El papel de los biomarcadores circulantes en el desarrollo de fármacos cardiovasculares

Los biomarcadores circulantes y urinarios se han convertido en herramientas centrales del desarrollo farmacológico en cardiología, nefrología y metabolismo. Capaces de cuantificar indicadores de estados fisiológicos o procesos patológicos, permiten confirmar diagnósticos, estratificar el riesgo, orientar la selección de dosis, monitorizar la seguridad y, en contextos seleccionados, definir variables de resultado en los ensayos clínicos. Sin embargo, pese a los avances tecnológicos, solo una minoría influye decisivamente en el diseño de los estudios o en las decisiones regulatorias, y aún menos satisfacen los criterios exigentes para actuar como variables de sustitución.

Esta revisión de estado del arte, publicada en el Journal of the American College of Cardiology, propone un marco de uso contextual basado en dos vías de validación convergentes: la idoneidad analítica y la validación clínica o estadística. Desde esa perspectiva, analiza el papel de los biomarcadores en cada fase del desarrollo de fármacos y dispositivos, con especial atención a sus posibilidades y limitaciones como variables de sustitución, a las barreras que frenan su adopción y a las soluciones prácticas para superarlas.

Categorías funcionales de los biomarcadores

Los biomarcadores pueden clasificarse en cinco grandes categorías. Los diagnósticos confirman la presencia y gravedad de la enfermedad; ejemplos consolidados son la troponina cardiaca de alta sensibilidad (hs-cTn) en el infarto de miocardio, el NT-proBNP en la insuficiencia cardiaca (IC) sospechada y el cociente albúmina-creatinina en orina (UACR) para valorar la función renal. Los pronósticos estiman el riesgo individual e informan la estratificación en los ensayos. Los farmacodinámicos y de selección de dosis demuestran una respuesta biológica al tratamiento; el LDL-C en el contexto de terapias hipolipemiantes o el NT-proBNP en IC con mecanismos neurohormonal-hemodinámicos son ejemplos paradigmáticos. Los biomarcadores de seguridad detectan toxicidad orgánica, como las troponinas de alta sensibilidad para monitorizar la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia. Finalmente, los biomarcadores como variables de sustitución reemplazan a desenlaces clínicos directos cuando están suficientemente validados.

Biomarcadores a lo largo del desarrollo clínico

Su papel evoluciona conforme avanza el programa de desarrollo. En la fase preclínica y la primera en humanos, sirven para validar la diana terapéutica y confirmar la respuesta biológica: la transtiretina sérica, por ejemplo, redujo hasta un 90% a los 12 meses en el ensayo de edición génica con CRISPR-Cas9 para la amiloidosis cardiaca, orientando el diseño de la fase 3.

En la fase 2, los biomarcadores refinan la selección de pacientes y monitorizan la respuesta en tiempo real. Ensayos recientes en IC ilustran cómo los biomarcadores de seguridad pueden detectar señales tempranas de potencial daño. En un estudio sobre ciclosilicato de sodio y zirconio (CSZ) para facilitar el uso de antagonistas de los receptores mineralocorticoides en IC con FEVI reducida, se observaron cifras más elevadas de NT-proBNP y un exceso numérico de hospitalizaciones en el brazo activo, lo que llevó a plantear preocupaciones sobre la retención de líquidos vinculada a la carga sódica. En IC con fracción de eyección preservada, el análogo de relaxina volenrelaxin se asoció con empeoramiento de la congestión y aumentos del NT-proBNP, lo que motivó la suspensión temprana del estudio tras una revisión intermedia.

En la fase 3, los biomarcadores complementan las variables clínicas tradicionales y, en casos excepcionales, actúan como variables de sustitución. En la fase 4 o poscomercialización, el seguimiento longitudinal ligado a registros permite verificar la durabilidad del efecto y detectar señales de daño emergente.

Biomarcadores como variables de sustitución: virtudes y limitaciones

Para que un biomarcador pueda actuar como variable de sustitución debe correlacionarse con el desenlace clínico verdadero y capturar íntegramente el efecto neto del tratamiento sobre ese desenlace. El LDL-C es el único biomarcador cardiovascular plenamente validado en este sentido: se encuentra en la vía causal de la aterosclerosis, presenta una relación dosis-respuesta aproximadamente monotónica y décadas de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) confirman que su reducción farmacológica reduce consistentemente los eventos cardiovasculares.

