La angina con coronarias no obstructivas dejó de ser hace tiempo un diagnóstico de exclusión, pero seguía faltando lo que más le importa al paciente que tienes delante: saber qué le va a pasar. El registro NL-CFT, publicado en European Heart Journal [1], sigue durante una media de 33 meses a 1.355 pacientes a los que se hizo una prueba de función coronaria invasiva en 17 hospitales de los Países Bajos, y pone cifras a esa pregunta.
El resultado se resume en una frase: cuando la prueba está alterada, los eventos se duplican. Pero conviene leer la letra pequeña, porque lo que se duplica no son los infartos ni las muertes, sino las vueltas a urgencias con el mismo dolor. Es un problema distinto del que solemos medir, y probablemente más caro para el sistema y más agotador para el paciente.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora
- Cómo se hizo el registro NL-CFT
- La prueba de función coronaria en la angina con coronarias no obstructivas
- El doble de eventos, y de qué tipo
- Qué endotipo pesa más
- La angina que no termina de mejorar
- Hasta qué punto es segura la prueba
- Qué cambia en la práctica clínica
Lo que sabíamos hasta ahora
La guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos zanjó el debate diagnóstico. Cuando los síntomas persisten pese al tratamiento médico y la calidad de vida es mala, la prueba de función coronaria invasiva tiene recomendación de clase I con nivel de evidencia B para identificar endotipos tratables, y tratar según su resultado es una clase IIa con nivel de evidencia A [2].
En pacientes con síntomas persistentes pese al tratamiento médico, con sospecha de angina o isquemia con coronarias no obstructivas y mala calidad de vida, se recomienda la prueba de función coronaria invasiva para identificar endotipos potencialmente tratables, teniendo en cuenta las preferencias del paciente.
Guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos, clase I, nivel de evidencia B
Esa recomendación descansa en dos estudios que midieron síntomas, no eventos. En el estudio CorMicA, el grupo que conoció el resultado de su prueba mejoró 14,4 puntos en la puntuación resumen del Seattle Angina Questionnaire a los 6 meses frente a 3,1 puntos del control, con un efecto de la intervención de 11,7 puntos (IC 95% 5,0-18,4) [3]. En el estudio ILIAS ANOCA las cifras fueron muy parecidas: 14,7 puntos de mejoría en el brazo con resultado revelado frente a 5,3, con un efecto de 9,4 puntos (IC 95% 3,9-14,9) [4].
Del pronóstico duro sabíamos menos, y lo que sabíamos era contradictorio. Una cohorte danesa de 21.132 pacientes con angina y coronarias no obstructivas, comparada con 105.660 individuos de la población general, encontró a 15 años el mismo riesgo absoluto de infarto (diferencia de riesgo 0,0%; IC 95% −0,3% a 0,4%), menor mortalidad y algo más de ictus isquémico [5]. Otros trabajos habían descrito lo contrario. El problema común es que en ninguno se había hecho una prueba de función coronaria, así que todos mezclaban en un mismo saco a quien tenía una alteración vasomotora y a quien no. Si te interesa el circuito diagnóstico completo, lo tienes desarrollado en nuestro protocolo diagnóstico y terapéutico de la angina con coronarias no obstruidas.
Cómo se hizo el registro NL-CFT
El registro NL-CFT es un registro nacional prospectivo que recluta de forma consecutiva a todos los pacientes a los que se indica clínicamente una prueba de función coronaria en 17 hospitales holandeses, terciarios y no terciarios. Para este análisis se incluyeron los estudiados entre febrero de 2019 y junio de 2024, y los eventos se recogieron hasta junio de 2025. Se excluyó a quien tenía enfermedad coronaria significativa: reserva fraccional de flujo por debajo de 0,80, intervencionismo percutáneo en el mismo procedimiento o estenosis visual de al menos el 80%.
El protocolo es el mismo en todos los centros. Tras confirmar por angiografía que no hay lesiones significativas, se administra acetilcolina intracoronaria en dosis crecientes de 2, 20, 100 y 200 µg, con ECG de 12 derivaciones y angiografía después de cada dosis. Siguiendo los criterios COVADIS, el espasmo epicárdico exige constricción angiográfica superior al 90%, cambios isquémicos en el ECG y reproducción de los síntomas; el espasmo microvascular, los mismos síntomas y cambios eléctricos sin esa constricción. Después se valora la microcirculación: hay disfunción microvascular coronaria con reserva de flujo coronario inferior a 2,5, índice de resistencia microvascular de 25 o más por termodilución, o resistencia microvascular hiperémica de 2,5 mmHg/cm/s o más por Doppler.
