Estudio observacional de cohorte: iSGLT2 vs. Sitagliptina en insuficiencia cardiaca

Los objetivos de este estudio fueron valorar la eficacia de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) en pacientes con insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca ) en la práctica clínica habitual ya que no estaba muy estudiada. Se objetivó evaluar la eficacia comparativa de iSGLT2 frente a sitagliptina en adultos mayores con insuficiencia cardíaca y diabetes tipo 2 e investigar si había alguna diferencia entre los agentes dentro la clase iSGLT2 o para fracción de eyección reducida y preservada; los métodos y resultados se obtuvieron de datos de reclamos de Medicare (abril de 2013 a diciembre de 2019), 16.253 pacientes iniciadores de iSGLT2 frente a 43.352 pacientes iniciadores de sitagliptina.

Se incluyeron pacientes ≥65 años con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca. El resultado primario fue un compuesto de mortalidad por todas las causas, hospitalización por insuficiencia cardíaca o visita urgente que requiera diuréticos intravenosos; el objetivo secundario de los autores fue investigar si existía alguna diferencia entre los agentes dentro la clase de los iSGLT2 o para fracción de eyección reducida y preservada. La edad media fue de 74 años; el 49,8% eran mujeres. El inicio de iSGLT2 frente a sitagliptina se asoció con un menor riesgo del resultado primario compuesto [cociente de riesgo ajustado (HR) 0,72; intervalo de confianza del 95% 0,67-0,77].

Los HR ajustados fueron 0,70 (0,63-0,78) para mortalidad por todas las causas, 0,64 (0,58-0,70) para hospitalización por insuficiencia cardíaca y 0,77 (0,69-0,86) para visita urgente que requiere diuréticos intravenosos. Se observaron asociaciones similares con el resultado compuesto primario para los tres agentes dentro la clase iSGLT2, para fracción de eyección reducida y preservada, y subgrupos basados en demografía, comorbilidades y otros tratamientos de insuficiencia cardíaca. Los HR calibrados por sesgo para el criterio principal de valoración utilizando resultados de control negativos y positivos variaron entre 0,81 y 0,89, lo que sugiere que el beneficio observado no podía explicarse completamente por la confusión residual. En conclusión, los autores refieren que en la práctica clínica habitual en los EE.UU. los iSGLT2 demostraron una sólida eficacia clínica en adultos mayores con insuficiencia cardíaca y diabetes tipo 2 en comparación con sitagliptina, sin evidencia de heterogeneidad entre la clase de iSGLT2 o entre la fracción de eyección.

La diabetes mellitus tipo 2 y la insuficiencia cardíaca coexisten con frecuencia, hasta en un 22% de adultos mayores con diabetes tipo 2; la presencia de diabetes en pacientes con insuficiencia cardíaca es asociada con una supervivencia reducida y mayores tasas de hospitalización. Más de la mitad de los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen una fracción de eyección levemente reducida o preservada (ICFEr/ICFEp), la prevalencia va en aumento por el envejecimiento de la población y el incremento de factores de riesgo como la obesidad y la diabetes tipo 2. Aunque la morbilidad y la mortalidad en ICFEp pueden ser tan altas como en la ICFEr, las opciones de tratamiento modificador de la enfermedad en ICFEp habían sido limitadas. Los ensayos controlados aleatorios han demostrado que los iSGLT2 mejoran los resultados cardiovasculares en pacientes con ICFEp independientemente del estado de la diabetes, y los iSGLT2 se recomiendan como piedra angular de la terapia médica en estos pacientes.

El estudio EMPEROR-Preserved y el ensayo DELIVER también evidenciaron mejoría en pacientes con ICFEp. Un metanálisis de cinco ensayos de insuficiencia cardíaca mostró que los iSGLT2 redujeron el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca [hazard ratio (HR) 0,77; 95% intervalo de confianza (IC) 0.72–0.82] en comparación con placebo, con beneficios consistentes a través de la fracción de eyección. Se eligió sitagliptina puesto que en un ensayo controlado de resultados cardiovasculares demostró no influir en los resultados cardiovasculares, puesto que la saxagliptina ha evidenciado aumento de riesgo de insuficiencia cardíaca. Específicamente, el ensayo aleatorizado TECOS que incluyó a 14.671 pacientes encontró sin diferencias entre sitagliptina o placebo para la hospitalización por insuficiencia cardíaca  (HR 1,00; IC 95% 0,83–1,20) o resultados cardiovasculares (HR 0,98; 95% IC 0,88-1,09). Además, la linagliptina se prescribe preferentemente a pacientes con insuficiencia renal ya que no requiere ajustes de dosis de acuerdo con la función renal, lo que puede conducir a un aumento de la confusión en comparación con el uso de sitagliptina.

