por hipervolumen plasmático, infiltración perirrenal grasa, activación neurohormonal y liberación de adipocinas proinflamatorias como la leptina. Estas alteraciones promueven disfunción podocitaria, inflamación intersticial y proteinuria.
Adicionalmente, la insuficiencia cardiaca impone una carga adicional sobre el riñón debido a la reducción de la presión de perfusión renal y al incremento de la presión venosa renal. Esto potencia la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y limita el efecto protector de los péptidos natriuréticos y de los iSGLT2. De este modo, se establece un ciclo de retroalimentación negativa entre la disfunción cardiaca y la renal.
Objetivos del estudio
Este análisis del estudio SUMMIT tuvo dos objetivos principales:
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Evaluar la influencia de la enfermedad renal crónica en la respuesta clínica a tirzepatide en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y obesidad.
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Investigar los efectos de tirzepatide sobre la función renal, comparando las estimaciones del filtrado glomerular basadas en creatinina y en cistatina C.
Diseño del estudio
El ensayo SUMMIT fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó 731 pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, índice de masa corporal ≥30 kg/m² y limitaciones funcionales significativas. Se estratificó la aleatorización según historia de descompensación reciente, presencia de diabetes mellitus tipo 2 e índice de masa corporal. Los pacientes recibieron tirzepatide o placebo durante una mediana de 104 semanas.
Se evaluaron como variables principales la ocurrencia de muerte cardiovascular o eventos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, y el cambio en el cuestionario Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score a las 52 semanas. La función renal se evaluó mediante la estimación del filtrado glomerular con fórmulas basadas en creatinina y cistatina C a las semanas 12, 24 y 52.
Resultados principales
Prevalencia y severidad de la enfermedad renal crónica
Usando cistatina C, el 61% de los pacientes presentaban filtrado glomerular <60 mL/min/1,73 m², frente al 46% según creatinina. Los pacientes con enfermedad renal crónica eran más ancianos, tenían peor clase funcional, más antecedentes de fibrilación auricular y mayor proporción de hospitalizaciones recientes. También presentaban niveles más altos de NT-proBNP y troponina T, menor distancia caminada en 6 minutos y peor puntuación en el KCCQ.
Efectos de tirzepatide en eventos cardiovasculares
Tirzepatide redujo el riesgo relativo de eventos cardiovasculares mayores, independientemente de la presencia de enfermedad renal crónica. Sin embargo, la reducción absoluta del riesgo fue mayor en pacientes con enfermedad renal crónica: 3,6 eventos prevenidos por 100 pacientes-año frente a 1,6 en pacientes sin enfermedad renal.
Cambios en calidad de vida y capacidad funcional
Tirzepatide mejoró significativamente la puntuación en el KCCQ-CSS, la distancia de la caminata de 6 minutos, el estado de salud general (EQ-5D-5L), la clase funcional NYHA y la impresión global del paciente, sin diferencias sustanciales entre pacientes con y sin enfermedad renal crónica.
Cambios en biomarcadores e inflamación
Se observaron reducciones similares en el peso corporal y en los niveles de proteína C reactiva ultrasensible en ambos subgrupos. También se redujo la excreción de albúmina urinaria, tanto en pacientes con como sin enfermedad renal crónica.
Funcionalidad renal: comparación de métodos de estimación
La cistatina C proporcionó estimaciones de filtrado glomerular más bajas que la creatinina, con una diferencia media de 9 mL/min/1,73 m². A las 12 semanas, se observó una reducción en el filtrado glomerular basada en creatinina, pero no con cistatina C. A las 52 semanas, tirzepatide mejoró el filtrado glomerular en ambos métodos, aunque con mayor magnitud usando cistatina C.
Concordancia entre métodos
Los cambios individuales en el filtrado glomerular evaluado por creatinina y por cistatina C mostraron una baja correlación. No obstante, la discorrelación fue menor en pacientes tratados con tirzepatide, lo que sugiere un efecto modulador sobre la composición corporal que afecta la síntesis de ambos biomarcadores.
Seguridad
La frecuencia de efectos gastrointestinales fue mayor con tirzepatide que con placebo, sin diferencias atribuibles a la presencia o no de enfermedad renal crónica.
Conclusión
La triada de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, obesidad y enfermedad renal crónica define a un subgrupo de pacientes con deterioro funcional severo y alto riesgo de eventos cardiovasculares. Sin embargo, este grupo se beneficia significativamente del tratamiento con tirzepatide. La mejoría en la función renal se documentó de manera consistente con ambos métodos de estimación, aunque se evidenciaron discrepancias atribuibles a los efectos del tratamiento sobre la masa muscular y adiposa. Estos hallazgos respaldan el uso de tirzepatide en este complejo perfil de pacientes y subrayan la necesidad de interpretación cuidadosa de los marcadores de función renal en pacientes con obesidad tratados con fármacos incretínicos.
Referencias:
