1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
La dapagliflozina pertenece a la clase de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), pero la historia de esta molécula ya no puede contarse solo desde la endocrinología. Fue aprobada inicialmente como antidiabético en 2012, pero en la última década ha ampliado sus indicaciones hasta convertirse en un pilar del tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC) con cualquier fracción de eyección y de la enfermedad renal crónica (ERC) independientemente de si el paciente tiene diabetes. Lo que diferencia a la dapagliflozina de la mayoría de los fármacos en su clase es precisamente el tamaño y la diversidad de su programa clínico: ningún otro iSGLT2 cuenta con ensayos pivotales en los tres grandes dominios cardiorrenal y metabólico con la misma solidez de evidencia.
Los beneficios clínicos de la dapagliflozina se articulan en tres ejes. En IC con fracción de eyección reducida (IC-FEr), el ensayo DAPA-HF demostró una reducción del 26 % en el evento primario compuesto de muerte cardiovascular o empeoramiento de IC (HR 0,74; IC95% 0,65-0,85), con un beneficio idéntico en pacientes con y sin diabetes. En IC con fracción de eyección preservada o levemente reducida (IC-FEc/IC-FElr), el ensayo DELIVER replicó ese hallazgo con una reducción del 18 % (HR 0,82; IC95% 0,73-0,92), cerrando el histórico vacío terapéutico en el fenotipo más prevalente de IC. En ERC, el ensayo DAPA-CKD demostró una reducción del 39 % en el evento renal compuesto (HR 0,61; IC95% 0,51-0,72), con un número necesario a tratar de solo 19 pacientes durante 2,4 años.
Si ya prescribes dapagliflozina en alguna de estas indicaciones, lo que sigue en este artículo te ayudará a optimizar cada decisión: qué perfil de paciente se beneficia más, cuándo iniciar y cómo mantener el tratamiento, y cómo interpretar las señales de seguridad que con más frecuencia generan dudas en la consulta. Si aún no la has incorporado a tu práctica habitual, la revisión del bloque II probablemente cambiará esa situación.
Inhibidor selectivo del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)
Bloquea la reabsorción tubular proximal de glucosa y sodio en el riñón; promueve glucosuria y natriuresis independientemente de la insulina
Oral; comprimidos de 10 mg (y 5 mg en combinaciones fijas); independiente de las comidas
10 mg una vez al día. Dosis única, sin escalada. No requiere ajuste por función renal
DM2 (adultos y niños ≥10 años); IC sintomática en adultos (cualquier FEVI); ERC en adultos (TFGe ≥25 ml/min/1,73 m²)
DECLARE-TIMI 58 (DM2) · DAPA-HF (IC-FEr) · DELIVER (IC-FEc/FElr) · DAPA-CKD (ERC) · DAPA-MI (post-IAM)
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
Las indicaciones aprobadas por la EMA y recogidas en la ficha técnica CIMA/AEMPS cubren tres dominios independientes, cada uno con su propia base de evidencia:
| Indicación aprobada | Criterio de elegibilidad clave | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| Diabetes mellitus tipo 2 (adultos y niños ≥10 años) | Como monoterapia (intolerancia a metformina) o en combinación con otros antidiabéticos | DECLARE-TIMI 58 |
| Insuficiencia cardiaca sintomática (adultos) | IC-FEr (FEVI ≤40 %), IC-FElr (41-49 %) e IC-FEc (≥50 %). Independiente de DM2. Clases NYHA II-IV | DAPA-HF, DELIVER |
| Enfermedad renal crónica (adultos) | TFGe 25-75 ml/min/1,73 m² y cociente albúmina/creatinina ≥200 mg/g. Con o sin DM2. En tratamiento con IECA o ARA II | DAPA-CKD |
La tabla de perfiles de paciente con mayor beneficio clinico refleja los subgrupos donde la magnitud absoluta del efecto es más relevante:
| Perfil clínico | Razón principal para priorizar | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| IC-FEr sintomática (FEVI ≤40 %) en tratamiento con cuádruple terapia incompleta | Reduce mortalidad CV y hospitalizaciones. Indicación clase IA en guías ESC 2021 | DAPA-HF |
| IC-FEc o IC-FElr (FEVI >40 %) con natriuréticos elevados | Primer fármaco con reducción significativa del evento primario en este fenotipo. Indicación clase IA en actualización ESC 2023 | DELIVER |
| ERC estadio G3-G4 con albuminuria (sin o con DM2) | Ralentiza la progresión renal de forma marcada independiente de la glucemia. NNT=19 | DAPA-CKD |
| DM2 con enfermedad CV establecida o riesgo CV alto | Reduce hospitalizaciones por IC y mejora evento combinado CV/HHF | DECLARE-TIMI 58 |
| IC-FEr con hospitalización reciente | El beneficio absoluto es mayor cuanto más reciente es el ingreso. Ventana de oportunidad en el alta | Análisis pooled DAPA-HF/DELIVER |
| IC con FEVI recuperada (previamente ≤40 %, ahora >40 %) | Única clase con evidencia específica en este subgrupo (análisis DELIVER). No interrumpir al recuperar FEVI | DELIVER subestudio HFimpEF |
Varón de 68 años con IC-FEr (FEVI 32 %), clase NYHA II-III, ya tratado con sacubitrilo/valsartán y betabloqueante, pero sin iSGLT2. TFGe 42 ml/min. Sin diabetes. Este paciente tiene indicación clase IA de dapagliflozina 10 mg/día. La reducción de TFGe al inicio (habitualmente 3-5 ml/min, reversible y esperada) no debe llevar a suspender el fármaco: es un efecto hemodinámico favorable, no lesión renal. Inicia, mantén y no te dejes intimidar por el descenso inicial de TFGe.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
La dapagliflozina tiene una de las posologías más sencillas de toda la farmacología cardiovascular: un comprimido de 10 mg al día, en cualquier momento, con o sin comida. No existe esquema de escalada, no hay dosis de inicio diferente y no se requiere ajuste por función renal siempre que la TFGe sea ≥25 ml/min/1,73 m².
| Fase | Dosis | Duración mínima |
|---|---|---|
| Inicio y mantenimiento | 10 mg una vez al día (vía oral) | Tratamiento crónico, sin límite de duración definido |
| Insuficiencia hepática grave | Considerar 5 mg si disponible; si no, evaluar beneficio/riesgo | Seguimiento estrecho de función hepática |
Instrucciones de administración
El comprimido se toma por vía oral una vez al día, preferiblemente a la misma hora del día para favorecer la adherencia. No precisa relación con las comidas. En caso de dosis olvidada, debe tomarse tan pronto se recuerde si es el mismo día; si ya es al día siguiente, se salta la dosis y se continúa el ciclo habitual. Nunca se administran dos dosis el mismo día.
En IC crónica ambulatoria: puede iniciarse en cualquier visita si el paciente está estable y la TFGe es ≥25 ml/min. No se requiere que la cuádruple terapia esté completa para iniciar: la dapagliflozina puede añadirse en paralelo a la optimización de otros fármacos. En hospitalización por IC: puede iniciarse antes del alta si el paciente está euvolémico y hemodinámicamente estable, con el tratamiento diurético intravenoso ya suspendido. Los datos del ensayo DAPA ACT HF-TIMI 68 (2025) exploran esta ventana específica, con señales favorables aunque aún en evaluación. En ERC: iniciar junto con IECA o ARA II, que deben mantenerse aunque la TFGe caiga transitoriamente.
Al iniciar dapagliflozina, es frecuente observar un descenso de la TFGe del 5-10 % en las primeras semanas. Este efecto es hemodinámico (vasodilatación eferente glomerular por el mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular) y no indica lesión renal. Si la TFGe cae transitoriamente por debajo de 25 ml/min durante el seguimiento en un paciente con IC o ERC, las guías recomiendan mantener el fármaco, ajustar diuréticos si hay depleción de volumen y reevaluar. No suspendas el tratamiento ante el primer descenso de creatinina.
Necesidades nutricionales y de estilo de vida
El mecanismo glucosúrico conlleva una pérdida calórica de entre 60 y 80 g de glucosa al día (aproximadamente 240-320 kcal). Aunque esto no implica ninguna restricción dietética específica, conviene advertir al paciente de que puede sentir más sed al inicio. La hidratación adecuada reduce el riesgo de infecciones urinarias y de depleción de volumen, especialmente en días de calor o actividad física intensa. En pacientes con insulinoterapia o tratamiento con sulfonilureas, se debe revisar la dosis concomitante para reducir el riesgo de hipoglucemia.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de seguridad de la dapagliflozina es bien conocido y, en el contexto de las indicaciones cardiovasculares y renales, favorable. Los efectos adversos más relevantes son predecibles a partir del mecanismo de acción y, en su mayoría, manejables con ajustes sencillos:
| Efecto adverso | Frecuencia | Gravedad |
|---|---|---|
| Infección genital micótica (vulvovaginitis, balanitis) | Muy frecuente (~5-8 %) | Leve-moderada; raramente obliga a suspender |
| Infección del tracto urinario | Frecuente (~3-5 %) | Generalmente leve; habitualmente no asociada al fármaco con certeza |
| Depleción de volumen (hipotensión, mareo) | Frecuente en pacientes con diurético asociado | Leve-moderada; manejable reduciendo dosis de diurético |
| Descenso inicial de TFGe | Muy frecuente (esperado) | Sin significado lesional; reversible y hemodinámico |
| Cetoacidosis diabética (CAD) | Rara en DM2; más frecuente en DM1 (no indicada) | Grave; exige suspensión inmediata y tratamiento |
| Gangrena de Fournier (fascitis necrosante perineal) | Muy rara (notificaciones espontáneas) | Grave; exige suspensión inmediata |
| Hipoglucemia | Rara (solo si combinación con insulina/sulfonilurea) | Generalmente leve; ajustar dosis del secretagogo |
Infección genital micótica: tratar con antifúngico tópico; no es necesario suspender el fármaco. Advertir al paciente antes de iniciar, sobre todo en mujeres o varones no circuncidados. Depleción de volumen: revisar la dosis de diurético antes de iniciar dapagliflozina. Reducir diurético si hay síntomas de hipovolemia. CAD euglucémica: sospecharla ante síntomas (náuseas, vómitos, dolor abdominal) aunque la glucemia sea normal. Suspender 3-4 días antes de cirugía programada o procedimientos con ayuno prolongado. Gangrena de Fournier: ante cualquier síntoma perineal con fiebre o malestar general, suspender inmediatamente y buscar atención urgente.