De los 1.355 pacientes analizados al inicio, 1.252 completaron el seguimiento de eventos. La población es la que uno espera en esta consulta: edad media de 59,7 años, un 83,1% de mujeres, y una carga de factores de riesgo clásicos que no distinguía a quienes tenían la prueba alterada de quienes la tenían normal. Ni hipertensión, ni dislipemia, ni diabetes, ni tabaquismo, ni siquiera el antecedente de síndrome coronario agudo o de revascularización separaban a los dos grupos.
La prueba de función coronaria en la angina con coronarias no obstructivas
El rendimiento diagnóstico fue muy alto: el protocolo completo pudo realizarse en el 91,8% de los pacientes y detectó disfunción vasomotora coronaria en el 79,8%. Alguna forma de espasmo apareció en el 68,5%, y la disfunción microvascular, aislada o acompañando al espasmo, en el 37,6%.
El endotipo más frecuente fue el espasmo epicárdico, en el 39,7% de los casos: aislado en el 25,2% y con disfunción microvascular concomitante en el 14,5%. El espasmo microvascular aislado supuso el 17,0% y el asociado a disfunción microvascular el 11,7%. La disfunción microvascular aislada explicó el 11,4%. Sólo un 20,2% tuvo una prueba completamente normal. Es decir: de cada cinco pacientes a los que estudias, cuatro salen con un diagnóstico y sólo uno se va sin explicación. Si el espasmo es lo que más te interesa, tienes el detalle clínico en nuestra revisión sobre la angina vasoespástica.
El doble de eventos y de qué tipo
La variable principal combinaba eventos cardiovasculares mayores y visitas a urgencias por angina. Ocurrió en el 31,2% de los pacientes con disfunción vasomotora frente al 16,8% de los que tenían la prueba normal (p<0,001), con un cociente de riesgos sin ajustar de 2,04 (IC 95% 1,45-2,85) que no se movió al ajustar por edad y sexo: 2,04 (IC 95% 1,46-2,86).
Ahora bien, si desglosas la variable combinada, el mensaje cambia de tono.
| Desenlace a 33 meses de media | Disfunción vasomotora | Prueba normal | p |
|---|---|---|---|
| Variable combinada principal | 313 (31,2%) | 38 (16,8%) | <0,001 |
| Urgencias no programadas por angina | 252 (24,9%) | 31 (13,3%) | <0,001 |
| Coronariografía repetida sin intervención | 33 (3,2%) | 6 (2,6%) | 0,59 |
| Ingreso hospitalario por angina | 48 (4,7%) | 8 (3,4%) | 0,38 |
| Síndrome coronario agudo | 17 (1,7%) | 2 (0,9%) | 0,55 |
| Revascularización no ligada a un evento agudo | 10 (1,0%) | 0 (0%) | 0,22 |
| Ictus o accidente isquémico transitorio | 9 (0,9%) | 1 (0,4%) | 0,70 |
| Muerte por cualquier causa | 7 (0,7%) | 2 (0,8%) | 0,68 |
| Ingreso por insuficiencia cardíaca | 2 (0,2%) | 2 (0,9%) | 0,16 |
| Variable combinada de eventos mayores | 43 (4,3%) | 7 (3,0%) | 0,39 |
Toda la diferencia la sostiene una sola fila: las urgencias por angina. Los eventos mayores clásicos son escasos y no difieren entre grupos. Hubo 9 muertes en toda la cohorte y 20 síndromes coronarios agudos. En conjunto, 341 pacientes acudieron 792 veces a un servicio de urgencias cardiológicas, y 286 de ellos lo hicieron al menos una vez específicamente por angina.
Los autores hicieron dos análisis de sensibilidad que refuerzan el mensaje. Suponiendo el peor escenario, que los 83 pacientes perdidos hubieran fallecido, seguía sin haber diferencia de mortalidad entre grupos (7,5% frente a 10,4%; p=0,14). Y excluyendo a los 111 pacientes con protocolo incompleto, el cociente de riesgos apenas se movió: 2,01 (IC 95% 1,43-2,82).
