Nuevos fármacos contra la Lp(a) logran reducciones de hasta el 100% con dosis trimestrales

La lipoproteína(a) [Lp(a)] ha emergido como uno de los factores de riesgo cardiovascular más relevantes y, al mismo tiempo, más infradiagnosticados en la práctica clínica. A diferencia del colesterol LDL, cuyas concentraciones responden a modificaciones del estilo de vida y a los tratamientos hipolipemiantes convencionales, los niveles de Lp(a) están determinados casi en su totalidad por la genética. Se elevan de forma drástica en los primeros 15 meses de vida y alcanzan valores estables en torno a los 15 años, de modo que incluso los adultos jóvenes con Lp(a) alta acumulan años de exposición a esta partícula altamente aterogénica antes de recibir un diagnóstico.

Múltiples estudios epidemiológicos prospectivos, de aleatorización mendeliana y observacionales han documentado una asociación independiente entre las concentraciones elevadas de Lp(a) y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, el infarto de miocardio y la estenosis aórtica calcificada. Según datos del UK Biobank, que incluye a más de 460 000 personas, la mediana de Lp(a) se sitúa en 19,6 nmol/L, mientras que el cuartil superior presenta valores ≥75 nmol/L. Entre el 13% y el 20% de los adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida tienen concentraciones ≥150 nmol/L, lo que apunta a una fracción significativa de la población en prevención secundaria que podría beneficiarse de terapias específicas contra la Lp(a). Estudios de aleatorización mendeliana sugieren que se requiere una reducción absoluta ≥105 nmol/L sostenida durante cinco años para lograr al menos un 20% de reducción del riesgo cardiovascular.

Biología y particularidades de la lipoproteína(a)

Cada partícula de Lp(a) contiene una partícula de LDL a la que se une covalentemente la apolipoproteína(a) [apo(a)] a través de la apolipoproteína B-100 (apoB-100). La apo(a) está codificada por el gen LPA, que sigue un patrón autosómico codominante con alta concordancia entre familiares. Las isoformas más pequeñas de apo(a) se producen con mayor eficiencia y generan concentraciones plasmáticas más altas de Lp(a). El metabolismo de esta lipoproteína está gobernado por la tasa de producción hepática, no por el catabolismo, lo que explica por qué la mayoría de los tratamientos convencionales que actúan sobre otras vías tienen un efecto mínimo sobre sus niveles.

Desde el punto de vista fisiopatológico, la Lp(a) combina propiedades proateroscleróticas, proinflamatorias y protrombóticas. Su estructura es similar a la del plasminógeno, lo que interfiere con la fibrinólisis y contribuye al riesgo de trombosis. Estudios de aleatorización mendeliana sugieren que, en análisis por partícula, la Lp(a) es considerablemente más aterogénica que el LDL.

Limitaciones de los tratamientos hipolipemiantes actuales

Los fármacos disponibles para reducir el colesterol LDL tienen un impacto escaso o nulo sobre la Lp(a). Las estatinas no la reducen, y algunos estudios previos habían sugerido que podrían incluso elevarla entre un 8,5% y un 19,6%, aunque un metaanálisis de siete ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con placebo no confirmó este hallazgo. La ezetimiba logra una reducción aproximada del 7%, insuficiente desde el punto de vista clínico. El ácido bempedoico tampoco modifica las concentraciones de Lp(a), según el análisis de biomarcadores del ensayo CLEAR Outcomes. La niacina reduce la Lp(a) alrededor de un 23%, pero el análisis post hoc del ensayo AIM-HIGH no demostró beneficio en la variable cardiovascular combinada, ni siquiera en el cuartil más alto de Lp(a) [cociente de riesgos 0,98; IC 95%: 0,72-1,32].

Los inhibidores de PCSK9 ofrecen reducciones moderadas de Lp(a): la mediana fue del 26,9% con evolocumab en el ensayo FOURIER y del 23% con alirocumab en ODYSSEY OUTCOMES. Sin embargo, en ambos ensayos los pacientes con Lp(a) más elevada continuaron presentando un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, lo que pone de manifiesto que la reducción del colesterol LDL por sí sola es insuficiente para neutralizar el riesgo asociado a una Lp(a) alta. El inclisirán, un ARN interferente pequeño (ARNip) que silencia la expresión hepática de PCSK9, logró reducciones de Lp(a) del 17%-29% en los ensayos ORION-9, -10 y -11. La aféresis lipoprotéica es actualmente el método más eficaz (hasta el 68% tras una única sesión), pero su disponibilidad limitada, el coste elevado y la necesidad de acceso venoso frecuente restringen considerablemente su uso en la práctica clínica.