La CAD con dapagliflozina puede ocurrir con glucemias aparentemente normales o solo ligeramente elevadas, porque el mecanismo se debe a un desequilibrio en la cetogénesis y a la elevación de glucagón, no a la hiperglucemia per se. Enséñale a los pacientes que la combinación de náuseas, vómitos o dolor abdominal exige consulta médica urgente, incluso si la glucemia está en rango normal, y que deben comunicar que toman un iSGLT2.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
Hipersensibilidad a la dapagliflozina o a cualquier excipiente del comprimido. Diabetes mellitus tipo 1: no indicada; en estudios específicos, la CAD fue notificada como frecuente. TFGe <25 ml/min/1,73 m²: no se recomienda iniciar el tratamiento por experiencia insuficiente (aunque puede mantenerse si se alcanzó este umbral durante el seguimiento).
Las precauciones clínicamente más relevantes que debes tener presentes son:
- Embarazo y lactancia: contraindicada durante el segundo y tercer trimestre; no se recomienda en el primero por ausencia de datos. No usar durante la lactancia.
- Tratamiento antihipertensivo concomitante: puede potenciar el efecto hipotensor. Vigilar especialmente en pacientes con presión arterial sistólica basal baja (<100 mmHg) o en tratamiento con múltiples antihipertensivos.
- Diuréticos de asa a dosis altas: riesgo de depleción de volumen. Considerar reducción de diurético al iniciar, sobre todo si el paciente está euvolémico.
- Cirugía programada y ayuno: suspender el fármaco 3-4 días antes del procedimiento para reducir el riesgo de CAD perioperatoria. Reintroducir cuando el paciente tolere alimentación oral.
- Pacientes mayores de 75 años: mayor riesgo de depleción de volumen por la mayor prevalencia de tratamiento diurético y alteración basal de la función renal. El beneficio se mantiene en este grupo; ajuste individualizado del diurético.
- Infecciones activas del tracto urinario: tratar la infección antes de iniciar; el tratamiento de la dapagliflozina no está contraindicado tras la resolución.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Dapagliflozina con sacubitrilo/valsartán (cuádruple terapia en IC-FEr)
La combinación de dapagliflozina con sacubitrilo/valsartán, betabloqueante y antagonista de mineralocorticoides constituye la cuádruple terapia de la IC-FEr con máxima evidencia. No existe interacción farmacocinética ni farmacodinámica significativa entre los cuatro fármacos. Los análisis de los ensayos DAPA-HF y EMPEROR-Reduced demuestran que el beneficio de los iSGLT2 se mantiene independientemente de si el paciente recibe sacubitrilo/valsartán. La recomendación actual es no esperar a tener optimizadas las dosis de los otros fármacos para iniciar el iSGLT2: los datos de beneficio precoz apoyan un inicio paralelo y simultáneo.
Dapagliflozina con IECA o ARA II en ERC
En ERC, la combinación con bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona es sinérgica y complementaria: el IECA o ARA II actúa sobre la hipertensión intraglomerular por vía eferente; la dapagliflozina actúa por retroalimentación túbulo-glomerular modulando la aferente. En el ensayo DAPA-CKD, el 98,4 % de los pacientes recibían IECA o ARA II al inicio. La combinación es la base del abordaje nefrológico actual y su eficacia es independiente de la diabetes subyacente.
Varios análisis de coste-efectividad publicados en el contexto europeo sitúan a la dapagliflozina como una intervención coste-efectiva en IC-FEr, IC-FEc y ERC cuando se compara con el tratamiento estándar. El NNT de 19 en DAPA-CKD durante 2,4 años es uno de los más favorables documentados en nefrología. La disponibilidad de genéricos desde 2024 en España mejora sustancialmente el acceso y la relación coste-beneficio de la intervención.
Perspectiva del cardiólogo de IC
La dapagliflozina es el único iSGLT2 con indicación aprobada para toda la gama de FEVI. La actualización de la guía ESC 2023 eleva la recomendación de los iSGLT2 en IC-FElr e IC-FEc a clase I, nivel de evidencia A, equiparando su posición a la de IC-FEr. Para el cardiólogo, el mensaje práctico es claro: cualquier paciente con IC sintomática, sea cual sea su FEVI, sea o no diabético, debe recibir dapagliflozina salvo contraindicación. El inicio puede hacerse en cualquier momento del seguimiento ambulatorio y, con precaución, también en el contexto del alta hospitalaria.
Perspectiva del nefrólogo
En ERC estadio G3 o G4 con albuminuria significativa, la dapagliflozina ha reemplazado en buena medida el vacío que existía entre el bloqueo del SRAA y el trasplante. Debe iniciarse junto con el IECA o ARA II y mantenerse aunque la TFGe descienda transitoriamente, ya que el descenso inicial es en gran parte hemodinámico y el beneficio a largo plazo supera con creces la reducción transitoria del filtrado. No iniciar por primera vez con TFGe <25 ml/min, pero sí mantener si el paciente llega a ese umbral estando ya en tratamiento.
Perspectiva del endocrinólogo
En DM2 con riesgo cardiovascular alto o con ECV establecida, la dapagliflozina es preferible sobre otras opciones hipoglucemiantes cuando el paciente tiene además IC o ERC. La reducción de HbA1c es modesta (0,5-1 % en media), pero el objetivo principal en estos pacientes no es el control glucémico sino la reducción de eventos cardiorrrenales. La combinación con agonistas del receptor de GLP-1 es segura, sin interacción relevante, y ofrece una complementariedad fisiológica relevante: el agonista GLP-1 actúa sobre el peso corporal y el riesgo aterosclerótico; la dapagliflozina actúa sobre la IC y la ERC.
Financiación y acceso en España
La dapagliflozina está financiada por el Sistema Nacional de Salud en sus indicaciones aprobadas. La disponibilidad de versiones genéricas (autorizadas por la AEMPS desde finales de 2024) ha ampliado de forma notable el acceso sin restricciones de prescripción. La prescripción por el cardiólogo, el nefrólogo o el endocrinólogo está amparada en la ficha técnica vigente; el médico de atención primaria puede continuar el tratamiento una vez iniciado por el especialista.
7 Efectos más allá del mecanismo hipoglucemiante
Los beneficios cardiorrrenales de la dapagliflozina exceden con mucho su acción glucosúrica. Cuando se analizan los ensayos en IC o ERC, los pacientes sin diabetes muestran el mismo beneficio relativo que los diabéticos, lo que confirma que los mecanismos relevantes operan de forma independiente del eje insulina-glucosa. Los efectos pleiotrópicos documentados incluyen:
| Factor | Efecto observado | Fuente y magnitud estimada |
|---|---|---|
| Presión arterial sistólica | Reducción de 3-4 mmHg en media | Efecto osmótico, natriuresis. DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF |
| Peso corporal | Reducción de 2-3 kg en media a las 24 semanas | Pérdida calórica glucosúrica. Efectos sostenidos a 4 años |
| Ácido úrico sérico | Reducción ~0,7 mg/dl | Glucosuria competitiva con la reabsorción de urato. Varios subestudios |
| NT-proBNP | Reducción ~30 % en DEFINE-HF a 12 semanas | Indicador indirecto de reducción de presiones de llenado |
| Hematocrito/hemoglobina | Aumento de 1-2 % del hematocrito | Hemoconcentración relativa y posible efecto sobre eritropoyetina |
| Fibrosis miocárdica | Posible atenuación de biomarcadores de fibrosis | Datos mecanísticos en modelos animales; estudios en humanos en curso |
| Función renal a largo plazo | Ralentización de la pendiente de caída de TFGe | DAPA-CKD: preservación de ~1,7 ml/min/año frente a placebo |
| Albuminuria | Reducción ~20-30 % del cociente albúmina/creatinina | DAPA-CKD, subestudios de DECLARE-TIMI 58 |
| Calidad de vida (KCCQ) | Mejoría significativa de síntomas en IC | DAPA-HF: +1,82 puntos a 8 meses; DELIVER: mejoría consistente |
| Cuerpos cetónicos | Leve elevación (cetosis fisiológica) | Mecanismo de posible sustrato energético miocárdico alternativo |
Una de las hipótesis más atractivas para explicar el beneficio en IC es el cambio en el sustrato energético miocárdico. La dapagliflozina eleva ligeramente los cuerpos cetónicos circulantes. Los cuerpos cetónicos tienen una mayor eficiencia energética por mol de oxígeno consumido que los ácidos grasos o la glucosa, lo que podría representar una ventaja metabólica en el miocardio insuficiente, ya de por sí hambriento de energía. Aunque esta hipótesis no está plenamente demostrada en ensayos clínicos diseñados para ese fin, es biológicamente plausible y coherente con la reducción precoz de péptidos natriuréticos observada.
8 Mecanismo de acción en profundidad
La dapagliflozina bloquea de forma selectiva y reversible el cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), expresado de forma predominante en el túbulo proximal renal (segmento S1 y S2). En condiciones normales, el SGLT2 reabsorbe aproximadamente el 90 % de la glucosa filtrada por el glomérulo; la inhibición de este transportador promueve la excreción urinaria de 60-80 g de glucosa diarios en pacientes con DM2, con la consiguiente glucosuria, sin activar el sistema insulina-glucagón y con mínimo riesgo de hipoglucemia.
Sin embargo, el efecto glucosúrico no explica por sí solo los beneficios cardiovasculares. El mecanismo clave en IC y ERC parece operar a través de la retroalimentación túbulo-glomerular (TGF). Al bloquear la reabsorción de sodio en el túbulo proximal, aumenta la concentración de sodio en el líquido tubular que llega a la mácula densa; esto activa la TGF, produciendo vasoconstricción de la arteriola aferente glomerular y reducción de la presión intraglomerular. Esta reducción de la hiperfiltración es el mecanismo renoprotector central, independiente del control glucémico, y explica la eficacia de la dapagliflozina en ERC sin diabetes.
La dapagliflozina produce vasodilatación eferente glomerular, no constricción aferente clásica, como han mostrado estudios hemodinámicos directos (ensayo RED). Esto implica que el mecanismo de reducción de la presión intraglomerular en el contexto de los iSGLT2 es cualitativamente diferente al del IECA o ARA II, pero los efectos son complementarios. La combinación de bloqueo del SRAA con dapagliflozina produce una reducción de presión intraglomerular mayor que cualquiera de los dos por separado, lo que fundamenta la sinergia observada en los ensayos renales.
En el corazón insuficiente, los mecanismos relevantes son plurales: la natriuresis reduce la precarga y alivian la congestión de forma dosis-independiente; la reducción de la presión arterial disminuye la poscarga; la elevación de cuerpos cetónicos puede mejorar la eficiencia energética del cardiomiocito; y hay evidencia experimental de efectos directos sobre canales iónicos y sobre la inflamación intersticial miocárdica, aunque estos mecanismos están aún en investigación activa.
9 DECLARE-TIMI 58: dapagliflozin en la diabetes con riesgo cardiovascular alto
Diseño y población
El ensayo DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events) es el mayor estudio de resultados cardiovasculares realizado con un iSGLT2. Aleatorizó a 17.160 pacientes con DM2 y bien enfermedad cardiovascular establecida (n=6.974, 40,6 %) bien múltiples factores de riesgo sin ECV establecida (n=10.186, 59,4 %), con seguimiento medio de 4,2 años. Esta distribución lo diferencia de los otros CVOT de la clase, que incluían predominantemente pacientes de muy alto riesgo: el DECLARE-TIMI 58 es el que mejor refleja la realidad de la consulta de endocrinología y atención primaria. La creatinina mínima exigida era 60 ml/min de aclaramiento.
Los CVOT anteriores (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS) reclutaron casi exclusivamente pacientes con ECV establecida, donde el riesgo absoluto es máximo. El DECLARE-TIMI 58, al incluir mayoría de pacientes en prevención primaria con factores de riesgo múltiples, permite saber si los beneficios de la dapagliflozina se extienden a un espectro poblacional mucho más amplio, que representa la mayoría de los pacientes con DM2 que veremos en la consulta.
Resultados principales
El primer coprimario de eficacia (MACE: muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus isquémico) mostró no inferioridad frente a placebo (8,8 % vs. 9,4 %; HR 0,93; IC95% 0,84-1,03), sin alcanzar superioridad estadística. Esto contrasta con los resultados de empagliflozina y canagliflozina, y tiene una explicación clínica: la composición del ensayo incluía mayoritariamente pacientes en prevención primaria donde el beneficio en MACE aterosclerótico es menor. El segundo coprimario de eficacia (muerte cardiovascular u hospitalización por IC) sí mostró reducción significativa: 4,9 % vs. 5,8 % (HR 0,83; IC95% 0,73-0,95; p=0,005). Esta reducción fue impulsada principalmente por la reducción de hospitalizaciones por IC (HR 0,73; IC95% 0,61-0,88), con un beneficio consistente tanto en pacientes con ECV establecida como en prevención primaria.
17.160 pacientes · seguimiento 4,2 años · MACE: HR 0,93 (no significativo en superioridad) · Muerte CV o HHF: HR 0,83; IC95% 0,73-0,95 (p=0,005) · Hospitalización por IC en solitario: HR 0,73; IC95% 0,61-0,88 · Evento renal compuesto: reducción del 24 % (HR 0,76; IC95% 0,67-0,87). El beneficio en HHF fue consistente independientemente de si el paciente tenía IC basal o no.
Implicación clínica práctica
En el paciente con DM2 sin ECV establecida, la dapagliflozina no ha demostrado reducir eventos ateroscleróticos duros, pero sí previene hospitalizaciones por IC, incluso en pacientes que no tienen IC al inicio. Esto sugiere que el beneficio actúa como prevención primaria de IC, un hallazgo con enorme potencial preventivo si se traslada a la práctica asistencial sistemática. En pacientes con DM2 e IC o ERC concomitante, la indicación es aún más sólida y debe priorizarse.
10 DAPA-HF: dapagliflozin en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida
Diseño y población
El ensayo DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) fue el primer ensayo de un iSGLT2 diseñado específicamente para IC, no como subestudio de un CVOT en diabetes. Aleatorizó a 4.744 pacientes con IC sintomática (NYHA II-IV) y FEVI ≤40 %, con péptidos natriuréticos elevados, en tratamiento con dosis estables de terapia optimizada (IECA o ARNI, betabloqueante, con o sin ARM). El 58 % de los pacientes no tenían DM2 al inicio, lo que permitió responder por primera vez si el beneficio era intrínseco de la molécula o dependiente del contexto metabólico.
Resultados principales
La variable primaria compuesta (empeoramiento de IC [hospitalización o visita de urgencias con tratamiento intravenoso] o muerte cardiovascular) se produjo en el 16,3 % del grupo dapagliflozina frente al 21,2 % del grupo placebo (HR 0,74; IC95% 0,65-0,85; p<0,001). Esto representa una reducción absoluta del riesgo del 4,9 %, con un NNT de aproximadamente 21 durante 18 meses. Las hospitalizaciones por IC se redujeron un 30 % (9,7 % vs. 13,4 %). La mortalidad cardiovascular, aunque numéricamente inferior, no alcanzó significación estadística en este ensayo de forma aislada.
4.744 pacientes · FEVI media 31 % · seguimiento 18,2 meses · Variable primaria: HR 0,74; IC95% 0,65-0,85 (p<0,001) · Hospitalización por IC: HR 0,70; IC95% 0,59-0,83 · Muerte CV: HR 0,82; IC95% 0,69-0,98 · KCCQ mejorado ≥5 puntos: OR 1,15; IC95% 1,08-1,23. El beneficio fue idéntico en pacientes con DM2 (HR 0,75) y sin DM2 (HR 0,73).
Implicación clínica práctica
El DAPA-HF cambió el paradigma de la IC-FEr: demostró que un fármaco antidiabético reducía la morbimortalidad de la IC con independencia de la diabetes, transformando la dapagliflozina en un fármaco cardiovascular de pleno derecho. Las guías ESC 2021 incorporaron esta evidencia con recomendación clase I, nivel A. El mensaje para la práctica diaria es nítido: en cualquier paciente con IC-FEr sintomática, la dapagliflozina es parte del tratamiento estándar, tan irrenunciable como el betabloqueante o el bloqueo del SRAA.
El DAPA-HF no solo demostró reducción de eventos duros: también mostró una mejoría estadísticamente significativa en la calidad de vida medida con el cuestionario de Kansas City (KCCQ). En la práctica, esto significa que el beneficio es perceptible para el paciente, no solo en términos de mortalidad sino en su capacidad funcional y en la carga de síntomas. Este dato es especialmente útil para la conversación con el paciente sobre por qué añadir un comprimido más al tratamiento.
11 DELIVER: dapagliflozin en IC con fracción de eyección conservada o levemente reducida
Diseño y población
El ensayo DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure) abordó el mayor vacío terapéutico en IC: los fenotipos con FEVI >40 %, para los que ningún fármaco había demostrado hasta entonces reducción significativa de mortalidad o morbilidad. Incluyó a 6.263 pacientes con IC sintomática, FEVI >40 % (incluyendo pacientes con FEVI previamente ≤40 % que la habían recuperado), evidencia de cardiopatía estructural, péptidos natriuréticos elevados y uso al menos intermitente de diuréticos, con seguimiento medio de 2,3 años.
Una característica diferencial del DELIVER respecto a otros ensayos en IC-FEc fue la inclusión deliberada de pacientes con FEVI mejorada (HFimpEF: previamente ≤40 %, ahora >40 %). Este subgrupo, habitualmente excluido o no definido en otros estudios, supone alrededor del 18 % de los pacientes con IC-FEc en la práctica real. El subestudio específico del DELIVER demostró un beneficio similar en estos pacientes (HR 0,74; IC95% 0,56-0,97), lo que implica que la recuperación de FEVI no debe ser motivo para retirar la dapagliflozina.
Resultados principales
La variable primaria compuesta (muerte cardiovascular o empeoramiento de IC) ocurrió en el 16,4 % del grupo dapagliflozina frente al 19,5 % del grupo placebo (HR 0,82; IC95% 0,73-0,92; p<0,001). El beneficio fue consistente en todos los subgrupos prespecificados, incluyendo pacientes con y sin DM2, con FEVI en el rango 41-49 %, 50-60 % y >60 %. No se demostró reducción significativa de la mortalidad por cualquier causa de forma independiente, aunque la mortalidad CV mostró tendencia favorable.
6.263 pacientes · FEVI media 54 % · seguimiento 2,3 años · Variable primaria: HR 0,82; IC95% 0,73-0,92 (p<0,001) · Hospitalización por IC: HR 0,79; IC95% 0,69-0,91 · Muerte CV: HR 0,88; IC95% 0,74-1,05 (no significativa de forma aislada) · Total de eventos de IC (incluyendo recurrentes): reducción del 29 % · KCCQ mejorado: diferencia significativa frente a placebo. El beneficio fue similar en IC-FElr (41-49 %) e IC-FEc (≥50 %).
Implicación clínica práctica
El DELIVER, junto con el EMPEROR-Preserved de empagliflozina, cerró el debate sobre si algún fármaco podía mejorar la morbimortalidad en IC-FEc. La actualización de la guía ESC 2023 otorgó la máxima recomendación (clase I, nivel A) a los iSGLT2 (dapagliflozina y empagliflozina) en IC-FElr e IC-FEc, poniendo fin a décadas de nihilismo terapéutico en este fenotipo. La magnitud del beneficio, aunque algo menor que en IC-FEr, es clínicamente relevante y consistente.
12 DAPA-CKD: dapagliflozin en enfermedad renal crónica
Diseño y población
El ensayo DAPA-CKD fue el primer ensayo de un iSGLT2 diseñado específicamente para ERC, con o sin DM2. Incluyó a 4.304 pacientes con TFGe 25-75 ml/min/1,73 m² y cociente albúmina/creatinina urinaria 200-5.000 mg/g, en tratamiento estable con la dosis máxima tolerada de IECA o ARA II. El 32,5 % de los pacientes no tenían DM2, y el 37 % tenían ECV establecida. El ensayo fue interrumpido de forma prematura por eficacia abrumadora, tras solo 2,4 años de seguimiento medio.
Resultados principales
La variable primaria compuesta (descenso sostenido de TFGe ≥50 %, enfermedad renal terminal o muerte de causa renal o cardiovascular) se produjo en el 9,2 % del grupo dapagliflozina frente al 14,5 % del grupo placebo (HR 0,61; IC95% 0,51-0,72; p<0,001). El NNT fue de 19 a 2,4 años, uno de los más favorables documentados en nefroprotección. El beneficio fue consistente en pacientes con y sin DM2 (HR 0,64 y HR 0,50 respectivamente). Los tres objetivos secundarios también fueron positivos: descenso renal compuesto (HR 0,56), hospitalización por IC o muerte CV (HR 0,71) y mortalidad por cualquier causa (HR 0,69).
4.304 pacientes · TFGe media 43 ml/min · UACR mediana 949 mg/g · seguimiento 2,4 años · Variable primaria: HR 0,61; IC95% 0,51-0,72 (p<0,001) · NNT=19 · Mortalidad total: HR 0,69; IC95% 0,53-0,88 · HHF o muerte CV: HR 0,71; IC95% 0,55-0,92 · Sin DM2 (32,5 %): HR variable primaria 0,50; IC95% 0,35-0,72. El beneficio no dependió de la clase de tratamiento hipoglucemiante basal ni del número de fármacos antidiabéticos.
Implicación clínica práctica
El DAPA-CKD estableció la dapagliflozina como el primer fármaco capaz de reducir la progresión de la ERC con independencia de la diabetes, en combinación con bloqueo del SRAA. La solidez del beneficio (ensayo interrumpido por eficacia, reducción del 39 % del evento primario, beneficio en mortalidad total) lo convierte en uno de los ensayos más impactantes de la última década en nefrología. La implicación práctica es directa: cualquier paciente con ERC G3-G4 y albuminuria significativa, esté o no diagnosticado de DM2, debe ser candidato a recibir dapagliflozina junto con el bloqueo del SRAA.
13 Metanálisis pooled DAPA-HF y DELIVER: dapagliflozin en todo el espectro de FEVI
Diseño y población
El análisis pooled a nivel de paciente de DAPA-HF y DELIVER, publicado en Nature Medicine en 2022 por Jhund y cols., unificó los datos de 11.007 participantes con IC a lo largo de toda la gama de FEVI (media 44 %, DE 14 %), cubriendo desde IC-FEr severa hasta IC-FEc con FEVI muy conservada. Este análisis respondió a una pregunta crítica: ¿el beneficio de la dapagliflozina varía según la FEVI?
Resultados principales
La dapagliflozina redujo la mortalidad cardiovascular (HR 0,86; IC95% 0,76-0,97; p=0,01) y la mortalidad total (HR 0,90; IC95% 0,82-0,99; p=0,03) de forma significativa en el conjunto de los dos ensayos. El total de ingresos hospitalarios por IC se redujo en un 29 % (tasa de incidencia 0,71; IC95% 0,65-0,78). Crucialmente, no hubo evidencia de heterogeneidad del efecto por categoría de FEVI: el beneficio fue consistente desde FEVI ≤30 % hasta FEVI >60 %, sin modificación estadística del efecto.
11.007 pacientes · Variable primaria: reducción significativa en todos los estratos de FEVI · Muerte CV: HR 0,86; IC95% 0,76-0,97 · Muerte total: HR 0,90; IC95% 0,82-0,99 · Total HHF (incluyendo recurrentes): ratio 0,71; IC95% 0,65-0,78 · Sin modificación del efecto por FEVI (p interacción >0,05 en todos los estratos). Este es el fundamento de la indicación universal en IC independiente de FEVI.
Implicación clínica práctica
Este análisis pooled proporciona la justificación científica más sólida para la indicación regulatoria de dapagliflozina en IC con cualquier FEVI. La reducción de mortalidad total con significación estadística fue posible gracias a la mayor potencia del análisis combinado, algo que los ensayos individuales no habían alcanzado para ese punto final. Para el clínico, el mensaje es inequívoco: la FEVI no debe ser un criterio de exclusión para prescribir dapagliflozina en IC.
14 DAPA-MI: dapagliflozin en infarto agudo de miocardio sin diabetes
Diseño y población
El ensayo DAPA-MI fue un ensayo clínico registral, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en Suecia y el Reino Unido (registros SWEDEHEART y MINAP). Incluyó a 4.017 pacientes con IAM (STEMI o NSTEMI) y deterioro agudo de la función ventricular (FEVI ≤45 % en la mayoría), sin DM2 previa y sin IC crónica establecida. La aleatorización se realizó durante la hospitalización índice. El objetivo era explorar si la dapagliflozina podía prevenir la progresión a IC crónica en este grupo de alto riesgo, no estudiado hasta entonces con iSGLT2.
Resultados principales
La variable primaria original (muerte CV u hospitalización por IC) mostró una incidencia inusualmente baja en ambos grupos, con lo que el ensayo fue modificado durante su desarrollo a un compuesto jerárquico de variables cardiometabólicas. Con este nuevo abordaje, la dapagliflozina mostró una mejoría significativa del compuesto jerárquico (muerte, hospitalización por IC, infarto de miocardio, fibrilación auricular, diagnóstico de DM2 y cambio en peso). El nuevo diagnóstico de DM2 se redujo un 32 % y el peso corporal fue significativamente menor con dapagliflozina. Sin embargo, el objetivo cardiovascular duro original (muerte CV o HHF) no mostró diferencia significativa.
4.017 pacientes · IAM sin DM2 ni IC crónica · seguimiento ~1 año · Variable primaria original (HHF o muerte CV): sin diferencia significativa (incidencia muy baja) · Compuesto jerárquico modificado: favorable con dapagliflozina (win ratio 1,34; IC95% 1,20-1,50) · Nuevo diagnóstico DM2: reducción 32 % · Reducción de peso: –1,7 kg en media. El ensayo no estaba estadísticamente potenciado para el objetivo cardiovascular duro tras la modificación.
La ausencia de diferencia en el objetivo original (HHF/muerte CV) no indica que la dapagliflozina sea ineficaz en el post-IAM sin diabetes: la incidencia de eventos fue mucho más baja de lo esperado en ambos grupos, lo que generó un ensayo con potencia insuficiente para ese punto final. Los hallazgos en el compuesto metabólico y la prevención de DM2 incidente son clínicamente relevantes. Estudios en curso (DAPA-PROTECTOR) seguirán explorando el uso de dapagliflozina en IAM con disfunción ventricular.
Implicación clínica práctica
El DAPA-MI no está incluido en la indicación regulatoria actual, pero siembra la hipótesis de que el inicio precoz de dapagliflozina tras un IAM en pacientes con disfunción ventricular podría prevenir la progresión a IC y reducir el riesgo de desarrollar DM2. De momento, si el paciente con IAM reciente tiene alguna de las indicaciones aprobadas (IC establecida, DM2 o ERC), la dapagliflozina debe prescribirse sin esperar a que se establezca una indicación específica para el post-IAM.
Tabla resumen: dapagliflozina de un vistazo
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo | Inhibidor selectivo del SGLT2 tubular renal. Glucosuria + natriuresis + retroalimentación túbulo-glomerular | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Dosis | 10 mg/día, vía oral, sin escalada, sin ajuste por función renal | CIMA AEMPS |
| IC-FEr | Reducción 26 % en variable primaria (HR 0,74; IC95% 0,65-0,85). Sin diabetes y con diabetes: beneficio idéntico | DAPA-HF, NEJM 2019 |
| IC-FEc/FElr | Reducción 18 % en variable primaria (HR 0,82; IC95% 0,73-0,92). Primer fármaco con indicación clase IA en este fenotipo | DELIVER, NEJM 2022 |
| ERC | Reducción 39 % en evento renal compuesto (HR 0,61; IC95% 0,51-0,72). NNT=19. Eficaz sin diabetes | DAPA-CKD, NEJM 2020 |
| DM2 con riesgo CV alto | Reducción HHF o muerte CV: HR 0,83; IC95% 0,73-0,95. MACE: no inferioridad sin superioridad | DECLARE-TIMI 58, NEJM 2019 |
| Mortalidad en IC (pooled) | Muerte CV: HR 0,86 (IC95% 0,76-0,97) · Muerte total: HR 0,90 (IC95% 0,82-0,99) | Metanálisis DAPA-HF/DELIVER, Nat Med 2022 |
| Efectos adversos principales | Infección genital micótica (~5-8 %), depleción de volumen, descenso inicial de TFGe (esperado y reversible) | Ficha técnica; ensayos clínicos |
| Contraindicación principal | No iniciar con TFGe <25 ml/min; no usar en DM1; suspender en perioperatorio | Ficha técnica EMA |
| Posición en guías ESC | Clase IA en IC-FEr (ESC 2021) · Clase IA en IC-FElr e IC-FEc (actualización ESC 2023) · Clase IA en ERC+IC o DM2 (ESC Diabetes 2023) | ESC 2021, 2023 |
| Peculiaridad única | Único iSGLT2 con indicación aprobada para toda la gama de FEVI en IC, independientemente de la diabetes | EMA; DAPA-HF + DELIVER |
Preguntas frecuentes
Referencias bibliográficas principales
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- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de dapagliflozina 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG. CIMA. Consulta realizada en mayo de 2025. Disponible en: cima.aemps.es.
