La amiloidosis cardiaca por transtirretina (AC-ATTR) es una miocardiopatía infiltrativa progresiva, causada por el depósito extracelular de transtirretina (TTR) en forma de fibrillas de amiloide en el miocardio. Además de su impacto en la supervivencia y en la calidad de vida, la AC-ATTR se asocia a una elevada carga de eventos cardiovasculares repetidos, en particular hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, con tasas de recurrencia temprana y aproximadamente un 50 % más altas que en la insuficiencia cardiaca sin AC-ATTR durante el primer año tras el diagnóstico.
Acoramidis es un estabilizador oral selectivo de la TTR que consigue una estabilización casi completa (≥90 %) de la proteína de forma temprana y está aprobado para el tratamiento de la AC-ATTR wild-type y variante en adultos. En el ensayo fase 3 ATTRibute-CM mostró beneficio frente a placebo sobre un endpoint jerárquico de 4 componentes y sobre el compuesto de mortalidad total o primera hospitalización cardiovascular, con separación de curvas a partir del mes 3. Sin embargo, el efecto de acoramidis sobre la carga total de eventos, incluyendo recurrencias y mortalidad cardiovascular, requería una evaluación específica.
El artículo de Masri y cols. presenta un análisis post hoc, exploratorio, centrado en eventos recurrentes, a partir de los datos de ATTRibute-CM y su extensión abierta. Se analizó en la población modificada por intención de tratar (mITT) la incidencia acumulada de mortalidad cardiovascular (MCV) o hospitalizaciones cardiovasculares recurrentes (CVH; incluyendo visitas urgentes por insuficiencia cardiaca), así como cada componente por separado, hasta el mes 30 y, para la MCV, hasta el mes 42. Para cuantificar la diferencia en carga de eventos entre grupos se empleó un modelo de Andersen-Gill modificado con estimación robusta de la varianza y bootstrapping; la MCV se analizó con un modelo de Cox estratificado y las CVH recurrentes con un modelo binomial negativo.
En ATTRibute-CM se incluyeron 611 pacientes con AC-ATTR (acoramidis n=409; placebo n=202), de 18 a 90 años, aleatorizados 2:1 a acoramidis 800 mg (equivalente a 712 mg de base) o placebo, dos veces al día durante 30 meses. Se permitió, a partir del mes 12 y a criterio del investigador, el inicio de tafamidis en abierto; los pacientes que completaron el mes 30 pudieron entrar en la OLE, en la que todos recibieron acoramidis y debían suspender tafamidis si lo habían iniciado. La cohorte representa una población contemporánea de AC-ATTR, con edad media de 77 años, claro predominio masculino y mayoritariamente enfermedad wild-type, con la mayoría de pacientes en clase funcional NYHA II–III y estadio I–II del *National Amyloidosis Centre*.
A los 30 meses, el compuesto de MCV o CVH recurrente ocurrió en el 33,3 % del grupo acoramidis frente al 48,5 % del grupo placebo, con una reducción significativa del riesgo (HR 0,51; IC 95 %: 0,43–0,62). La diferencia en carga de eventos fue clínicamente relevante: se estimaron 53 eventos evitados por cada 100 pacientes tratados a los 30 meses (IC 95 %: 29–79), con una separación numérica ya visible desde el primer mes y que aumentó progresivamente. Aproximadamente el 19 % de los eventos del compuesto y el 22 % de las CVH se concentraron en los primeros 6 meses, poniendo de relieve una vulnerabilidad temprana.
En cuanto a los componentes, acoramidis redujo de forma significativa la frecuencia de CVH recurrente hasta el mes 30 (razón de riesgos relativa anualizada 0,50; IC 95 %: 0,35–0,69). Además, en el seguimiento extendido hasta el mes 42, el tratamiento continuado con acoramidis se asoció con menor riesgo de MCV frente a los pacientes que cambiaron de placebo a acoramidis en la OLE (HR 0,55; IC 95 %: 0,39–0,79). La mayoría de las muertes fueron de causa cardiovascular, y los eventos de CVH fueron principalmente descompensaciones de insuficiencia cardiaca, lo que refuerza la relevancia clínica del endpoint elegido.
En conjunto, este análisis indica que acoramidis no solo reduce el riesgo del primer evento, sino también la carga acumulada de eventos cardiovasculares a lo largo del tiempo en AC-ATTR, con una señal de beneficio precoz y sostenida. Para el clínico, la métrica de "eventos evitados por 100 pacientes tratados" ayuda a dimensionar el impacto potencial en términos de hospitalizaciones, visitas urgentes y mortalidad cardiovascular, particularmente en los primeros meses tras el diagnóstico.
Comentario
Los análisis de eventos recurrentes añaden un matiz relevante en AC-ATTR: más allá de retrasar el primer ingreso, importa reducir la secuencia de descompensaciones, visitas a urgencias e ingresos repetidos que condicionan la trayectoria del paciente y el consumo de recursos. Este trabajo, aunque exploratorio, cuantifica esa carga de forma intuitiva y subraya que una parte sustancial de los eventos ocurre muy pronto tras la aleatorización, reforzando la idea de AC-ATTR como enfermedad tiempo-sensible y la necesidad de circuitos diagnósticos ágiles y de inicio temprano de tratamiento.
La señal de beneficio desde el primer mes debe interpretarse con cautela por el bajo número absoluto de eventos en esas ventanas tempranas, y por la naturaleza post hoc del análisis, sin ajuste por multiplicidad. Asimismo, el uso de tafamidis en abierto -más frecuente en el brazo placebo desde el mes 12- introduce potencial ruido y obliga a considerar los resultados como generadores de hipótesis; paradójicamente, este mayor uso de tafamidis en placebo podría haber atenuado la diferencia real a favor de acoramidis tras el primer año.
Desde la práctica clínica, estos datos apoyan estrategias centradas en acortar el tiempo entre la sospecha de AC-ATTR, la confirmación diagnóstica y el inicio de tratamiento estabilizador, priorizando el seguimiento estrecho en los primeros meses, cuando el riesgo acumulativo de eventos es mayor. Será importante definir cómo incorporar las métricas de eventos acumulados en la evaluación farmacoeconómica y en la comparación indirecta con otras terapias modificadoras de la enfermedad, en un escenario de creciente complejidad terapéutica en la amiloidosis cardiaca por TTR.
Referencias:
Luis Ruiz Guerrero
