La hipertensión arterial resistente, definida como presión arterial no controlada a pesar del uso óptimo de tres fármacos antihipertensivos de clases distintas (bloqueador del sistema renina-angiotensina, calcioantagonista y diurético), conlleva un riesgo cardiovascular marcadamente superior al de la hipertensión no complicada. Los pacientes afectados presentan mayor incidencia de daño orgánico inducido por hipertensión, enfermedad renal crónica en estadio terminal y eventos cardiovasculares mayores, incluidos infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca e ictus. El control sostenido de la presión arterial en este contexto es, por tanto, una prioridad terapéutica de primer orden.
Las guías clínicas europeas y americanas recomientan añadir un cuarto fármaco cuando la triple terapia no logra el objetivo tensional. El antagonista mineralocorticoide espironolactona ofrece la mayor eficacia antihipertensiva en esta situación, pero su uso se ve limitado por el riesgo de hiperpotasemia y efectos antiandrogénicos, así como por los requisitos de vigilancia de la tasa de filtrado glomerular y el potasio sérico. El betabloqueante bisoprolol constituye una alternativa establecida: actúa modulando la hiperactividad del sistema nervioso simpático, característica fisiopatológica central de la hipertensión resistente, y presenta un perfil de tolerabilidad favorable sin exigir la monitorización rigurosa propia de los antagonistas mineralocorticoides.
Diseño del ensayo QUADRO
El ensayo QUADRO fue un estudio multicéntrico, de fase 3, aleatorizado, controlado y doble ciego, registrado bajo el número EudraCT 2020-004891-16, realizado en 13 países de Europa, Asia y América del Sur. Tras un período de prealeatorización de 8 semanas con triple terapia estándar (perindopril/indapamida/amlodipino), los participantes con presión arterial sistólica (PAS) no controlada fueron aleatorizados 1:1 a dos grupos: cuádruple combinación (perindopril 10 mg, indapamida 2,5 mg, amlodipino 5 o 10 mg y bisoprolol 5 mg) o continuación de la triple terapia, ambas administradas durante 8 semanas adicionales en doble ciego. Para preservar el enmascaramiento, todos los participantes tomaron el mismo número de comprimidos (tres en total): en el grupo triple, el bisoprolol fue sustituido por un placebo idéntico.
La variable principal fue la variación media de la PAS en consulta entre la visita basal y la semana 8. Las variables secundarias incluyeron la variación de la PAS por monitorización ambulatoria de 24 horas (MAPA-24h), la presión arterial diastólica (PAD) en consulta y ambulatoria, la proporción de pacientes con control tensional (PAS < 140 mmHg y PAD < 90 mmHg) y el control por automedida domiciliaria (AMPA).
Características de los participantes
Se aleatorizaron 183 pacientes: 89 en el grupo cuádruple y 94 en el grupo triple. Las características basales fueron comparables entre ambos grupos. La mediana de edad fue de 58 años, con predominio masculino (53%). El 90% de los participantes presentaba al menos una comorbilidad adicional a la hipertensión, siendo la dislipemia (29%) y la diabetes de tipo 2 (26%) las más frecuentes. Los valores basales de PAS en consulta (149 mmHg), en la MAPA-24h (138 mmHg) y en la AMPA (143 mmHg) confirmaron la condición de hipertensión verdaderamente resistente en ambos grupos. La adherencia durante la fase doble ciego fue del 100% en la mediana en ambas ramas.
Resultados principales
El ensayo alcanzó su objetivo primario. A las 8 semanas, la reducción media de la PAS en consulta fue de 21 ± 15 mmHg en el grupo cuádruple frente a 11 ± 15 mmHg en el grupo triple, con una diferencia ajustada entre grupos de 8 mmHg en favor de la cuádruple combinación (IC 95%: 11,99 a 4,09; P < 0,0001). Los resultados de la MAPA-24h confirmaron la superioridad de la terapia cuádruple con una diferencia de igual magnitud (IC 95%: 10,95 a 4,11; P < 0,0001).
