arGLP-1 y tirzepatide en insuficiencia cardiaca preservada con obesidad: Qué aportan y cómo usarlos

La epidemiología de la insuficiencia cardíaca (IC) ha cambiado con un aumento de la IC con fracción de eyección preservada (HFpEF) vinculada a trastornos metabólicos y, de forma muy destacada, a la obesidad. En este contexto, los agonistas del receptor de GLP-1 (arGLP-1) y el dual GIP/GLP-1 (tirzepatide) se han consolidado como terapias de pérdida ponderal con efectos favorables sobre síntomas, capacidad funcional e inflamación sistémica en la HFpEF asociada a obesidad. Este documento de consenso resume la evidencia disponible, las precauciones en HFrEF y recomendaciones prácticas de uso.

Evidencia en HFpEF asociada a obesidad

En STEP-HFpEF (n=529; LVEF≥45%; IMC mediano 37kg/m²), semaglutide 2,4mg/semana logró mayor reducción de peso (−10,7%), mejoría del KCCQ (+7,8 puntos), incremento de la distancia en 6 minutos (+20,3m) y disminución de proteína C reactiva y NT-proBNP frente a placebo a 52 semanas, independientemente del IMC basal, LVEF y clase NYHA. Resultados concordantes se observaron en STEP-HFpEFDM (n=616). Aunque en estos ensayos hubo pocas hospitalizaciones por IC (38 en total entre ambos), un metaanálisis a nivel de paciente que integró STEP-HFpEF, STEP-HFpEFDM, SELECT y FLOW informó una reducción del 31% del compuesto «muerte CV o empeoramiento de IC» con semaglutide.

El ensayo SUMMIT (n=731; LVEF≥50%; IMC mediano 38kg/m²) evaluó tirzepatide (hasta 15mg/semana) y mostró mejoría significativa de síntomas, capacidad de ejercicio y peso respecto a placebo. Además, redujo el riesgo del compuesto «muerte CV o empeoramiento de IC» con una tasa de 5,5 por 100 paciente-año (9,9%; 36 eventos) frente a 8,8 por 100 paciente-año (15,3%; 56 eventos) con placebo, si bien solo 38 de esos eventos fueron hospitalizaciones por IC, lo que limita conclusiones firmes sobre eventos duros.

Un metaanálisis de 6 ECA (8.788 pacientes) mostró reducción del compuesto «muerte CV o empeoramiento de IC» (HR0,68; IC95% 0,51–0,89; p=0,006) y de los eventos de IC aislados (HR0,56; IC95% 0,38–0,82; p=0,003). En conjunto, los datos en HFpEF apoyan beneficios clínicamente relevantes en estado de salud y ejercicio, con señales favorables en eventos, aunque se requieren ensayos impulsados por eventos con mayor riesgo basal.

Limitaciones metodológicas y consideraciones de interpretación

• Discontinuaciones no despreciables por efectos gastrointestinales: semaglutide 13,3% y tirzepatide 6,3%; tasas globales de abandono ~16% en STEP-HFpEF y ~20% en SUMMIT.
• Poblaciones predominantemente NYHA II y exclusión de IMC<30kg/m², lo que restringe generalización a sujetos con adiposidad excesiva pero IMC más bajo.
• Posible desenmascaramiento por la diferencia de pérdida de peso; interpretar con cautela medidas subjetivas.

arGLP-1/GIP-GLP-1 en HFrEF: señales de incertidumbre

En HFrEF, la evidencia es limitada y heterogénea. En LIVE (n=241), liraglutide 1,8mg/día no mejoró el objetivo jerárquico (muerte, hospitalización por IC y cambio en NT-proBNP) y se observaron señales de posible daño en NYHA III–IV (más arritmias y empeoramiento de IC en análisis post hoc). Un análisis conjunto de FIGHT y EXSCEL mostró mayor riesgo de hospitalización por IC en LVEF<40% (OR 1,49; IC95% 1,05–2,10). Por contraste, en un análisis preespecificado de SELECT, semaglutide 2,4mg/día redujo el MACE en pacientes con enfermedad aterosclerótica e IMC≥27kg/m² con y sin IC, sin heterogeneidad clara por subtipo de IC. Globalmente, eficacia y seguridad en HFrEF siguen sin confirmarse, en especial en enfermedad avanzada.

Seguridad y tolerabilidad: qué vigilar

• Efectos hemodinámicos/renales: los arGLP-1 pueden favorecer natriuresis/diuresis y bajar la presión arterial. Vigilar de cerca presión arterial, función renal y estado de volumen, sobre todo en las primeras semanas y si el paciente recibe diuréticos, inhibidores del SRAA o presenta presión baja. Ajustar diuréticos/antihipertensivos si procede.
• Frecuencia cardíaca: incremento sostenido de la frecuencia con preocupación teórica de tolerancia hemodinámica en HFrEF y riesgo de arritmias en enfermedad avanzada.
• Composición corporal: reducción de masa magra descrita con arGLP-1; riesgo de sarcopenia o caquexia en pacientes con reservas nutricionales limitadas. Recomendar soporte dietético y rehabilitación para preservar masa muscular; reevaluar continuidad si hay pérdida excesiva de peso o deterioro funcional.
• Gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, típicamente durante la titulación y dependientes de dosis. Medidas conductuales: comer despacio, porciones pequeñas, alimentos poco grasos y fáciles de digerir; evitar comidas copiosas, grasas o muy picantes; hidratación fraccionada; considerar jengibre/menta para náuseas. En casos persistentes, valorar reducir dosis, pausas temporales o tratamiento sintomático (p. ej., domperidona).
• Pancreatitis, obstrucción intestinal y colelitiasis: eventos raros; instruir al paciente para consultar ante dolor abdominal persistente, náuseas o vómitos. Antecedente de pancreatitis: contraindicación relativa.
• Función renal avanzada: faltan datos en estadio terminal (tasa de filtrado glomerular <15ml/min/1,73m²); fueron excluidos de los ensayos.