Terapias emergentes basadas en ácidos nucleicos

El hecho de que la apo(a) se sintetice exclusivamente en los hepatocitos convierte la producción hepática en una diana terapéutica privilegiada. Los avances en terapias basadas en ácidos nucleicos han permitido desarrollar varios fármacos que suprimen la expresión del ARN mensajero del gen LPA, todos ellos conjugados con N-acetilgalactosamina (GalNAc) para dirigirse selectivamente al hígado y minimizar los efectos fuera de diana.

Pelacarsen (oligonucleótido antisentido)

Pelacarsen degrada el ARNm de LPA mediante la actividad de una ARNasa. En el ECA de fase II, la pauta semanal de 20 mg logró una reducción del 80% de la Lp(a) desde el inicio, frente al 6% con placebo, con retorno a los valores basales a las 16 semanas de finalizar el tratamiento. También se observaron reducciones en apoB (−10,9 mg/dL) y en el colesterol LDL (−16,4 mg/dL). El ensayo de fase III Lp(a)HORIZON (n = 8.323), en pacientes con Lp(a) ≥70 mg/dL y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, tiene prevista la comunicación de resultados en 2026.

ARNip: olpasiran, zerlasiran y lepodisiran

Tres terapias basadas en ARNip están en desarrollo clínico avanzado. Olpasiran fue el primero en evaluarse. En el ECA de fase II OCEAN(a)-DOSE, las reducciones de Lp(a) respecto al placebo oscilaron entre el 71% y el 101% a la semana 36, con descensos añadidos en apoB (hasta el 19%) y en el colesterol LDL (hasta el 25%). El efecto se mantuvo en un 76%-84% a la semana 60, incluso en ausencia de tratamiento activo. El ensayo de fase III OCEAN(a) (n = 7.297) tiene prevista su finalización a finales de 2026.

Zerlasiran, conjugado con una fracción GalNAc triantenaria, obtuvo en el ECA de fase II ALPACAR-360 una reducción media del tiempo de Lp(a) del 86% con la dosis de 450 mg cada 24 semanas a la semana 36. A la semana 60, la pauta de 300 mg cada 16 semanas mantuvo una reducción del 79%, lo que sugiere mayor durabilidad con intervalos de dosificación más frecuentes. Aún no se ha anunciado un ensayo de fase III.

Lepodisiran es un ARNip de tipo Dicer que actúa con especial durabilidad. En el ECA de fase II ALPACA, dos dosis de 400 mg administradas con seis meses de diferencia lograron una reducción media del tiempo del 95% entre los días 30 y 360, y del 74% en el día 540, es decir, un año después de la última dosis. El ensayo de fase III ACCLAIM-Lp(a) (n = 16.700) incluye tanto pacientes en prevención secundaria como en prevención primaria de alto riesgo.

Muvalaplin: el primer inhibidor oral de la Lp(a)

Muvalaplin es un inhibidor de pequeña molécula que bloquea el enlace disulfuro entre la apo(a) y la apoB-100 en la partícula similar a LDL, impidiendo así la formación de la Lp(a). A diferencia de las demás terapias en desarrollo, se administra por vía oral una vez al día. En el ECA de fase II KRAKEN, adultos con Lp(a) ≥175 nmol/L y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, diabetes tipo 2 o hipercolesterolemia familiar fueron aleatorizados a 10, 60 o 240 mg diarios durante 12 semanas. Con la dosis de 240 mg, la reducción de Lp(a) intacta fue del 86% medida con un ensayo específico de partícula íntegra, y del 70% con el ensayo convencional basado en apo(a), diferencia que refleja la acumulación de apo(a) libre en presencia del inhibidor. También se registraron reducciones en apoB (16%) y en el colesterol LDL (21%) con la dosis máxima. El ensayo de fase III MOVE-Lp(a) (n = 10.450) fue anunciado recientemente.

Edición génica como horizonte terapéutico

La edición génica mediante CRISPR-Cas9 ofrece la posibilidad de una reducción permanente de la Lp(a) al modificar directamente el gen LPA. En modelos de primates no humanos, una única dosis logró reducciones de hasta el 94% en los niveles de Lp(a), sostenidas hasta el día 224 de seguimiento. A diferencia de las terapias con ARNip u oligonucleótidos antisentido, que requieren dosis repetidas, la edición génica podría ser de por vida. Un ensayo clínico de fase I está actualmente en marcha. La evaluación rigurosa de los efectos fuera de diana y de las respuestas inmunológicas será imprescindible antes de cualquier adopción clínica.