La proporción de pacientes con control tensional en consulta a la semana 8 fue del 66% en el grupo cuádruple frente al 43% en el grupo triple (OR: 3,12; IC 95%: 1,51–6,44; P < 0,001). El control ambulatorio (MAPA-24h < 130/80 mmHg) también fue significativamente superior en el grupo cuádruple: 51% frente a 21% (OR: 4,12; IC 95%: 2,05–8,27; P < 0,0001). Un análisis exploratorio realizado en un subconjunto de pacientes demostró que el efecto hipotensor de la cuádruple terapia se mantenía hasta 48 horas tras la última toma, sin efecto rebote, lo que respalda su utilidad en la práctica diaria ante dosis ocasionalmente omitidas.
Análisis de seguridad
Ambos regímenes fueron bien tolerados. Durante la fase doble ciego, al menos un evento adverso emergente del tratamiento fue notificado por el 11% de los pacientes del grupo cuádruple y por el 8% del grupo triple. No se registraron eventos adversos graves ni severos. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento se limitaron a un caso de bradicardia en el grupo cuádruple y uno de palpitaciones en el grupo triple. La hipotensión ortostática emergente fue infrecuente (cuatro pacientes por grupo) y en ningún caso sintomática.
Perspectiva editorial: fortalezas y limitaciones del ensayo
El editorial publicado junto al ensayo aporta una lectura crítica y equilibrada del ensayo QUADRO y lo sitúa en el contexto más amplio del uso de combinaciones en comprimido único en la hipertensión arterial. La primera observación atañe al uso del propio término «combinación en comprimido único»: en el ensayo, todos los participantes tomaron tres comprimidos separados, por lo que la denominación no es técnicamente exacta, dado que una combinación verdadera en comprimido único integra todos los principios activos en un único comprimido.
La segunda limitación señalada es el tamaño muestral. El protocolo preveía reclutar 484 pacientes por rama, pero el ensayo fue detenido prematuramente por reclutamiento inferior al esperado, con solo 183 participantes aleatorizados, el 37,8% del objetivo planificado. Aunque los autores atribuyen la magnitud del efecto observado a la rigurosa selección de pacientes con hipertensión verdaderamente resistente, el editorial advierte que los cálculos retrospectivos de tamaño muestral no permiten establecer con certeza qué resultados se habrían obtenido con la muestra completa. Por último, el seguimiento de solo 8 semanas, frente a los 3 meses del ensayo PATHWAY-2, limita las conclusiones sobre la persistencia del efecto hipotensor a largo plazo y sobre el impacto en eventos cardiovasculares mayores, que son en último término el objetivo del tratamiento antihipertensivo.
Las combinaciones en comprimido único en el abordaje de la hipertensión
El editorial contextualiza el ensayo QUADRO en el debate sobre el papel de las combinaciones en comprimido único a lo largo del espectro del tratamiento antihipertensivo. Las guías europeas de 2013, 2018 y 2024 y las americanas de 2017 y 2025 avalan iniciar el tratamiento con combinaciones de dos fármacos a dosis bajas para reducir la carga de comprimidos y mejorar la adherencia, con posibilidad de escalar hasta combinaciones triples o cuádruples en hipertensión resistente. No obstante, estas recomendaciones incluyen cautelas relevantes: en pacientes de edad avanzada, frágiles o con presión arterial solo ligeramente elevada, el inicio con monoterapia puede ser más seguro.
Las combinaciones fijas presentan también limitaciones inherentes: menor flexibilidad para ajustar la dosis de cada componente de forma individual, la necesidad de considerar el perfil de renina plasmática, la edad y la etnia al seleccionar el esquema más adecuado, y el riesgo de no adaptarse a la respuesta heterogénea de cada paciente a las distintas clases de antihipertensivos. En este sentido, el ensayo QUARTET USA exploró una estrategia diferente basada en cuatro fármacos a cuarta parte de la dosis habitual, orientada a la fase de inicio del tratamiento con resultados comparables a la monoterapia a dosis estándar, lo que ilustra cómo el concepto de combinación cuádruple puede aplicarse con distintos objetivos clínicos.
