Los iSGLT2 reducen eventos igual con y sin obesidad: metaanálisis de 57.356 pacientes

Detalles: Ramón Bover; 27-09-2026

Metaanálisis de ocho estudios aleatorizados con 57.356 pacientes con insuficiencia cardiaca, enfermedad renal crónica o diabetes tipo 2: los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 reducen la muerte cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardiaca con un riesgo relativo de 0,80 tanto por debajo de 30 kg/m² de índice de masa corporal, con intervalo de confianza del 95% de 0,72 a 0,89, como por encima, con intervalo de 0,74 a 0,86; no hubo modificación del efecto por el índice de masa corporal en el desenlace combinado, en la hospitalización por insuficiencia cardiaca ni en la mortalidad total; el beneficio absoluto sí depende de la población, con 40 eventos evitados por cada 1.000 pacientes tratados en los estudios de insuficiencia cardiaca, 17 en enfermedad renal crónica y 9 en diabetes tipo 2

La obesidad está presente en una parte importante de los pacientes con insuficiencia cardiaca, enfermedad renal crónica o diabetes tipo 2. El exceso de tejido adiposo altera la farmacocinética de varios fármacos y modifica el ambiente inflamatorio sobre el que actúan, de modo que la respuesta a un tratamiento puede variar con el peso corporal. El metaanálisis publicado en European Heart Journal - Quality of Care and Clinical Outcomes [1] reúne ocho estudios aleatorizados y 57.356 pacientes para comprobar si eso ocurre con los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), con un corte de índice de masa corporal en 30 kg/m².

Los iSGLT2 reducen eventos igual con y sin obesidad: metaanálisis de 57.356 pacientes

El riesgo relativo resultó ser el mismo a los dos lados del umbral. El beneficio absoluto varía según el riesgo de partida de cada población.

En este artículo:

Lo que sabíamos hasta ahora
Qué estudios entran y cómo se repartieron los pacientes
Resultados por encima y por debajo de 30 kg/m²
El beneficio absoluto no es el mismo en las tres poblaciones
Diferencias entre moléculas: comparaciones indirectas
Lo que la suma de los datos no puede decir

Lo que sabíamos hasta ahora

La guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca recomienda un iSGLT2, dapagliflozina o empagliflozina, en todo paciente con insuficiencia cardiaca sintomática con independencia de la fracción de eyección, para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular, con clase I y nivel de evidencia A [2]. Esa misma guía sitúa la obesidad en el capítulo de comorbilidades no cardiovasculares y describe el fenotipo relacionado con la obesidad en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada como muy prevalente, entre el 30% y el 40% en Europa y entre el 60% y el 70% en Norteamérica.

La recomendación de los iSGLT2 no está condicionada al peso, pero la pregunta sobre el índice de masa corporal no estaba respondida con datos agrupados de todo el espectro cardio-reno-metabólico. El metaanálisis colaborativo SMART-C, con 78.607 pacientes de once estudios de fase 3, examinó los eventos cardiovasculares mayores en subgrupos clínicos relevantes y no incluyó el índice de masa corporal entre ellos [3]. Un metaanálisis anterior, con cuatro estudios y 20.723 pacientes, ya había explorado el asunto, pero limitado a la insuficiencia cardiaca [4].

El hueco, por tanto, era el conjunto: si el beneficio se mantiene igual en el paciente con insuficiencia cardiaca, en el que tiene enfermedad renal crónica y en el que solo tiene diabetes tipo 2, por encima y por debajo de 30 kg/m². El editorial que acompaña a este metaanálisis en el mismo número de la revista recuerda que los análisis por subgrupos de los estudios individuales ya apuntaban en esa dirección, tanto en fracción de eyección reducida como en preservada y también fuera de la insuficiencia cardiaca, y sitúa la aportación de este trabajo en la síntesis, no en el cambio de paradigma [5].

Qué estudios entran y cómo se repartieron los pacientes

La búsqueda se cerró el 20 de diciembre de 2025 en cuatro bases de datos y recuperó 7.836 registros. Tras eliminar duplicados y cribar por título, resumen y texto completo, quedaron 21 publicaciones y ocho estudios aleatorizados con datos de desenlaces separados por categoría de índice de masa corporal.