En sentido contrario, los intentos de elevar el colesterol HDL no mejoraron los resultados clínicos pese a cambios favorables en el biomarcador, lo que impidió su aceptación como variable de sustitución. La galectina-3 y el ST2 soluble, aunque claramente predictivos de peores resultados en IC, tampoco han demostrado cambios inducidos por el tratamiento que pronostiquen de forma consistente el beneficio clínico.

El NT-proBNP ocupa una posición intermedia: su fundamento biológico es sólido, es útil para el enriquecimiento de ensayos y existe un número creciente de pruebas que vinculan sus descensos a corto plazo con la mejoría de los resultados. Sin embargo, un análisis a nivel de ensayo de 16 ECA en IC crónica encontró que los cambios en péptidos natriuréticos inducidos por el tratamiento no se correlacionaban con los efectos sobre la mortalidad por cualquier causa (r = 0,12; P = 0,63), aunque sí con los efectos sobre la hospitalización por IC (r = 0,63; P = 0,008). Las agencias regulatorias distinguen entre variables de sustitución validadas, aptas para la aprobación tradicional, y aquellas «razonablemente probables», que pueden sustentar aprobaciones aceleradas condicionadas a ECA confirmatorios.

Aspectos metodológicos y fuentes de variabilidad

La fiabilidad de un biomarcador en ensayos multicéntricos depende de un control riguroso en tres fases. La fase preanalítica requiere estandarizar el tipo de muestra, los tiempos de procesamiento, la temperatura de almacenamiento y los ciclos de congelación-descongelación. La fase analítica exige laboratorios centrales que estandaricen la medición y controlen la variabilidad lote a lote. La fase postanalítica debe interpretar los resultados en función de los intervalos de referencia específicos de la población estudiada y definir valores de cambio de referencia que distingan la señal del ruido biológico.

Factores como la función renal, la obesidad, las arritmias cardiacas, la edad o los fármacos concomitantes modifican los niveles basales de muchos biomarcadores. Las concentraciones medias de péptidos natriuréticos tienden a ser menores en individuos de raza negra, en parte por factores genéticos, lo que hace necesario considerar umbrales específicos para garantizar la equidad en el diseño de los ensayos.

Principales barreras y soluciones propuestas

La mayoría de los biomarcadores candidatos no logra influir en el diseño de los ensayos ni en las decisiones regulatorias. Las barreras principales son de naturaleza práctica: brecha clínica-biológica, insuficiencia de pruebas prospectivas, fricción analítica y operativa, problemas de transportabilidad e incentivos económicos débiles. Un ejemplo de discordancia entre la respuesta farmacodinámica y el beneficio clínico son los iSGLT2, que producen reducciones modestas en los péptidos natriuréticos pero efectos clínicos notables. A la inversa, algunos ensayos de IC con fracción de eyección preservada han mostrado grandes reducciones del NT-proBNP sin ganancias proporcionales en los resultados.

Las soluciones propuestas incluyen: definir con precisión el contexto de uso antes del inicio del ensayo; integrar la validación prospectiva de biomarcadores en los grandes estudios de resultados; centralizar y armonizar los ensayos con evaluación externa de calidad; construir repositorios de datos abiertos y consorcios precompetitivos; y diseñar análisis de transportabilidad que contemplen diferencias por edad, sexo, origen étnico, función renal y comorbilidades.

Aplicaciones en escenarios cardiovasculares concretos

En IC, los péptidos natriuréticos son centrales para la selección de pacientes y el seguimiento del tratamiento. El ensayo PARADIGM-HF utilizó BNP ≥100 ng/L o NT-proBNP ≥600 ng/L como criterio de inclusión para evaluar sacubitrilo/valsartán frente a enalapril en IC con FEVI reducida. Los análisis de los ensayos PARADIGM-HF, DAPA-HF y VICTORIA mostraron que reducciones tempranas del BNP o NT-proBNP de al menos un 20%-30% se asocian con disminuciones posteriores de la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC.