En conjunto, el ensayo QUADRO y su editorial coinciden en que la disponibilidad de una cuádruple combinación que incluya bisoprolol amplía el arsenal terapéutico para pacientes con hipertensión resistente, en especial aquellos con indicaciones adicionales para los betabloqueantes o con contraindicaciones o intolerancia a la espironolactona. Esta estrategia se alinea con las recomendaciones de las guías ESC 2024 sobre el uso de betabloqueantes como cuarto escalón en la hipertensión resistente.
Mensajes clave
- El ensayo QUADRO, de fase 3 y doble ciego, demostró que añadir bisoprolol a la triple terapia con perindopril/indapamida/amlodipino reduce la PAS en consulta y en la MAPA-24h en 8 mmHg adicionales en pacientes con hipertensión arterial verdaderamente resistente (P < 0,0001 en ambas variables).
- El control tensional a las 8 semanas fue significativamente superior con la cuádruple combinación: 66% frente a 43% en consulta (OR: 3,12; IC 95%: 1,51–6,44; P < 0,001), con un perfil de tolerabilidad favorable y sin eventos adversos graves en ninguno de los dos grupos.
- El editorial señala que el término «combinación en comprimido único» es técnicamente inexacto en el contexto de este ensayo, ya que todos los participantes tomaron tres comprimidos separados, y no un único comprimido con los cuatro principios activos.
- Las limitaciones del ensayo, tamaño muestral reducido (37,8% del objetivo previsto) y seguimiento de solo 8 semanas, impiden extraer conclusiones definitivas sobre la durabilidad del efecto y el impacto en variables clínicas duras a largo plazo.
- Las guías europeas y americanas vigentes avalan añadir un cuarto fármaco en la hipertensión resistente, siendo el bisoprolol una alternativa válida cuando la espironolactona no es tolerada o está contraindicada; el uso de combinaciones en comprimido único se asocia en estudios observacionales con mejor adherencia y resultados clínicos favorables.
Relevancia y aplicación clínica
Los resultados del ensayo QUADRO aportan el primer respaldo de fase 3 y doble ciego a la cuádruple terapia en la hipertensión arterial verdaderamente resistente. La magnitud del efecto observado (8 mmHg adicionales de reducción de PAS, consistente en tres métodos de medición) fue superior a la hipótesis de diseño del ensayo y comparable a la de otras estrategias de cuarto escalón evaluadas en ensayos recientes con inhibidores de la aldosterona sintasa. Esta consistencia entre métodos de medición, en consulta, ambulatorio y domiciliario, refuerza la solidez de los resultados.
El editorial complementa esta perspectiva al recordar que lo que determina el beneficio clínico en la prevención cardiovascular es alcanzar el objetivo tensional, independientemente del número de comprimidos utilizados para lograrlo. Las combinaciones en comprimido único son una herramienta para facilitar ese objetivo, especialmente cuando se traducen en menor carga farmacológica y mayor adherencia. Los datos de vida real disponibles hasta la fecha respaldan que la reducción de la carga de comprimidos mediante combinaciones fijas se asocia con mayor adherencia, menores tasas de rehospitalizaciones y menores costes sanitarios.
En la práctica diaria, el cardiólogo y el internista que atienden a pacientes con hipertensión resistente pueden considerar el régimen cuádruple con bisoprolol como una opción especialmente útil en pacientes con indicaciones adicionales para los betabloqueantes (cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, taquiarritmias) o cuando el antagonismo mineralocorticoide está limitado por el riesgo de hiperpotasemia, deterioro de la función renal o efectos antiandrogénicos. La demostración de que el efecto hipotensor persiste hasta 48 horas tras una dosis omitida añade un argumento práctico relevante. Las advertencias del editorial sobre la necesidad de flexibilidad en la dosificación y de individualizar el abordaje según el perfil fisiológico de cada paciente siguen siendo, no obstante, consideraciones clínicas esenciales que el clínico debe integrar en su toma de decisiones.
Referencias:
Ramón Bover Freire
