Descongestión intensificada en la insuficiencia cardiaca aguda: metaanálisis de los estudios ADVOR, CLOROTIC y PUSH-AHF

Intensificar la descongestión en la insuficiencia cardiaca aguda con acetazolamida (acetazolamide), hidroclorotiazida (hydrochlorothiazide) o un protocolo guiado por la natriuresis aumentó la diuresis de las primeras 24 horas y acortó la estancia, pero no redujo la muerte ni el reingreso por insuficiencia cardiaca a los 90 días. Es el resultado del metaanálisis de datos individuales de los estudios ADVOR, CLOROTIC y PUSH-AHF, con 1.059 pacientes, publicado en European Journal of Heart Failure [1].

Cada uno de los tres estudios había mejorado por separado la respuesta diurética sin cambiar los eventos clínicos. Ninguno tenía potencia suficiente para detectar diferencias en mortalidad o reingresos. Los autores, entre los que hay investigadores de los tres, juntaron los datos de cada paciente para aumentar esa potencia. La mortalidad durante el ingreso fue menor con la estrategia intensificada, un análisis que no estaba previsto y que ellos mismos presentan como exploratorio.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos de los estudios ADVOR, CLOROTIC y PUSH-AHF
2. Diseño del metaanálisis: tres estrategias de descongestión
3. Resultados: sin diferencias en muertes ni reingresos a 90 días
4. Más diuresis en las primeras 24 horas y un ingreso más corto
5. Mortalidad durante el ingreso: un resultado exploratorio
6. Seguridad: más hipopotasemia, sobre todo con hidroclorotiazida
7. Limitaciones del metaanálisis
8. Lo que la suma de los datos no puede decir

Lo que sabíamos de los estudios ADVOR, CLOROTIC y PUSH-AHF

El estudio ADVOR asignó de forma aleatoria a 519 pacientes ingresados en 27 centros de Bélgica por insuficiencia cardiaca aguda descompensada con signos de sobrecarga de volumen a recibir acetazolamida intravenosa, 500 mg una vez al día, o placebo, junto a un diurético de asa intravenoso al doble de su dosis oral habitual [2]. Todos tomaban al menos 40 mg diarios de furosemida o equivalente desde hacía un mes. La descongestión con éxito a los 3 días (sin signos de sobrecarga y sin necesidad de intensificar el tratamiento), la variable principal, se alcanzó en el 42,2% de los pacientes con acetazolamida y en el 30,5% con placebo (riesgo relativo 1,46; IC 95%: 1,17 a 1,82). La muerte o el reingreso por insuficiencia cardiaca a 3 meses no difirieron (29,7% frente a 27,8%; hazard ratio [HR] 1,07; IC 95%: 0,78 a 1,48). Lo contamos en el artículo de CardioTeca sobre el estudio ADVOR.

El estudio CLOROTIC, diseñado y financiado por el grupo de trabajo de insuficiencia cardiaca de la Sociedad Española de Medicina Interna, incluyó a 230 pacientes en 26 hospitales españoles [3]. Tomaban entre 80 y 240 mg diarios de furosemida oral antes del ingreso y se asignaron a hidroclorotiazida oral, con la dosis ajustada al filtrado glomerular, o a placebo, junto a furosemida intravenosa durante 5 días. Con hidroclorotiazida perdieron más peso a las 72 horas (mediana de 2,3 frente a 1,5 kg; P = 0,002), sin diferencias en la disnea referida por el paciente. El aumento de la creatinina de más de 26,5 μmol/L fue más frecuente con hidroclorotiazida (46,5% frente a 17,2%), igual que el potasio igual o inferior a 3,5 mmol/L (44,7% frente a 19,0%). El estudio se detuvo por la lentitud del reclutamiento, con 230 de los 304 pacientes previstos. Tienes el comentario del estudio CLOROTIC publicado en CardioTeca.