Perioperatorio y procedimientos con anestesia

• Si hay síntomas gastrointestinales significativos, puede ser prudente retirar temporalmente arGLP-1 antes de procedimientos electivos con anestesia; el periodo óptimo no está bien establecido, pero retirar 3–5 semividas suele considerarse suficiente para recuperar la motilidad y el vaciamiento gástrico.
• Cuando sea adecuado, preferir anestesia regional. Reintroducir el fármaco cuando el paciente tolere de nuevo la ingesta oral habitual sin síntomas.

Selección de pacientes y posicionamiento terapéutico

Fenotipo de IC: la evidencia favorece el uso en HFpEF relacionada con obesidad (síntomas, ejercicio, calidad de vida y biomarcadores). En HFrEF la indicación debe individualizarse y, en NYHA III–IV o inestabilidad clínica, se recomienda prudencia hasta disponer de ensayos específicos.

Comorbilidades y preferencias: en pacientes con T2DM y HFpEF asociada a obesidad, la combinación con iSGLT2 puede ofrecer efectos aditivos sobre peso, control glucémico, presión arterial y posiblemente rigidez vascular, con monitorización estrecha de hipotensión y tolerancia. La formulación oral de semaglutide ha mostrado en práctica clínica mejoría de estado de salud y peso en HFpEF con T2DM y obesidad, si bien las formulaciones orales no han sido evaluadas en ensayos específicos de HFpEF con obesidad.

Dosis y titulación

• Los objetivos de dosis en IC han replicado los de programas de pérdida de peso: semaglutide 2,4mg sc/semana y tirzepatide hasta 15mg sc/semana.
• Iniciar con dosis bajas o muy bajas y titular cada 4 semanas hasta la máxima tolerada, reforzando educación del paciente y manejo proactivo de efectos gastrointestinales.

Aplicación práctica

1. Antes de iniciar: confirmar fenotipo HFpEF con obesidad; valorar estabilidad clínica, estado nutricional, frecuencia cardíaca y presión arterial; analítica con función renal y NT-proBNP; revisar diuréticos y fármacos hipotensores.
2. Inicio y seguimiento: comenzar con dosis bajas; visitas/telemonitorización en las primeras 2–4 semanas para síntomas GI, presión arterial, peso, frecuencia cardíaca y creatinina. Ajustar diuréticos si hay signos de hipovolemia.
3. Objetivo de peso: individualizar (máxima reducción razonable vs. «suelo» predefinido) evitando malnutrición; integrar dieta y ejercicio/rehabilitación.
4. Si aparecen eventos adversos: aplicar medidas dietéticas, espaciar escalado, reducir dosis o pausar; considerar tratamiento sintomático. Reevaluar continuidad ante pérdida de masa magra, caquexia, pancreatitis o intolerancia persistente.
5. Procedimientos: si hay síntomas GI o se programa anestesia, valorar retirada temporal y reintroducir al recuperar tolerancia oral.

Mensajes clave

• En HFpEF con obesidad, arGLP-1 y tirzepatide mejoran síntomas, capacidad funcional y marcadores de inflamación; existen señales de reducción de eventos, aún por confirmar en ensayos dirigidos a eventos.
• En HFrEF, la seguridad/eficacia no están establecidas y hay señales de posible daño en enfermedad avanzada.
• El éxito clínico exige titulación lenta, educación, monitorización de volumen, función renal y frecuencia cardíaca, y manejo activo de la tolerabilidad gastrointestinal.
• La combinación con iSGLT2 puede ser sinérgica en el fenotipo cardiometabólico, con vigilancia de hipotensión.

Relevancia clínica

El abordaje farmacológico del «fenotipo obeso» de la HFpEF con arGLP-1/GIP-GLP-1 ofrece una herramienta para mejorar estado de salud y ejercicio más allá de la pérdida de peso aislada, con potencial impacto pronóstico que debe confirmar la investigación en curso.

Impacto en la práctica clínica

Estos fármacos ya pueden integrarse de forma cuidadosa en HFpEF con obesidad, complementando iSGLT2 y otros pilares, con protocolos de titulación y seguimiento específicos. En HFrEF, su uso debe reservarse a escenarios seleccionados y bajo estrecha supervisión hasta disponer de ensayos dedicados.

Conclusión

Los arGLP-1 y tirzepatide representan un cambio de paradigma en la IC asociada a obesidad, con beneficios consistentes en HFpEF y áreas de incertidumbre en HFrEF. La selección adecuada, la titulación prudente y el manejo activo de la tolerabilidad son esenciales para maximizar beneficios y minimizar riesgos.