Qué endotipo pesa más
Prácticamente todos los endotipos se asociaron a más eventos que la prueba normal, con una excepción.
| Endotipo frente a prueba normal (n=226) | Cociente de riesgos (IC 95%) | p |
|---|---|---|
| Espasmo epicárdico (n=537) | 2,34 (1,64-3,30) | <0,001 |
| Espasmo microvascular (n=375) | 1,31 (1,09-1,58) | 0,005 |
| Disfunción microvascular funcional (n=174) | 1,32 (1,07-1,63) | 0,001 |
| Resistencia aumentada aislada (n=172) | 1,30 (1,13-1,49) | <0,001 |
| Disfunción microvascular estructural (n=102) | 1,46 (0,88-2,42) | 0,14 |
El espasmo epicárdico es el que más carga, con un riesgo más que duplicado. La disfunción microvascular estructural, con reserva de flujo baja y resistencia alta a la vez, es la única que no alcanzó significación, aunque su punto estimado apunta en la misma dirección y el subgrupo es el más pequeño de todos: cuidado con leer eso como ausencia de riesgo. Comparados entre sí, los tres grandes subgrupos de endotipo no se diferenciaron (log-rank p=0,35).
Dos hallazgos más merecen mención. El primero, que la dosis de acetilcolina que desencadenó el espasmo no predijo nada: no hubo diferencias de pronóstico entre quien reaccionó a 2 µg y quien necesitó 200, ni en el espasmo microvascular (p=0,74) ni en el epicárdico (p=0,17). El segundo, que en mujeres la separación fue nítida (30,2% frente a 13,9%; p<0,001), mientras que en los 206 varones de la cohorte no se alcanzó significación (36,5% frente a 30,8%; p=0,5), casi con seguridad por falta de tamaño muestral.
La angina que no termina de mejorar
Ya en el momento de la prueba los pacientes con disfunción vasomotora estaban peor: angina como síntoma de presentación en el 93,0% frente al 84,6% (p=0,002), puntuación resumen del Seattle Angina Questionnaire de 51 frente a 55 (p=0,009) y peor puntuación física en el RAND-36.
Esa distancia no se cerró. Al año, la puntuación resumen era de 57 frente a 66 (p=0,04); a los dos años, 59 frente a 67 (p=0,03); a los tres, 60 frente a 71; y a los cuatro, 60 frente a 70 (p<0,001 en ambos). El dato que más impresiona es el de mejoría clínicamente relevante a los 4 años: mejoró el 50,4% de los pacientes con disfunción vasomotora frente al 82,6% de los que tenían la prueba normal. Conviene precisar que los modelos mixtos no detectaron una interacción significativa entre grupo y tiempo, de modo que lo demostrado es que el grupo con disfunción vasomotora está peor en todos los cortes, no que se deteriore más deprisa.
Y no fue por falta de tratamiento. Al seguimiento, los pacientes con disfunción vasomotora recibían más antagonistas del calcio (67,6% frente a 55,0%; p=0,004, a expensas del diltiazem), más nitratos de acción prolongada (48,3% frente a 27,9%) y bastante más nicorandil (35,2% frente a 12,9%; ambos p<0,001). Quien tomaba medicación acumulaba una media de 2,3 clases de antianginosos. La mejoría media al año en el registro se quedó en torno a 7 puntos, muy por debajo de los 14 puntos de los brazos de intervención de los estudios CorMicA e ILIAS ANOCA. La diferencia entre lo que se consigue en un ensayo y lo que se consigue en la vida real es exactamente el hueco que hay que trabajar.
Hasta qué punto es segura la prueba
La tasa de complicaciones mayores fue del 1,0%: 2 casos de taquicardia ventricular sostenida o fibrilación ventricular, 1 infarto y 1 accidente isquémico transitorio relacionados con el procedimiento, 6 complicaciones vasculares y 1 crisis asmática. No hubo ninguna muerte relacionada con el procedimiento, ninguna inestabilidad hemodinámica que exigiera inotrópicos, ningún espasmo persistente pese a atropina y nitratos, ni sangrado BARC mayor de 2.