El estudio PUSH-AHF, abierto y de un solo centro de los Países Bajos, comparó en 310 pacientes el tratamiento diurético guiado por la natriuresis con el tratamiento habitual [4]. En el grupo guiado se medía el sodio en una muestra aislada de orina a las 2, 6, 12, 18, 24 y 36 horas. El tratamiento se intensificaba si el paciente seguía congestivo con un sodio urinario inferior a 70 mmol/L o una diuresis inferior a 150 mL/h. La natriuresis de 24 horas fue mayor con la estrategia guiada (409 frente a 345 mmol de media), pero la muerte o el reingreso por insuficiencia cardiaca a 180 días fue del 31% en los dos grupos (HR 0,92; IC 95%: 0,62 a 1,38). A diferencia de los otros dos, no exigía tratamiento diurético previo: el 44% de los pacientes tenía una insuficiencia cardiaca de nueva aparición.

La guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca, publicada cinco días antes que este metaanálisis, recoge los tres estudios [5]. Recomienda los diuréticos de asa intravenosos en todos los pacientes ingresados con sobrecarga de volumen, para mejorar los síntomas (clase I, nivel de evidencia A). Añadir durante un tiempo corto acetazolamida intravenosa o hidroclorotiazida oral debería considerarse en los pacientes con sobrecarga que ya tomaban diuréticos de asa, para reducir la congestión (clase IIa, nivel de evidencia B1). En la edición de 2021, la combinación con una tiazida se reservaba para el edema resistente que no respondía al aumento de la dosis del diurético de asa (clase IIa, nivel de evidencia B).

La guía de 2026 añade una recomendación nueva: el tratamiento diurético guiado por el sodio urinario puede considerarse durante los primeros días para mejorar la natriuresis y la diuresis (clase IIb, nivel de evidencia B1). B1 es el nivel que la guía asigna a los datos que sugieren un efecto a partir de al menos un estudio aleatorizado con potencia suficiente y sin sesgos importantes, o de un metaanálisis de estos estudios. La propia guía señala que ni ADVOR ni CLOROTIC mostraron beneficio en eventos duros y que ningún estudio ha demostrado que guiar el diurético por el sodio urinario reduzca la muerte o los reingresos por insuficiencia cardiaca.

Diseño del metaanálisis: tres estrategias de descongestión

Los autores reunieron los datos individuales de los 1.059 pacientes de los tres estudios: 519 de ADVOR, 230 de CLOROTIC y 310 de PUSH-AHF. Agruparon en una sola categoría, la estrategia intensificada, a los asignados a acetazolamida, a hidroclorotiazida o al protocolo guiado por la natriuresis (523 pacientes) y la compararon con los asignados a placebo o al tratamiento habitual (536 pacientes).

La variable principal fue la combinación de reingreso por insuficiencia cardiaca y muerte por cualquier causa a los 90 días. El seguimiento de PUSH-AHF, de 180 días, se cortó a los 90 para igualarlo con el de los otros dos. Las variables secundarias fueron la diuresis y la natriuresis de las primeras 24 y 48 horas, la duración del ingreso, la mortalidad hospitalaria y cada componente de la variable principal a los 30 y a los 90 días. Como variables de seguridad se analizaron la duplicación de la creatinina entre el inicio y el tercer día y la hipopotasemia, definida como un potasio inferior a 3,5 mmol/L durante el tratamiento.

Todos los análisis se ajustaron por el estudio de origen y por el sexo. Para calcular la duración del ingreso, a los pacientes que murieron en el hospital se les asignó una estancia de 61 días, como preveía el plan estadístico de PUSH-AHF. Como análisis de sensibilidad se hizo además un metaanálisis convencional con los resultados agregados de cada estudio. Es un análisis a posteriori que no estaba preespecificado.

Quiénes entraron

La mediana de edad fue de 79 años y el 42% eran mujeres. La mediana de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) fue del 45%, la del filtrado glomerular estimado de 43 mL/min/1,73 m² y la del NT-proBNP de 5.131 ng/L en el grupo intensificado y de 5.654 ng/L en el grupo control. Casi nueve de cada diez tomaban diuréticos de asa antes del ingreso (456 y 465 pacientes), con una mediana de 80 mg diarios de furosemida o equivalente.

Los grupos estaban equilibrados salvo en el sexo: había más hombres en el grupo intensificado (63% frente a 54%; P = 0,004). El desequilibrio procede de los estudios originales: eran hombres el 60,5% de los asignados a hidroclorotiazida y el 43,1% de los asignados a placebo en CLOROTIC; en ADVOR, el 65,6% frente al 59,6%.

