El virus sincitial respiratorio es una causa destacada de enfermedad respiratoria grave en adultos de 60 años o más y en personas con comorbilidades. La temporada invernal concentra un gran impacto en hospitalizaciones y mortalidad, lo que convierte a la prevención en una prioridad de salud pública. El presente ensayo clínico, aleatorizado, pragmático y abierto, evalúa la efectividad de una vacuna basada en la proteína F en prefusión bivalente para reducir la hospitalización por enfermedad del tracto respiratorio relacionada con el virus sincitial respiratorio en una población amplia y representativa.
Diseño del ensayo: Pragmatismo, aleatorización y uso de registros
Se realizó un ensayo de fase 4, pragmático, abierto y con asignación aleatoria individual en Dinamarca durante la temporada 2024–2025. Se reclutó a adultos de 60 años o más mediante invitaciones electrónicas del sistema gubernamental, con consentimiento y aleatorización centralizada. Los participantes se asignaron en proporción 1:1 a recibir una dosis única de la vacuna prefusión F bivalente o a no recibir vacuna. La recogida de variables basales y de resultados se efectuó mediante la vinculación a registros sanitarios nacionales y revisión de historias clínicas electrónicas, lo que permitió un seguimiento amplio, eficiente y con mínima carga para los participantes.
El periodo en riesgo comenzó 14 días después de la fecha de la visita programada inicialmente y se extendió hasta el 31 de mayo de 2025, o hasta la ocurrencia de un evento, fallecimiento, emigración o retirada de consentimiento. Para la clasificación diagnóstica se utilizaron códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades y para el estatus vacunal, códigos del sistema de clasificación de fármacos.
Población del estudio y representatividad
Se invitó a 1.399.220 potenciales participantes y se aleatorizó a 131.379 adultos. En el análisis por intención de tratar se incluyeron 131.276 personas: 65.642 en el grupo vacuna y 65.634 en el grupo control. Las características basales estuvieron bien equilibradas entre grupos. La edad media fue de 69,4 años (desviación estándar 6,5) y el 21,1% tenían 75 años o más en ambos grupos. La proporción de hombres fue cercana a la mitad de la muestra. La carga de comorbilidad fue relevante y comparable entre grupos: enfermedad crónica en 42,0%; enfermedad pulmonar crónica 7,3%; enfermedad cardiovascular crónica alrededor de 22%; hipertensión en torno a 15,0%; diabetes en 11,0%; cáncer en 11,5%; enfermedad renal crónica en torno a 10,1–10,2%. Además, una gran mayoría había recibido vacunación antigripal reciente, lo que refleja prácticas preventivas consolidadas en esta población.
Intervención y comparador
La vacuna consistió en una formulación bivalente de proteína F en prefusión con antígenos estabilizados de los subgrupos A y B (60 μg de cada uno), administrada como una sola inyección intramuscular. El grupo control no recibió vacuna en el marco del ensayo.
Definición de los desenlaces
El desenlace primario fue la hospitalización por enfermedad del tracto respiratorio relacionada con el virus sincitial respiratorio, definida por código diagnóstico primario de infección por dicho virus o por diagnóstico primario de enfermedad respiratoria con corroboración de infección por virus sincitial respiratorio mediante código específico secundario o prueba positiva realizada dentro de los 7 días previos o 2 días posteriores al ingreso. Desenlaces clave secundarios incluyeron la hospitalización por enfermedad del tracto respiratorio inferior relacionada con el virus y la hospitalización por enfermedad del tracto respiratorio por cualquier causa. Adicionalmente, se exploraron hospitalizaciones relacionadas con enfermedad cardiorrespiratoria, hospitalizaciones totales y mortalidad por cualquier causa.