Los efectos previsibles de la acetilcolina sí son frecuentes y hay que saberlos: trastornos de la conducción auriculoventricular en el 20,9%, atropina en el 1,8% y fibrilación auricular de nueva aparición en el 3,3%, que revirtió sola en casi seis de cada diez casos. Estas cifras coinciden con las publicadas por el propio registro en su análisis previo de seguridad y rendimiento diagnóstico, donde no hubo diferencias entre centros terciarios y no terciarios [6].
Qué cambia en la práctica clínica
Lo primero que cambia es la conversación con el paciente. Hasta ahora, una prueba de función coronaria alterada te servía para elegir tratamiento. Ahora también te sirve para pronosticar, y el pronóstico que anuncia es benigno en lo vital y duro en lo cotidiano. Puedes decirle a tu paciente, con datos, que su riesgo de infarto o de muerte a tres años es muy bajo, y que eso es cierto tenga o no tenga disfunción vasomotora. Y puedes decirle también que, si la tiene, hay una probabilidad de una entre tres de que en esos mismos tres años acabe en urgencias por el mismo dolor. Las dos cosas son verdad y las dos hay que contarlas.
Lo segundo es la organización del seguimiento. Un paciente con una probabilidad del 25% de acudir a urgencias en tres años no es un paciente que se dé de alta tras la prueba. Necesita un plan escrito de qué hacer cuando duela, un teléfono al que llamar antes de coger el coche hacia urgencias y una revisión programada para ajustar el tratamiento antianginoso. Una parte de esas 792 visitas es evitable con lo que ya sabemos hacer.
Lo tercero es cómo diseñamos y leemos los ensayos de este terreno. El estudio WARRIOR, con 2.476 mujeres, no encontró beneficio del tratamiento médico intensivo sobre eventos mayores, con una tasa de eventos del 17% a 5 años frente al 25% a 3 años que se había supuesto al calcular el tamaño muestral [7]. En ese estudio no se caracterizó el endotipo de nadie. Lo que muestra el registro NL-CFT es que, si vas a medir eventos mayores en esta población, necesitas una cohorte enorme y muchos años; si quieres medir algo que se mueva, mide angina, calidad de vida y consumo de recursos.
Y lo cuarto, una llamada a la prudencia: estos datos no autorizan a relajar la prevención. La cohorte es joven, el seguimiento es de menos de tres años y el espasmo coronario se asocia a enfermedad aterosclerótica. Una tasa baja de eventos duros a 33 meses no es una tasa baja a 15 años, y el propio registro lo advierte.
Mensajes clave
- En el registro NL-CFT, la disfunción vasomotora coronaria se asoció al doble de eventos a 33 meses en la angina con coronarias no obstructivas: 31,2% frente a 16,8%, con un cociente de riesgos de 2,04 (IC 95% 1,45-2,85).
- Ese exceso lo explican por completo las visitas no programadas a urgencias por angina, 24,9% frente a 13,3%. Muerte, infarto, ictus y revascularización fueron infrecuentes y no difirieron entre grupos.
- La prueba diagnostica mucho: alterada en el 79,8% de los casos, con el espasmo epicárdico como endotipo más frecuente y el de mayor riesgo asociado, con un cociente de riesgos de 2,34 (IC 95% 1,64-3,30).
- La calidad de vida seguía siendo peor a los cuatro años pese a recibir más antagonistas del calcio, más nitratos y más nicorandil: sólo mejoró de forma clínicamente relevante el 50,4%, frente al 82,6% de quienes tenían la prueba normal.
- La prueba fue segura, con un 1,0% de complicaciones mayores y ninguna muerte relacionada con el procedimiento, en centros terciarios y no terciarios.
Relevancia y aplicación clínica
Este registro traduce a números una intuición que la mayoría teníamos: al paciente con angina y coronarias limpias no lo mata su enfermedad, pero le ocupa la vida. Confirmar el endotipo con una prueba de función coronaria invasiva no sólo dirige el tratamiento, como ya reconocía la guía ESC 2024 con una clase IIa y nivel de evidencia A; también identifica a quien va a necesitar más asistencia no programada durante los próximos años.