Los ocho son DAPA-HF, EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved y DELIVER en insuficiencia cardiaca; DAPA-CKD en enfermedad renal crónica; EMPA-REG OUTCOME, DECLARE-TIMI 58 y VERTIS CV en diabetes tipo 2. Quedaron fuera de la síntesis cuantitativa CREDENCE, EMPA-KIDNEY y el programa CANVAS, que no publicaron sus desenlaces desglosados con ese corte.

El reparto por peso quedó casi simétrico: 28.248 pacientes con un índice por debajo de 30 kg/m² y 29.108 por encima o igual, con una media global de 29,95 kg/m². La mediana de seguimiento fue de 28,2 meses, la edad mediana de 65,35 años, la fracción de eyección media del 42,65% y el filtrado glomerular medio de 63,9 mL/min/1,73 m².

Resultados por encima y por debajo de 30 kg/m²

Para el desenlace combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, el riesgo relativo fue de 0,80 (IC 95% 0,72-0,89) con un índice por debajo de 30 kg/m² y de 0,80 (IC 95% 0,74-0,86) con un índice de 30 o más. La prueba de interacción no alcanzó significación (P = 0,98) y el cociente de riesgos relativos entre los dos estratos fue de 0,99 (IC 95% 0,86-1,15). Sumados los dos grupos, el riesgo relativo global fue de 0,80 (IC 95% 0,75-0,85).

La reducción del compuesto se explica sobre todo por las hospitalizaciones. En los cinco estudios que aportaron recuentos de hospitalización por insuficiencia cardiaca, el riesgo relativo fue de 0,75 (IC 95% 0,64-0,87) por debajo de 30 kg/m² y de 0,74 (IC 95% 0,68-0,82) por encima, con un valor global de 0,74 (IC 95% 0,69-0,80).

La mortalidad por cualquier causa, disponible en seis estudios, bajó a 0,83 (IC 95% 0,73-0,95) en el estrato de índice inferior a 30 kg/m² y a 0,89 (IC 95% 0,81-0,99) en el de 30 o más, con un valor global de 0,86 (IC 95% 0,80-0,93). La muerte cardiovascular aislada, en cinco estudios, no alcanzó significación dentro de ninguno de los dos estratos por separado (0,91 y 0,90), aunque el estimador global sí lo hizo: 0,91 (IC 95% 0,84-0,98).

Ninguno de los cuatro desenlaces mostró modificación significativa del efecto por el índice de masa corporal. Los análisis de sensibilidad dejando fuera un estudio cada vez, los acumulativos por orden cronológico y un remuestreo con 10.000 iteraciones mantuvieron la dirección y la magnitud de los resultados.

El beneficio absoluto no es el mismo en las tres poblaciones

Que el riesgo relativo sea idéntico no significa que el rendimiento en la consulta lo sea. Aplicada la reducción relativa sobre el riesgo basal de cada población, el número de eventos evitados por cada 1.000 pacientes tratados se separa de forma marcada.

Población	Riesgo basal del compuesto	Riesgo relativo	Eventos evitados por 1.000 tratados
Insuficiencia cardiaca (4 estudios)	20,1%	0,80	40
Enfermedad renal crónica (DAPA-CKD)	6%	0,73	17
Diabetes tipo 2 (3 estudios con datos)	7%	0,86	9

Dentro de la insuficiencia cardiaca, la horquilla por estudio va de 54 eventos evitados por cada 1.000 pacientes en EMPEROR-Reduced y 49 en DAPA-HF a 33 en DELIVER y 32 en EMPEROR-Preserved. En diabetes tipo 2 la cifra baja a 28 por cada 1.000 en EMPA-REG OUTCOME y a 10 en DECLARE-TIMI 58 y en VERTIS CV.

Con el mismo efecto relativo, el número de eventos evitados es cuatro veces mayor sobre un riesgo basal del 20% que sobre uno del 7%. El estrato de índice de masa corporal no altera esa proporción; la población de partida, sí.

Diferencias entre moléculas: comparaciones indirectas

La heterogeneidad fue moderada en el estrato de índice inferior a 30 kg/m² para el desenlace combinado (I² = 54,2%). La metarregresión señaló dos fuentes: la categoría de enfermedad y la molécula concreta.

En el análisis por subgrupos, con un índice por debajo de 30 kg/m² la empagliflozina mostró un riesgo relativo de 0,71 (IC 95% 0,63-0,79) frente a 0,87 (IC 95% 0,79-0,97) de la dapagliflozina, con prueba de diferencias entre subgrupos significativa (P = 0,01); con un índice de 30 o más, la relación se invirtió: 0,86 (IC 95% 0,76-0,96) para empagliflozina y 0,74 (IC 95% 0,68-0,81) para dapagliflozina.