Qué dosis de acetazolamida (acetazolamide) e hidroclorotiazida (hydrochlorothiazide) se usaron

En ADVOR, la acetazolamida se administró por vía intravenosa, 500 mg una vez al día, durante un máximo de 3 días o hasta la descongestión completa. En CLOROTIC, la hidroclorotiazida oral se dosificó según el filtrado glomerular: 25 mg diarios por encima de 50 mL/min, 50 mg entre 20 y 50 mL/min y 100 mg por debajo de 20 mL/min, durante 5 días.

En PUSH-AHF, la intensificación consistía primero en duplicar el bolo de diurético de asa, hasta un máximo de 5 mg de bumetanida. Si la respuesta seguía siendo insuficiente, se añadían 25 mg de hidroclorotiazida y después 500 mg de acetazolamida o un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (iSGLT2). El 85% de los pacientes del grupo guiado necesitó al menos una intensificación y el 21% recibió un segundo diurético.

Resultados: sin diferencias en muertes ni reingresos a 90 días

La variable principal, reingreso por insuficiencia cardiaca o muerte a los 90 días, se produjo en 144 pacientes (28%) del grupo intensificado y en 141 (26%) del grupo control (HR ajustado 1,03; IC 95%: 0,81 a 1,30; P = 0,816). Las curvas de supervivencia libre de eventos de los dos grupos se superponen durante los 90 días.

Murieron 72 pacientes en cada grupo (HR 0,99; IC 95%: 0,71 a 1,37). En el análisis de riesgos competitivos, que trata la muerte como un evento que impide el reingreso, el reingreso por insuficiencia cardiaca tampoco difirió (HR de subdistribución 1,08; IC 95%: 0,81 a 1,46). A los 30 días tampoco hubo diferencias.

La tabla recoge el número de pacientes con cada evento y el HR ajustado por estudio y sexo.

* HR de subdistribución, con la muerte como riesgo competitivo.

El metaanálisis convencional, con los datos agregados de cada estudio, dio un resultado coherente para la variable principal (HR 1,06; IC 95%: 0,86 a 1,32), también al retirar los estudios uno a uno.

Más diuresis en las primeras 24 horas y un ingreso más corto

En las primeras 24 horas, la mediana de diuresis fue de 2.500 mL con la estrategia intensificada y de 2.200 mL en el grupo control (P ajustada < 0,001). Entre las 24 y las 48 horas la diferencia desapareció (2.050 frente a 2.000 mL; P = 0,271). La diuresis acumulada a 72 horas, disponible solo en 445 pacientes de CLOROTIC y PUSH-AHF, tampoco difirió de forma significativa. En los modelos de efectos mixtos, la diferencia entre grupos se redujo en 241 mL por cada día de ingreso (P de interacción < 0,001).

La natriuresis de las primeras 24 horas fue de 281 frente a 215 mmol (P < 0,001) y la acumulada a 48 horas, de 501 frente a 410 mmol. Estos datos proceden de ADVOR y PUSH-AHF, porque CLOROTIC no midió la natriuresis en esas horas. La pérdida de peso al tercer día fue de 3,0 kg con la estrategia intensificada y de 2,2 kg en el grupo control. En el metaanálisis convencional, la estrategia intensificada añadió 363 mL de diuresis en 24 horas (IC 95%: 236 a 490) y 483 mL en 48 horas (IC 95%: 266 a 701).

Medianas, salvo la estancia. La natriuresis procede solo de ADVOR y PUSH-AHF.

La mediana de estancia fue de 8 días en los dos grupos, con un rango intercuartílico de 5 a 11 días con la estrategia intensificada y de 6 a 14 en el grupo control. La media geométrica, la medida que usó el análisis, fue de 9 días frente a 10 (P ajustada = 0,002). El resultado se mantuvo al asignar a los fallecidos en el hospital estancias de 21, 31, 41 o 51 días en lugar de 61.

En los estudios originales, la estancia se acortó con acetazolamida en ADVOR (media geométrica de 8,8 frente a 9,9 días) y no difirió en PUSH-AHF (mediana de 6 frente a 7 días; P = 0,14) ni en CLOROTIC (mediana de 7 días en los dos grupos), cuyo protocolo obligaba a mantener ingresados a los pacientes durante los 5 días de tratamiento.