Plan estadístico y criterio de éxito
El análisis principal siguió el principio de intención de tratar. Se preespecificó una jerarquía para los desenlaces clave y un umbral mínimo de éxito de efectividad vacunal superior al 20% para el desenlace primario y para los desenlaces relacionados con el virus. La efectividad se estimó como 1 menos la razón de tasas de incidencia y se expresó en porcentaje, con intervalos de confianza del 95% calculados mediante métodos exactos. Las pruebas de hipótesis para otros desenlaces se realizaron con un nivel alfa similar, sin ajuste por multiplicidad, por lo que las inferencias para resultados distintos a los clave deben interpretarse con cautela.
Resultados principales: Reducción de hospitalización relacionada con el virus
Durante el seguimiento, se registraron menos hospitalizaciones por enfermedad del tracto respiratorio relacionada con el virus sincitial respiratorio en el grupo vacunado frente al control: 3 eventos frente a 18. Las tasas correspondieron a 0,11 frente a 0,66 por 1.000 persona-año. La efectividad vacunal fue del 83,3% (intervalo de confianza del 95%, 42,9–96,9), superando el umbral preespecificado de éxito, con valor de p=0,007.
El análisis clave secundario en la población “según tratamiento” con tiempos de seguimiento equilibrados arrojó resultados consistentes con el análisis principal, lo que refuerza la robustez de la estimación de efecto.
Resultados secundarios: Efecto en enfermedad del tracto respiratorio inferior y en hospitalización por cualquier causa respiratoria
En el grupo vacunado se observó una disminución de la hospitalización por enfermedad del tracto respiratorio inferior relacionada con el virus en comparación con el control: 1 evento frente a 12, con una efectividad del 91,7% (intervalo de confianza del 95%, 43,7–99,8; p=0,009). Asimismo, se redujo la hospitalización por enfermedad del tracto respiratorio por cualquier causa: 284 eventos frente a 335, con una efectividad del 15,2% (intervalo de confianza del 95%, 0,5–27,9; p=0,04). Estas señales son coherentes con un beneficio clínico que trasciende los eventos confirmados, probablemente influenciado por el infradiagnóstico del virus en la práctica rutinaria.
Pruebas diagnósticas y carga no detectada
El porcentaje de participantes sometidos a pruebas del virus durante el seguimiento fue bajo (alrededor del 1,7%), y entre quienes se hospitalizaron por enfermedad respiratoria, menos de una cuarta parte fue evaluada para el virus. En la temporada 2024–2025 se realizaron más pruebas de influenza que del virus sincitial respiratorio, sugiriendo una subdetección sustancial de este patógeno en la atención habitual. Este patrón ayuda a explicar el número menor de eventos primarios respecto a lo anticipado y respalda la observación de que las reducciones absolutas en hospitalización por causas respiratorias de cualquier etiología fueron mayores que las observadas en los desenlaces estrictamente relacionados con el virus.
Subgrupos preespecificados
El efecto sobre el desenlace primario fue similar en los subgrupos predefinidos por edad (60–74 años y 75 o más), inmunosupresión, vacunación antigripal en la misma temporada, vacunación antineumocócica previa y presencia de enfermedades crónicas, incluyendo enfermedad pulmonar crónica, enfermedad cardiovascular, cáncer o enfermedad renal crónica. Esta consistencia sugiere que el beneficio se extiende de manera amplia dentro de la población objetivo del ensayo.
Seguridad: Perfil de eventos adversos graves
Durante la ventana de seguridad de 6 semanas, al menos un evento adverso grave ocurrió en 3.010 participantes: 1.341 en el grupo vacunado y 1.669 en el grupo control. La distribución por sistemas orgánicos fue similar entre grupos. Se registraron 5 eventos adversos graves considerados relacionados con la vacuna: dos esperados (como cefalea o malestar) y tres inesperados (un caso de parálisis de Bell, un caso de dolor abdominal con elevación de enzimas hepáticas y un caso de pericarditis). No se observaron casos de síndrome de Guillain-Barré durante la ventana de seguridad. En ese mismo periodo se registraron 50 fallecimientos (17 en el grupo vacunado y 33 en el control), sin relación causal atribuida a la vacuna por los investigadores.