Los propios autores acotan el alcance de ese hallazgo: no hay comparaciones aleatorizadas directas entre iSGLT2, las poblaciones y los tratamientos de base difieren entre estudios, y el número de estudios en cada celda es pequeño. La señal es generadora de hipótesis y no sostiene una elección de molécula según el peso del paciente.

Lo que la suma de los datos no puede decir

Este metaanálisis trabaja con datos agregados por estudio, no con datos de pacientes individuales y con una variable dicotomizada en 30 kg/m². Esas dos decisiones marcan el límite de lo que se puede concluir.

El índice de masa corporal no distingue masa grasa de masa magra ni informa de dónde está el tejido adiposo. Un análisis agrupado de cinco ensayos en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ligeramente reducida o preservada, con 21.479 participantes con índice disponible, encontró que el 46% tenía un índice de 30 kg/m² o más, mientras que el 95% presentaba perímetro de cintura o índice cintura-talla elevados [6]. Entre quienes tenían un índice por debajo de 30 kg/m², el 89% presentaba exceso de adiposidad abdominal. En ese mismo trabajo el índice de masa corporal dibujó relaciones en J y en U con los desenlaces, mientras que el índice cintura-talla se asoció de forma lineal con el riesgo de eventos y de muerte.

En la misma dirección apunta la comisión sobre obesidad clínica publicada en Lancet Diabetes & Endocrinology, que separa la obesidad clínica, con disfunción de órgano ya establecida, de la preclínica. Ese documento sostiene que el índice de masa corporal y la masa grasa no informan sobre el estado de salud de un individuo concreto [7].

El editorial que acompaña al metaanálisis separa dos preguntas que suelen ir juntas: si el tratamiento funciona en todas las categorías de índice de masa corporal y si esa misma medida sirve para entender por qué, en quién y con qué patrón de beneficio absoluto funciona. La respuesta a la primera es afirmativa; la segunda, según sus autores, sigue incompleta. En sus términos, la ausencia de modificación del efecto por el índice de masa corporal no equivale a que el fenotipo de adiposidad sea irrelevante: puede significar que el índice es demasiado tosco para captar lo que importa biológicamente. Dos pacientes con el mismo índice pueden diferir en grasa visceral, grasa ectópica, sarcopenia, activación inflamatoria y resistencia a la insulina.

El mismo editorial añade dos precisiones sobre el alcance. La primera, que agrupar estudios de insuficiencia cardiaca, enfermedad renal crónica y diabetes tipo 2 cubre el espectro cardio-reno-metabólico, pero no examina la multimorbilidad dentro de cada paciente: los desenlaces no están alineados del todo entre estudios y la señal más firme corresponde a los eventos de insuficiencia cardiaca. La segunda, que un mismo efecto relativo puede expresarse de forma distinta en la clínica; en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, donde la obesidad se asocia a más síntomas y peor calidad de vida, los pacientes con índice más alto pueden obtener mayores ganancias absolutas en estado de salud.

El resultado que este metaanálisis sostiene es que no hace falta un umbral de peso para decidir si se prescribe un iSGLT2. Lo que no sostiene, porque no lo midió, es qué ocurre con fenotipos de adiposidad definidos por cintura, por distribución del tejido adiposo o por imagen. Tampoco cubre otros territorios del espectro cardio-reno-metabólico, como la enfermedad aterosclerótica establecida o la fibrilación auricular, que en estos estudios estaban presentes como comorbilidad pero no como criterio de inclusión.

Queda además una cuestión de convivencia terapéutica que estos ocho estudios no abordan. La guía ESC 2026 recomienda considerar semaglutida o tirzepatida en el paciente con insuficiencia cardiaca sintomática, fracción de eyección del 45% o superior e índice de masa corporal de 30 kg/m² o más, con clase IIa y nivel de evidencia B1, y contempla la cirugía bariátrica con clase IIb y nivel C a partir de 35 kg/m². Cómo se combinan esos tratamientos dirigidos al peso con un iSGLT2 ya prescrito es una pregunta abierta, igual que el efecto sobre el beneficio de cada uno cuando el índice de masa corporal cae varios puntos durante el seguimiento. El editorial marca además una diferencia entre las dos clases: mientras la eficacia de los iSGLT2 parece independiente de las categorías definidas por el índice de masa corporal, los agonistas del receptor de GLP-1 y los agentes basados en incretinas actúan de forma más directa sobre la función y la distribución del tejido adiposo. Sus autores proponen que el paso siguiente no sea repetir comparaciones por encima y por debajo de umbrales arbitrarios de peso, sino medir la adiposidad con índices de distribución o con marcadores de grasa ectópica accesibles en la práctica, como la esteatosis hepática valorada por ecografía o por parámetro de atenuación controlada. Puedes repasar el abordaje actual de la obesidad en este contexto en nuestra revisión sobre el manejo de la obesidad en adultos con insuficiencia cardiaca.