Mortalidad durante el ingreso: un resultado exploratorio

Murieron durante el ingreso 20 pacientes del grupo intensificado (3,8%) y 35 del grupo control (6,5%), con una odds ratio [OR] ajustada de 0,55 (IC 95%: 0,31 a 0,96; P = 0,038). La mortalidad hospitalaria no era una variable preespecificada y el análisis no tenía potencia para ella. Los autores la presentan como exploratoria y generadora de hipótesis.

La diferencia no se repartió por igual entre los estudios. En PUSH-AHF murieron en el hospital 2 de 150 pacientes con la estrategia guiada y 12 de 160 con el tratamiento habitual (OR 0,12; IC 95%: 0,02 a 0,59). En ADVOR murieron 11 de 259 con acetazolamida y 18 de 260 con placebo (OR 0,59; IC 95%: 0,27 a 1,28). En CLOROTIC murieron 7 de 114 con hidroclorotiazida y 5 de 116 con placebo (OR 1,31; IC 95%: 0,40 a 4,62).

La diapositiva reúne las muertes durante el ingreso en cada uno de los tres estudios.

De las 15 muertes hospitalarias de diferencia entre los grupos, 10 corresponden a PUSH-AHF, el estudio abierto y de un solo centro. En el metaanálisis convencional de los tres estudios, la reducción no alcanzó la significación estadística (OR 0,61; IC 95%: 0,34 a 1,11), con una heterogeneidad entre estudios (I²) del 59%.

Seguridad: más hipopotasemia, sobre todo con hidroclorotiazida

La hipopotasemia fue más frecuente con la estrategia intensificada: la presentaron 101 pacientes frente a 56 del grupo control (P ajustada < 0,001). La diferencia procedió sobre todo de CLOROTIC (45% con hidroclorotiazida frente a 19% con placebo), seguido de PUSH-AHF (23% frente a 15%) y de ADVOR (6% frente a 4%).

La creatinina se duplicó entre el inicio y el tercer día en 14 pacientes del grupo intensificado y en 1 del grupo control. La comparación ajustada por estudio y sexo no alcanzó la significación estadística (P = 0,123). El metaanálisis no analizó aumentos menores de la creatinina; en CLOROTIC, el aumento de más de 26,5 μmol/L se había producido en el 46,5% de los pacientes con hidroclorotiazida y en el 17,2% con placebo. La guía ESC 2026 recuerda que las elevaciones pequeñas y transitorias de la creatinina durante el tratamiento diurético no se asocian a peor pronóstico si se consigue la descongestión.

Hipopotasemia con hidroclorotiazida (hydrochlorothiazide): quién tiene más riesgo

Un análisis a posteriori del estudio CLOROTIC estudió los factores asociados a la hipopotasemia [6]. Se asociaron de forma independiente la hidroclorotiazida (OR 4,90; IC 95%: 2,50 a 9,90), un potasio basal más bajo (OR 0,82 por cada 0,1 mmol/L más) y no tomar un antagonista del receptor de mineralocorticoides (ARM) antes del ingreso: el tratamiento previo con un ARM se asoció a menos hipopotasemia (OR 0,42; IC 95%: 0,20 a 0,84).

Con furosemida sola, el riesgo aumentó cuando el potasio basal era igual o inferior a 3,7 mmol/L; con hidroclorotiazida añadida, ya con valores iguales o inferiores a 4,3 mmol/L. La hipopotasemia no se asoció a más mortalidad ni a más reingresos a los 30 y 90 días. Sus autores aconsejan añadir suplementos de potasio o un ARM cuando se combina la hidroclorotiazida con la furosemida.