Seguridad y otras dianas terapéuticas

Los perfiles de seguridad de las terapias basadas en ácidos nucleicos han sido favorables en los ensayos de fase II, con reacciones en el lugar de inyección como efecto adverso más frecuente. Existe, no obstante, una señal de alerta procedente de estudios de aleatorización mendeliana que asocia concentraciones muy bajas de Lp(a) con un mayor riesgo de diabetes tipo 2. Los ensayos de fase III en curso deberán aclarar la relevancia clínica de esta observación.

Además de su papel en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la Lp(a) elevada se ha asociado de forma consistente con un mayor riesgo de estenosis aórtica calcificada. El ensayo Lp(a)FRONTIERS-CAVS evaluará si el tratamiento con pelacarsen reduce la progresión de la estenosis aórtica en pacientes con enfermedad leve o moderada y Lp(a) >175 nmol/L, lo que abriría una segunda indicación clínica de relevancia para estos fármacos.

Mensajes clave

• La Lp(a) está determinada genéticamente y conviene medirla al menos una vez en la vida adulta, especialmente en pacientes con hipercolesterolemia familiar, enfermedad cardiovascular aterosclerótica prematura o riesgo cardiovascular moderado en los que la estratificación convencional podría infraestimar el riesgo real.
• Los tratamientos hipolipemiantes convencionales (estatinas, ezetimiba, ácido bempedoico) tienen un efecto mínimo o nulo sobre la Lp(a); reducir el colesterol LDL no es suficiente para neutralizar el riesgo atribuible a una Lp(a) elevada, como demuestran los análisis de subgrupos de FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES.
• Las terapias emergentes basadas en ARNip (olpasiran, zerlasiran, lepodisiran) y el oligonucleótido antisentido pelacarsen logran reducciones de Lp(a) del 80%-100%, con durabilidad suficiente para pautas de dosificación de tres a seis meses.
• Muvalaplin, el primer inhibidor oral de la Lp(a), alcanza reducciones superiores al 85% y abre la posibilidad de un tratamiento ambulatorio sin necesidad de inyecciones.
• Los ensayos de fase III en curso (Lp(a)HORIZON, OCEAN(a), ACCLAIM-Lp(a) y MOVE-Lp(a)) determinarán si estas reducciones se traducen en una disminución significativa de eventos cardiovasculares mayores, y sus resultados podrían transformar el abordaje del riesgo cardiovascular residual.

Relevancia y aplicación clínica

Esta revisión llega en un momento de especial relevancia para la cardiología preventiva. La disponibilidad próxima de resultados de cuatro grandes ensayos de fase III puede transformar el abordaje del riesgo cardiovascular residual en pacientes con Lp(a) elevada, una condición que afecta a entre el 13% y el 20% de la población con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y que hoy en día carece de tratamiento específico en la gran mayoría de los casos.

Para el cardiólogo, la principal implicación práctica a corto plazo es la necesidad de incorporar la medición sistemática de la Lp(a) en la evaluación del riesgo cardiovascular, siguiendo las recomendaciones de la actualización 2025 de las guías ESC/EAS para el tratamiento de las dislipemias. El cribado resulta especialmente pertinente en pacientes jóvenes con hipercolesterolemia familiar, enfermedad cardiovascular aterosclerótica prematura sin otros factores identificables, o riesgo moderado en los que la estimación convencional podría infraestimar la exposición real a este factor de riesgo. Una vez identificada una Lp(a) elevada, el abordaje actual debe centrarse en la optimización intensiva de los factores de riesgo convencionales mientras se aguarda la confirmación clínica de las nuevas terapias.

La perspectiva de disponer de tratamientos orales, como muvalaplin, o de formulaciones de ARNip con dosificación semestral o incluso anual representa un avance notable en términos de adherencia y accesibilidad. Si los ensayos de fase III confirman el beneficio cardiovascular, estas terapias podrían integrarse en la práctica clínica con un impacto comparable al que supuso la introducción de los inhibidores de PCSK9 en el tratamiento de la hipercolesterolemia. La medición sistemática de la Lp(a) en la población, promovida también por la Declaración Internacional de Bruselas, será determinante para identificar a quienes más se beneficiarán de estos nuevos tratamientos.