Los autores no utilizaron agonistas del GLP1 como un comparador activo porque se ha demostrado que reducen el riesgo de mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular e insuficiencia cardíaca , no siendo así un comparador neutral. Se usaron modelos de regresión de riesgos proporcionales para estimar los HR con un 95 %. Los IC se calcularon utilizando una estimación robusta de la varianza para tener en cuenta la ponderación. Además, estimaron riesgos absolutos y diferencias de riesgos absolutos entre interpolación de grupos de tratamiento utilizando el estimador de Kaplan-Meier para el resultado primario, funciones de incidencia acumulada y de muerte por todas las causas y de punto final para el otros criterios de valoración, que no sobreestima los riesgos absolutos en la presencia del riesgo competitivo de muerte. Para investigar las posibles diferencias entre los agentes dentro de la clase de los iSGLT2 evaluaron las asociaciones entre canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina versus sitagliptina en el resultado primario.

Para esto se realizó un análisis, coestructurado de tres cohortes separadas, donde cada cohorte estaba restringida a las fechas en que ambos medicamentos en comparación estaban en el mercado (es decir, Abril de 2013 para canagliflozina vs. sitagliptina, enero de 2014 para dapagliflozina vs. sitagliptina y agosto de 2014 para empagliflozina frente a sitagliptina). En cada uno de los tres cohortes, se estimó el modelo PS y calcularon los HR usando regresión de Cox ponderada por estratificación fina de PS. Evaluando la heterogeneidad entre las estimaciones del efecto utilizando el estadístico Q. Como las reclamaciones de Medicare no contienen medidas de fracción de eyección y los códigos ICD no son específicos para los subtipos de insuficiencia cardíaca , aplicaron un modelo validado basado en la predicción para estratificar la cohorte de IC en pacientes con ICFEr predicha y ICFEp predicha.

Este modelo predice la probabilidad de tener ICFEr (definida como fracción de eyección <45%) o ICFEp (definida como fracción de eyección ≥45%); el 58% eran hombres y el 83% eran blancos. Los medicamentos más utilizados fueron las estatinas (83%), iECA (43%), ARB (39%), bloqueadores beta (82%) y diuréticos de asa (66%). La metformina (49%), las sulfonilureas (32%) y la insulina (28%) fueron también de uso común. El beneficio temprano de iSGLT2 impulsado por una reducción temprana en la hospitalización para insuficiencia cardíaca  es digno de mención, con resultados estadísticamente significativos en el día 5 de hacer un seguimiento. Este beneficio rápido es consistente con la evidencia de varios otros ensayos. Sin embargo, el beneficio de mortalidad por los autores en este estudio fue más fuerte que la estimación agrupada de los metanálisis, especialmente para ICFEp.

Mientras que EMPEROR-Preserved y DELIVER no mostraron ningún beneficio para la muerte por todas las causas (HR combinado 0,97; IC 95% 0,88-1,06), este estudio encontró un HR de 0,70 (IC 95% 0,63–0,79). La fuerte señal de mortalidad en este subgrupo de este estudio basado en Medicare sugiere una confusión residual, aunque las estimaciones de los autores mostraron un beneficio incluso después de ajustar por el resto confusión no medida. Es de destacar que el beneficio en la mortalidad se observó en el ensayo EMPA-REG OUTCOME de pacientes con diabetes tipo 2 (HR 0,68; IC 95% 0,57–0,82), el ensayo DAPA-CKD de pacientes con enfermedad renal crónica (HR 0,69; IC 95% 0,53–0,88),51,54 y el ensayo DAPA-HF de pacientes con ICFEr (HR 0,83; 95% IC 0.71–0.97).

Además, otros metanálisis incluidos mostraron que iSGLT2 reducían la mortalidad por todas las causas (HR 0,85; IC 95% 0,78–0,92; predicción 95% intervalo de predicción 0,68-1,05) y mortalidad cardiovascular (HR 0,84; 95% IC 0,77-0,93; intervalo de predicción del 95% 0,66–1,09), aunque los efectos fueron heterogéneos entre los agentes individuales y a través de diferentes poblaciones. Por último, dos pequeños estudios observacionales previos han investigado las asociaciones entre iSGLT2 y los resultados cardiovasculares. Bécher et al. analizaron 6.805 pacientes del Registro Sueco de Falla Cardiaca, de los cuales 376 (5,5%) recibieron iSGLT2. En este análisis, los usuarios de iSGLT2 tenían un menor riesgo de muerte cardiovascular/hospitalización para IC (HR 0,70; IC 95% 0,52-0,95), que fue consistente independientemente de fracción de eyección. Además, Lam et al. compararon 5.307 usuarios de inhibidores de iSGLT2 con 5.307 usuarios de otros medicamentos para reducir la glucosa en Israel que tenía diabetes tipo 2 y fracción de eyección disponible. Observaron que los iSGLT2 se asociaron con un menor riesgo de hospitalización o muerte por insuficiencia cardíaca  (HR 0,57; IC 95% 0,46-0,70), independientemente de la fracción de eyección.