Limitaciones del metaanálisis

• Agrupa bajo una misma etiqueta dos fármacos con mecanismos distintos y una estrategia de ajuste de dosis. El resultado dice si intensificar la descongestión cambia el pronóstico, no compara las tres estrategias entre sí.
• ADVOR y CLOROTIC fueron doble ciego y controlados con placebo; PUSH-AHF fue abierto y de un solo centro. ADVOR y CLOROTIC exigían diuréticos de asa previos, mientras que PUSH-AHF incluyó un 44% de insuficiencia cardiaca de nueva aparición.
• No hubo medidas objetivas de congestión, como las presiones de llenado o las escalas de congestión: solo diuresis, natriuresis y peso.
• No todas las variables estaban en los tres estudios. La natriuresis falta en CLOROTIC y la diuresis de 72 horas en ADVOR. Además, los periodos de recogida de orina de ADVOR y PUSH-AHF no coinciden exactamente.
• El seguimiento se limitó a 90 días y el tratamiento tras el alta no se recogió de forma sistemática. Según los autores, el tratamiento médico recomendado por las guías al alta fue similar entre los grupos en ADVOR y PUSH-AHF; en CLOROTIC no consta.
• Es un análisis a posteriori, no preespecificado, con más hombres en el grupo intensificado. Todos los modelos se ajustaron por sexo. El ajuste añadido por edad, filtrado glomerular y FEVI dio resultados similares.

Lo que la suma de los datos no puede decir

El metaanálisis responde a una pregunta concreta: si, con más potencia estadística, descongestionar más en los primeros días se traduce en menos muertes o reingresos. Con 285 pacientes con la variable principal, la respuesta a los 90 días es que no, con un intervalo de confianza que va desde una reducción del 19% hasta un aumento del 30% del riesgo.

No puede decir cuál de las tres estrategias elegir en cada paciente. La recomendación de la guía ESC 2026 sobre la acetazolamida y la hidroclorotiazida se refiere a los pacientes con sobrecarga que ya tomaban diuréticos de asa, la población de ADVOR y CLOROTIC. En su algoritmo propone duplicar la dosis del diurético de asa, o añadir una de las dos, cuando la respuesta no es suficiente; la guía define una respuesta suficiente como un sodio de al menos 70 mmol/L en una muestra de orina a las 2 horas o una diuresis de al menos 100 mL/h en las primeras 6 horas. Añade que la acetazolamida podría ser preferible en la enfermedad renal crónica más avanzada.

Tampoco puede decir si la menor mortalidad hospitalaria se confirmaría en un estudio diseñado para medirla. Procede sobre todo de un estudio abierto y de un solo centro, no se confirmó en el metaanálisis convencional y no estaba preespecificada; los autores piden comprobarla en estudios con potencia suficiente. Atribuyen la ausencia de efecto tras el alta a que el pronóstico depende del seguimiento y del tratamiento crónico. Proponen dos objetivos en paralelo durante el ingreso: descongestionar pronto e iniciar el tratamiento médico recomendado por las guías.

Para el paciente ingresado con sobrecarga de volumen que ya tomaba diuréticos de asa, cuatro puntos:

• Iniciar el diurético de asa intravenoso al doble de la dosis oral habitual y medir la respuesta con el sodio urinario a las 2 horas o con la diuresis de las primeras 6 horas, como propone el algoritmo de la guía ESC 2026.
• Si la respuesta es insuficiente, duplicar la dosis del diurético de asa o añadir acetazolamida intravenosa, 500 mg una vez al día, o hidroclorotiazida oral ajustada al filtrado glomerular (25, 50 o 100 mg), las pautas de ADVOR y CLOROTIC que recoge la guía.
• Con hidroclorotiazida, vigilar el potasio desde el inicio, sobre todo si el basal es igual o inferior a 4,3 mmol/L o si el paciente no toma un ARM. La guía propone un ARM y suplementos de potasio si aparece hipopotasemia. También propone controlar la creatinina y los electrolitos al menos cada 24 horas.
• Iniciar durante el ingreso el iSGLT2 y el resto del tratamiento médico fundamental: la guía ESC 2026 recomienda el iSGLT2 tras la estabilización inicial (clase I, nivel de evidencia B1). En este metaanálisis, la estrategia diurética no modificó los eventos a 90 días.

Sobre el uso del sodio urinario en nuestro medio, publicamos una encuesta nacional española sobre su uso para guiar la diuresis.

Insuficiencia cardiaca aguda o descompensada: la nomenclatura de la guía ESC 2026

Los tres estudios y el metaanálisis hablan de insuficiencia cardiaca aguda descompensada. Así se ha contado aquí. La guía ESC 2026 sustituye la expresión insuficiencia cardiaca aguda por insuficiencia cardiaca descompensada. Además, llama tratamiento médico fundamental a lo que el metaanálisis denomina tratamiento médico recomendado por las guías. La mediana de la FEVI del metaanálisis, del 45%, corresponde en la guía de 2026 a la fracción de eyección reducida (inferior al 50%), porque la categoría ligeramente reducida ha desaparecido. El metaanálisis no analizó los resultados según la FEVI.