Mensajes clave

En 57.356 pacientes de ocho estudios aleatorizados, los iSGLT2 redujeron la muerte cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardiaca con el mismo riesgo relativo (0,80) por debajo y por encima de 30 kg/m².
El efecto se concentra en la hospitalización por insuficiencia cardiaca (riesgo relativo global 0,74). La mortalidad total baja un 14% y la muerte cardiovascular aislada solo alcanza significación en el conjunto, no dentro de cada estrato de peso.
El beneficio absoluto depende del riesgo de partida: 40 eventos evitados por cada 1.000 pacientes tratados en los estudios de insuficiencia cardiaca, 17 en enfermedad renal crónica y 9 en diabetes tipo 2.
Las diferencias entre empagliflozina y dapagliflozina según la categoría de peso proceden de comparaciones indirectas entre estudios y no permiten elegir molécula por el índice de masa corporal.
El corte en 30 kg/m² no capta la adiposidad abdominal, que en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada está presente en la mayoría de los pacientes con índice normal.

Importancia y aplicación clínica

Ante un paciente con obesidad, la opción de esperar a que pierda peso antes de optimizar el tratamiento no tiene respaldo en estos datos. La reducción del riesgo relativo es superponible a los dos lados del umbral, en los cuatro desenlaces analizados y en las tres poblaciones incluidas.

La consecuencia operativa es que el índice de masa corporal no sirve como criterio para modular la indicación de un iSGLT2. Sí sirve, en cambio, para valorar la indicación de un tratamiento dirigido al peso, que en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada tiene su propia recomendación y sus propios umbrales. Son dos decisiones independientes que a menudo recaen sobre el mismo paciente.

La asimetría del beneficio absoluto se mantiene en pie. La reducción del riesgo relativo es igual en las tres poblaciones, pero el número de pacientes que hay que tratar para evitar un evento no lo es: en los estudios de insuficiencia cardiaca se evitan 40 eventos por cada 1.000 tratados y en los de diabetes tipo 2, 9. Puedes consultar las dosis, las indicaciones autorizadas y las precauciones de cada molécula en las fichas de empagliflozina y dapagliflozina.

En resumen, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 mantienen su beneficio con independencia del índice de masa corporal en el paciente con insuficiencia cardiaca, enfermedad renal crónica o diabetes tipo 2. El peso corporal no es un motivo para retrasar su prescripción ni para esperar a una intervención previa sobre el peso.

Preguntas frecuentes

¿Hay que ajustar la dosis de un iSGLT2 en el paciente con obesidad?
Los ocho estudios incluidos utilizaron dosis fijas, sin ajuste por peso: 10 mg de dapagliflozina, 10 mg de empagliflozina (25 mg también en EMPA-REG OUTCOME), 100 mg de canagliflozina y 5 o 15 mg de ertugliflozina. El beneficio observado corresponde a esas dosis en ambas categorías de peso.

¿Rinde menos un iSGLT2 en el paciente delgado con insuficiencia cardiaca?
No según estos datos. El riesgo relativo del desenlace combinado fue de 0,80 tanto por debajo como por encima de 30 kg/m². La reducción de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca fue del 25% en el estrato de menor índice de masa corporal.

¿Hay que elegir entre empagliflozina y dapagliflozina según el peso del paciente?
Las diferencias observadas entre moléculas proceden de comparaciones indirectas entre estudios con poblaciones distintas y sin aleatorización cabeza a cabeza. No hay base para elegir una u otra en función del índice de masa corporal.

¿Cubre este metaanálisis a los pacientes tratados con semaglutida o tirzepatida?
No. Ninguno de los ocho estudios incluidos evaluó tratamientos dirigidos al peso. El efecto de una pérdida ponderal marcada durante el seguimiento sobre el beneficio de los iSGLT2 no se ha estudiado en un ensayo aleatorizado.