La consecuencia práctica es que el resultado de la prueba debería cambiar dos cosas a la vez: el fármaco y el plan de seguimiento. Ajustar antagonistas del calcio y nitratos según el endotipo, sí, pero también anticipar la recaída, dar instrucciones claras y abrir una vía de contacto que no pase por el servicio de urgencias.
Queda pendiente lo más importante, que es demostrar que algún tratamiento reduce estos eventos y no sólo los síntomas. Mientras llegan los ensayos en marcha, lo razonable es lo que sostiene el registro NL-CFT: hacer la prueba de función coronaria invasiva cuando la angina con coronarias no obstructivas persiste pese al tratamiento, dar al paciente el diagnóstico concreto que le corresponde y acompañarlo con la misma seriedad con la que seguimos a un paciente revascularizado.
Preguntas frecuentes
¿Tener angina con las coronarias limpias aumenta el riesgo de infarto?
Con los datos de este registro, no de forma apreciable a corto y medio plazo. A 33 meses, el síndrome coronario agudo apareció en el 1,7% de quienes tenían disfunción vasomotora y en el 0,9% de quienes tenían la prueba normal, sin diferencia significativa. En una cohorte danesa con 15 años de seguimiento, el riesgo absoluto de infarto fue igual al de la población general emparejada.
¿Para qué sirve entonces hacer la prueba de función coronaria si el pronóstico vital es bueno?
Para tres cosas: dar al paciente un diagnóstico concreto en lugar de un «no tiene nada», elegir el antianginoso adecuado a su endotipo, e identificar a quien va a consultar de forma repetida en los próximos años. La guía ESC 2024 le da clase I con nivel de evidencia B cuando los síntomas persisten y la calidad de vida es mala.
¿Qué endotipo tiene peor pronóstico?
El espasmo epicárdico, con un cociente de riesgos de 2,34 (IC 95% 1,64-3,30) frente a la prueba normal. El espasmo microvascular, la disfunción microvascular funcional y la resistencia aumentada aislada también se asociaron a más eventos, con cocientes en torno a 1,3. La disfunción microvascular estructural fue la única que no alcanzó significación, aunque el subgrupo era pequeño.
¿La prueba con acetilcolina es peligrosa?
Las complicaciones mayores fueron del 1,0%, sin ninguna muerte relacionada con el procedimiento, y las cifras fueron similares en centros terciarios y no terciarios. Lo frecuente son efectos transitorios previsibles: trastornos de la conducción auriculoventricular en el 20,9% y fibrilación auricular de nueva aparición en el 3,3%, que revirtió sola en la mayoría de los casos.
Bibliografía recomendada
- Crooijmans C, Adriaansen FW, Meeder JG, Beijk MAM, Yosofi B, Appelman Y, et al. Patients with angina and non-obstructive coronary artery disease undergoing comprehensive invasive coronary function testing: long-term clinical outcomes. Eur Heart J. 2026; publicación adelantada. PMID 42671161
- Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, Rossello X, Adamo M, Ainslie J, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-3537. PMID 39210710
- Ford TJ, Stanley B, Good R, Rocchiccioli P, McEntegart M, Watkins S, et al. Stratified medical therapy using invasive coronary function testing in angina: the CorMicA trial. J Am Coll Cardiol. 2018;72(23 Pt A):2841-2855. PMID 30266608
- Boerhout CKM, Namba HF, Liu T, Beijk MAM, Damman P, Meuwissen M, et al. Coronary function testing vs angiography alone to guide treatment of angina with non-obstructive coronary arteries: the ILIAS ANOCA trial. Eur Heart J. 2025;46(42):4396-4406. PMID 40796241
- Olesen KKW, Madsen M, Würtz M, Thim T, Mortensen MB, Sørensen HT, et al. 15-year cardiovascular risk in patients with angina without obstructive coronary arteries. JACC Cardiovasc Interv. 2025;18(24):3009-3020. PMID 41240023
- Crooijmans C, Jansen TPJ, Meeder JG, Woudstra J, Meuwissen M, De Vos AMJ, et al. Safety, feasibility, and diagnostic yield of invasive coronary function testing: Netherlands Registry of Invasive Coronary Vasomotor Function Testing. JAMA Cardiol. 2025;10(4):384-390. PMID 39969865
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Ramón Bover Freire