Mensajes clave

• En 1.059 pacientes de los estudios ADVOR, CLOROTIC y PUSH-AHF, la descongestión intensificada no redujo la muerte o el reingreso por insuficiencia cardiaca a 90 días (28% frente a 26%; HR 1,03; IC 95%: 0,81 a 1,30).
• La estrategia intensificada aumentó la diuresis de las primeras 24 horas (mediana de 2.500 frente a 2.200 mL) y la natriuresis (281 frente a 215 mmol). La estancia fue de 9 frente a 10 días en media geométrica.
• La mortalidad durante el ingreso fue del 3,8% frente al 6,5%, un resultado exploratorio que procede sobre todo del estudio PUSH-AHF y que no se confirmó en el metaanálisis convencional.
• La hipopotasemia fue más frecuente con la estrategia intensificada (101 frente a 56 pacientes), sobre todo con hidroclorotiazida en el estudio CLOROTIC (45% frente a 19%).
• La guía ESC 2026 recomienda considerar la acetazolamida o la hidroclorotiazida en pacientes con sobrecarga que ya tomaban diuréticos de asa (clase IIa, nivel de evidencia B1) y el ajuste por sodio urinario en los primeros días (clase IIb, nivel de evidencia B1).

Importancia y aplicación clínica

Los tres estudios mostraron por separado que añadir acetazolamida o hidroclorotiazida, o ajustar el diurético de asa según la natriuresis, aumenta la eliminación de sodio y agua en los primeros días del ingreso. Este metaanálisis añade que, con los datos de 1.059 pacientes, esa descongestión más rápida no se acompañó de menos muertes ni de menos reingresos por insuficiencia cardiaca a los 90 días.

Los efectos observados son de corto plazo: más diuresis y natriuresis en las primeras 24 horas, más pérdida de peso y una estancia algo más corta, con más hipopotasemia. La menor mortalidad hospitalaria es, según sus autores, exploratoria. Las recomendaciones de la guía ESC 2026 para estas estrategias tienen como objetivo reducir la congestión y mejorar la natriuresis y la diuresis.

En la insuficiencia cardiaca aguda descompensada, la descongestión intensificada con acetazolamida (acetazolamide), hidroclorotiazida (hydrochlorothiazide) o un protocolo guiado por la natriuresis mejora la respuesta diurética y acorta el ingreso, sin cambiar la mortalidad ni los reingresos a 90 días en el metaanálisis de los estudios ADVOR, CLOROTIC y PUSH-AHF.

Preguntas frecuentes

Bibliografía recomendada

• Zonneveld LEEC, Martens P, Trullàs JC, Damman K, Verbrugge FH, Dauw J, et al. Contemporary decongestion strategies in acute heart failure: an individual patient data analysis of three randomized controlled trials. Eur J Heart Fail. 2026;xuag253.
• Mullens W, Dauw J, Martens P, Verbrugge FH, Nijst P, Meekers E, et al. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload. N Engl J Med. 2022;387(13):1185-1195.
• Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J, Carrera-Izquierdo M, Sánchez-Marteles M, Conde-Martel A, et al. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J. 2023;44(5):411-421.
• Ter Maaten JM, Beldhuis IE, van der Meer P, Krikken JA, Postmus D, Coster JE, et al. Natriuresis-guided diuretic therapy in acute heart failure: a pragmatic randomized trial. Nat Med. 2023;29(10):2625-2632.
• Køber L, Adamo M, Ruwald AC, Tomasoni D, Anderson LJ, Andersson C, et al. 2026 ESC Guidelines for the management of heart failure. Eur Heart J. 2026;ehag100.
• Conde-Martel A, Hernández-Meneses M, Morales-Rull JL, Casado J, Carrera-Izquierdo M, León M, et al. Hypokalemia during decongestion with loop diuretics and hydrochlorothiazide, a post hoc analysis of the CLOROTIC trial. Circ Heart Fail. 2025;18(9):e012914.