Este estudio refieren los autores tiene como limitaciones, en primer lugar, no descarta posible confusión lateral. Los autores con análisis de sensibilidad de calibración de sesgo usaron dos resultados de control negativos (muerte no cardiovascular y muerte isquémica o accidente cerebrovascular) y un resultado de control positivo (hospitalización por insuficiencia cardíaca ) se notó que se mantuvo cierto sesgo después del ajuste para las confusiones medidas. Sin embargo, las estimaciones de los autores mostraron un beneficio para iSGLT2 incluso después de ajustar por el sesgo neto restante (estimaciones puntuales para el primer resultado después la calibración de sesgo osciló entre 0,81 y 0,89), indicando que la confusión residual no puede explicar completamente los efectos beneficiosos observados de los iSGLT2. Los autores reiteran en conclusión que en la práctica clínica habitual de los EE.UU., los iSGLT2 demostraron una eficacia clínica robusta con respecto al resultado compuesto indicativo de evitar o disminuir el empeoramiento de la IC en adultos mayores con insuficiencia cardíaca  y comorbilidad de diabetes tipo 2; en comparación con sitagliptina, sin aparente heterogeneidad entre la clase de los iSLGT2. Estos datos observacionales sugieren que los iSGLT2 previenen efectos adversos en eventos de la insuficiencia cardiaca en una amplia gama de pacientes con insuficiencia cardiaca y diabetes tipo 2.

Comentario: Teniendo en cuenta que la Insuficiencia Cardíaca afecta al 1,89% de la población adulta, aunque sube al 9% en mayores de 80 años, según el estudio PATHWAYS-HF. y que es una patología que produce gran menoscabo en la calidad de vida, con la cual se presentaba gran dificultad en su manejo antes de la aparición de nuevas moléculas como los iSLGT2, aparte de los ARNIs; y sabiendo la progresión a nivel mundial del cambio en la pirámide poblacional con cada vez más presencia de pacientes adultos mayores con comorbilidades como la diabetes, la pandemia de sobrepeso y obesidad, con sus alteraciones metabólicas asociadas, que en conjunto aumentaran la prevalencia de la falla cardiaca y que asociadas a esta pueden predisponer a múltiples complicaciones catastróficas entre ellas el síndrome cardiorrenal, y en si la misma insuficiencia cardiaca tiene altos costos para su manejo y para sus cuadros de descompensación, con alta morbimortalidad en todos sus rangos de presentación desde FEVI reducida hasta preservada, y más aún asociada a la diabetes tipo 2.

Así este estudio nos permite ver cómo la evidencia también es buena en la práctica habitual en EE.UU., ayudando a dar mayor robustez a los anteriores resultados encontrados, y dando a resaltar lo encontrado por los autores que refieren hay una disminución con significancia estadística de muertes por insuficiencia cardíaca  con el uso de los iSLGT2, además claro está de la mejoría en los resultados de disminución de consultas a urgencias y hospitalización, también es importante mencionar lo encontrado en varios estudios que para los Nuestros Pacientes es fundamental en su diario vivir que es la Calidad de Vida; esto nos da mas luz en el camino para el tratamiento adecuado asociado a un diagnostico precoz de la insuficiencia cardíaca, con escores como el H2FPEF, y de esta manera dar la oportunidad a Nuestros Pacientes de recibir un manejo optimo y a tiempo que cambia el curso y pronóstico de la enfermedad, a su vez de disminuir complicaciones con la Nefroprotección también evidenciada asociada con el uso de esta familia farmacológica de las gliflozinas, que bien usadas, como dicen los Profes, si es diabético tipo 2, o con una Insuficiencia cardiaca y llega a tu consulta sin un iSLGT2, preguntar de inmediato porque no lo tiene y si no hay contraindicación iniciarlo y ya dejarnos de inercia terapéutica, y con todo respeto como dicen algunos, Mojarnos para bien de Nuestros Pacientes.