En prevención cardiovascular, el LDL-C sigue siendo el único biomarcador con validación plena. En el estudio JUPITER, los pacientes asignados a rosuvastatina que alcanzaron LDL-C <1,8 mmol/L obtuvieron una reducción del 55% en los eventos cardiovasculares frente a placebo. La UACR emerge como marcador prometedor para identificar el riesgo de IC en pacientes con nefropatía diabética: en el ensayo FIGARO-DKD, finerenona redujo los eventos cardiovasculares, especialmente las hospitalizaciones por IC, en pacientes con UACR >30 mg/g.

En síndrome coronario crónico, la hs-cTn y la proteína C reactiva de alta sensibilidad correlacionan con el estrés miocárdico y la inflamación sistémica. En el ensayo CANTOS, canakinumab redujo hasta un 41% los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad, lo que se correlacionó con una menor tasa de eventos ateroscleróticos. En enfermedades raras, como la amiloidosis cardiaca por cadenas ligeras, el NT-proBNP posee un vínculo mecanicista directo con la cardiotoxicidad y se considera una variable clínica relevante junto a la mortalidad y la hospitalización.

Marco regulatorio

La FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) evalúan los biomarcadores a lo largo de dos vías convergentes de prueba: idoneidad analítica y validación clínica o estadística. La FDA diferencia entre variables de sustitución validadas, aptas para la aprobación tradicional, y variables «razonablemente probables», que pueden sustentar aprobaciones aceleradas condicionadas a ECA confirmatorios. La EMA opera mediante un procedimiento de cualificación de nuevas metodologías vinculadas a un contexto de uso predefinido. En ambos sistemas, el LDL-C en la reducción del riesgo aterosclerótico es la variable de sustitución por excelencia, mientras que el NT-proBNP en IC se considera útil para el enriquecimiento y la evaluación farmacodinámica, pero no está formalmente cualificado para la aprobación regulatoria.

Mensajes clave

• Los biomarcadores circulantes y urinarios apoyan el diagnóstico, la estratificación de riesgo, la selección de dosis y la monitorización de seguridad en los ensayos cardiovasculares, pero solo una minoría alcanza la validación necesaria para actuar como variables de sustitución regulatorias.
• El LDL-C es el único biomarcador plenamente validado como variable de sustitución en cardiología; el NT-proBNP ocupa una posición intermedia, útil para el enriquecimiento y la evaluación farmacodinámica, pero sin cualificación formal como variable de sustitución para la aprobación regulatoria.
• La plausibilidad biológica y la capacidad pronóstica no son suficientes: se requieren pruebas prospectivas de que los cambios inducidos por el tratamiento en el biomarcador predicen el beneficio clínico en el mecanismo e indicación específicos.
• Las barreras principales para la adopción son prácticas: brecha clínica-biológica, variabilidad analítica, infraestructura fragmentada e incentivos económicos débiles.
• Las soluciones pasan por integrar la validación prospectiva en grandes estudios de resultados, centralizar laboratorios, armonizar plataformas y crear consorcios precompetitivos con repositorios de datos compartidos.

Relevancia y aplicación clínica

Esta revisión ofrece un marco estructurado y aplicable a cualquier programa de desarrollo cardiovascular. Para el cardiólogo clínico e investigador, el mensaje central es que los biomarcadores son herramientas de decisión, no meros descriptores: su valor reside en la capacidad de modificar lo que se hace, para quién y en qué momento del proceso terapéutico. La distinción regulatoria entre biomarcadores validados, «razonablemente probables» y meramente de apoyo debe guiar tanto el diseño de los ensayos como la interpretación de los resultados y la comunicación con las agencias.

En la práctica diaria, la vigilancia con NT-proBNP, troponinas de alta sensibilidad y UACR puede orientar la estratificación de riesgo y la monitorización del tratamiento en IC, enfermedad renal crónica y prevención cardiovascular. El texto también advierte de los riesgos de extrapolar la validez de un biomarcador a contextos clínicos o mecanismos terapéuticos distintos de aquellos en que fue validado, y llama a la cautela ante hallazgos secundarios que aún no han superado los estándares de replicación independiente. La progresiva integración de plataformas multiómicas y de inteligencia artificial promete ampliar el catálogo de biomarcadores útiles, siempre que su desarrollo esté prospectivamente anclado en estudios de resultados con garantías metodológicas sólidas.