Al final de la primera temporada de seguimiento, la cifra acumulada de fallecimientos fue de 146 en el grupo vacunado y de 120 en el grupo control, sin diferencias estadísticamente significativas entre grupos. En conjunto, el balance de seguridad fue favorable y consistente con un perfil de tolerabilidad adecuado en adultos de 60 años o más.
Fortalezas metodológicas
- Diseño pragmático con aleatorización individual y criterios de inclusión amplios, lo que favorece la aplicabilidad de los hallazgos al mundo real.
- Uso extensivo de registros nacionales para identificar comorbilidades, capturar desenlaces y garantizar un seguimiento completo.
- Tamaño muestral elevado y logística eficiente que permitieron aleatorizar aproximadamente al 8,6% de la población danesa de 60 años o más.
- Coherencia entre los análisis por intención de tratar y según tratamiento, con resultados alineados en la dirección del efecto.
Limitaciones y consideraciones para la interpretación
- El diseño abierto podía introducir sesgos; aun así, su impacto esperado en desenlaces graves de hospitalización es limitado.
- Reprogramaciones de la visita de vacunación solo posibles en el grupo intervención, con potencial de atenuar el efecto; el análisis según tratamiento con tiempos equilibrados abordó en parte este aspecto.
- Captura pasiva de eventos a través de registros y baja tasa de pruebas del virus, lo que puede infravalorar la incidencia real de eventos relacionados con el patógeno.
- Realización en un único país y durante una sola temporada, con posible sesgo de voluntario sano y restricciones para generalizar a otras poblaciones y sistemas sanitarios.
- Ausencia de ajuste por multiplicidad en desenlaces adicionales y de subgrupos, lo que obliga a interpretar estos resultados con prudencia.
Implicaciones clínicas para la práctica cardiovascular y respiratoria
En adultos mayores, un porcentaje relevante presenta enfermedad cardiovascular y otras comorbilidades que se asocian a peor evolución clínica ante infecciones respiratorias. La reducción de hospitalizaciones por enfermedad respiratoria, y la señal favorable en desenlaces cardiorrespiratorios de cualquier causa en los análisis exploratorios, sugieren un posible impacto transversal en la demanda asistencial invernal, con valor añadido para servicios de cardiología, medicina interna y neumología. Si bien este ensayo no fue diseñado para medir efectos sobre mortalidad total o remodelado cardiorrespiratorio a largo plazo, los resultados apoyan la integración de la vacunación estacional contra el virus sincitial respiratorio en estrategias preventivas para adultos de 60 años o más.
Qué significan estos hallazgos para los programas de vacunación
Los datos muestran que la vacuna prefusión F bivalente reduce de forma significativa la hospitalización por enfermedad respiratoria relacionada con el virus sincitial respiratorio en adultos de 60 años o más, además de disminuir la hospitalización por causas respiratorias en general. En contextos con oferta estacional de vacunas respiratorias, estos resultados refuerzan el valor de una estrategia preventiva integral enfocada en mayores y en personas con condiciones crónicas. La administración como dosis única, conforme a las prácticas vigentes en el periodo del estudio, facilita la implementación.
Conclusión
En un ensayo aleatorizado, pragmático y de gran escala realizado en Dinamarca, la vacuna basada en la proteína F en prefusión bivalente redujo de manera sustancial la incidencia de hospitalización por enfermedad del tracto respiratorio relacionada con el virus sincitial respiratorio en adultos de 60 años o más, con un perfil de seguridad favorable. Los resultados fueron coherentes en análisis complementarios y se acompañaron de una disminución de las hospitalizaciones por enfermedad del tracto respiratorio por cualquier causa. Estas evidencias, obtenidas en un entorno de práctica real, respaldan la incorporación de esta vacuna como herramienta clave para mitigar la carga invernal del virus sincitial respiratorio en la población mayor.
Referencias:
