1 La molécula: quién es, qué hace y por qué importa
La empagliflozina pertenece a la clase de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), fármacos que actúan en el riñón bloqueando la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal. Dentro de la clase, es la molécula con mayor selectividad para SGLT2 frente a SGLT1 (aproximadamente 5.000 veces), lo que minimiza la interferencia con la absorción intestinal de glucosa y reduce la probabilidad de efectos gastrointestinales ligados al SGLT1. Su mecanismo, sin embargo, es mucho más que glucosuria: la pérdida obligada de sodio y agua que acompaña a la glucosa genera efectos hemodinámicos, metabólicos y renales que explican por qué esta molécula actúa sobre enfermedades que no tienen nada que ver con la hiperglucemia.
Tres datos ilustran su importancia clínica. En EMPA-REG OUTCOME, en 7.020 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, la empagliflozina redujo la mortalidad cardiovascular un 38% (HR 0,62; IC 95% 0,49-0,77) y la mortalidad total un 32% frente a placebo, con una separación de curvas visible en los primeros 3 meses. En el programa EMPEROR, redujo los ingresos por insuficiencia cardíaca en un 25-35% en pacientes con fracción de eyección reducida y en un 21% en pacientes con fracción de eyección conservada, independientemente de la presencia de diabetes. En EMPA-KIDNEY, redujo un 28% el riesgo de progresión renal o muerte cardiovascular en 6.609 pacientes con enfermedad renal crónica, incluyendo más de la mitad sin diabetes.
Estos resultados no son aditivos de beneficios marginales: representan una reducción de mortalidad real en poblaciones de alto riesgo, y las guías europeas de insuficiencia cardíaca de 2023 (ESC) les han otorgado recomendación de clase I-A en todos los fenotipos de insuficiencia cardíaca, así como en enfermedad renal crónica con o sin diabetes. Si ya prescribes empagliflozina, las secciones siguientes te ayudarán a afinar cada decisión, desde la escalada de dosis hasta la gestión del dip inicial de TFGe; si aún no la usas en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, la evidencia del Bloque II muy probablemente cambiará tu práctica.
Inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). Código ATC: A10BK03
Inhibición competitiva y reversible del SGLT2 en el túbulo proximal renal → glucosuria ~80 g/día + natriuresis osmótica + reducción presión intraglomerular + aumento cuerpos cetónicos
Oral. Comprimidos de 10 mg y 25 mg. Con o sin alimentos; tragar entero con agua
IC y ERC: 10 mg/día (única dosis). DM2: inicio 10 mg/día; máximo 25 mg/día si TFGe ≥60 ml/min/1,73 m² y se requiere mejor control glucémico
1. DM2 no suficientemente controlada (adultos y niños ≥10 años). 2. IC crónica sintomática en adultos. 3. ERC en adultos
EMPA-REG OUTCOME · EMPEROR-Reduced · EMPEROR-Preserved · EMPA-KIDNEY · EMPACT-MI · EMPULSE
2 Indicaciones aprobadas y perfil del candidato ideal
La ficha técnica vigente en España, conforme a la autorización de la EMA, contempla tres indicaciones diferenciadas para la empagliflozina en adultos, y una adicional en población pediátrica:
- Diabetes mellitus tipo 2 no suficientemente controlada, asociada a dieta y ejercicio, en adultos y niños ≥10 años: en monoterapia cuando la metformina no es apropiada por intolerancia, o en combinación con otros antidiabéticos.
- Insuficiencia cardíaca crónica sintomática en adultos, sin restricción por fracción de eyección ni por la presencia o ausencia de diabetes.
- Enfermedad renal crónica en adultos, también sin exigir la coexistencia de diabetes mellitus.
| Perfil clínico | Razón principal | Ensayo de soporte |
|---|---|---|
| DM2 + ECV establecida (IAM previo, AO, ictus) | Reducción mortalidad CV (-38%) y total (-32%); reducción ingresos IC (-35%) | EMPA-REG OUTCOME |
| ICrFE (FEVI ≤40%) con o sin DM2 | Reducción muerte CV + ingreso IC (-25%); menor deterioro de TFGe | EMPEROR-Reduced |
| ICFEp/ICFEmr (FEVI >40%) con o sin DM2 | Única clase con evidencia clase I-A en HFpEF; reducción ingresos IC (-27%) | EMPEROR-Preserved |
| ERC con TFGe 20-90 + albuminuria (con o sin DM2) | Reducción progresión renal o muerte CV (-28%); beneficio en ERC sin diabetes | EMPA-KIDNEY |
| IC aguda hospitalizada, al estabilizarse | Beneficio clínico a 90 días; inicio seguro en la fase vulnerable poshospitalaria | EMPULSE |
| IAM reciente con riesgo de IC (FEVI <45% o congestión) | Reducción ingresos IC (-23%) en análisis exploratorio; sin aumento de riesgo | EMPACT-MI |
El paciente arquetípico de mayor beneficio es aquel con DM2, insuficiencia cardíaca (cualquier fracción de eyección) y TFGe en el rango 20-60 ml/min/1,73 m². En este perfil, una sola pastilla cubre simultáneamente las tres indicaciones aprobadas, actúa sobre los tres órganos diana (corazón, riñón, vasos) y se superpone a todos los mecanismos patogénicos relevantes. Si tienes este tipo de paciente en consulta y no está tomando empagliflozina, es el primer paso que debes dar antes de ajustar cualquier otro tratamiento.
3 Dosificación, inicio del tratamiento y técnica de administración
| Indicación | Dosis de inicio | Escalada posible | Condición para escalar |
|---|---|---|---|
| Insuficiencia cardíaca crónica | 10 mg/día | No | Dosis única para esta indicación |
| Enfermedad renal crónica | 10 mg/día | No | Dosis única para esta indicación |
| DM2 (adultos) | 10 mg/día | Sí, hasta 25 mg/día | TFGe ≥60 ml/min/1,73 m² y necesidad de mejor control glucémico |
| DM2 con TFGe 20-59 | 10 mg/día | No | Eficacia glucémica limitada; no escalar |
Instrucciones de administración
La empagliflozina se toma una vez al día, preferiblemente siempre a la misma hora para mantener niveles estables. Puede tomarse con o sin alimentos, lo que facilita la adherencia. El comprimido se traga entero con agua, sin masticar ni partir. No existe formulación en solución oral para adultos.
Si el paciente olvida una dosis, debe tomarla tan pronto como lo recuerde ese mismo día. Si ya ha pasado el día entero, simplemente toma la siguiente dosis en el horario habitual; en ningún caso se duplica la dosis.
Al iniciar empagliflozina, es habitual observar un descenso de la TFGe estimada de 2-5 ml/min/1,73 m² en las primeras 4-8 semanas. Este fenómeno es hemodinámico: el fármaco reduce la presión intraglomerular a través de la vasoconstricción de la arteriola aferente, de forma análoga a lo que ocurre con los IECA/ARA-II. No representa daño tubular. La TFGe se recupera en los siguientes 2-3 meses y a largo plazo el declive crónico del filtrado es significativamente más lento que en el grupo placebo. Suspender el tratamiento ante el dip inicial es uno de los errores más frecuentes y priva al paciente de un beneficio renal demostrado.
Con TFGe entre 20 y 45 ml/min/1,73 m², el efecto hipoglucemiante de la empagliflozina es reducido o inexistente porque el substrato (glucosa filtrada) escasea. Sin embargo, los efectos cardiorenales se mantienen con independencia del control glucémico. Si el paciente tiene indicación por insuficiencia cardíaca o ERC, mantén empagliflozina 10 mg/día aunque no baje la HbA1c; para el control glucémico, añade otro agente. Esta distinción mecanística es clave para no suspender un fármaco que protege el corazón y el riñón basándote erróneamente en que «ya no baja el azúcar».
Cuándo suspender antes de procedimientos
Suspende empagliflozina al menos 3-4 días antes de cualquier cirugía mayor programada o procedimiento que implique ayuno prolongado o riesgo de deshidratación. El motivo es el riesgo de cetoacidosis diabética euglucémica en este contexto. Reinicia el tratamiento cuando el paciente esté alimentándose con normalidad y estable.
4 Efectos adversos y cómo gestionarlos
El perfil de seguridad de la empagliflozina es favorable en el contexto de su población diana. Los efectos adversos más frecuentes son predecibles a partir del mecanismo de acción.
| Efecto adverso | Frecuencia | Magnitud comparativa | Relevancia práctica |
|---|---|---|---|
| Infecciones genitales micóticas | Frecuente (6-10%) | vs. 1-2% placebo | Más frecuente en mujeres; responde bien a antifúngicos tópicos; raramente obliga a suspender |
| Infecciones del tracto urinario | Poco frecuente | Incremento modesto vs. placebo | No aumenta infecciones graves ni urosepsis; adecuada hidratación como medida preventiva |
| Poliuria/urgencia miccional | Frecuente al inicio | Efecto hemodinámico esperado | Se atenúa en 2-4 semanas; ajustar horario de toma si interfiere con el sueño |
| Hipotensión sintomática | Poco frecuente | Mayor riesgo si diuréticos o volumen depletado | Vigilar en primeras semanas; considerar reducción de diurético si PAS <90 mmHg |
| Cetoacidosis diabética (CAD) | Rara (con DM2) | Riesgo absoluto bajo; euglucémica frecuente | Evitar en DM1, ayuno prolongado, cirugía; sospechar si malestar + acidosis sin hiperglucemia marcada |
| Fractura ósea / amputación | No demostrado con empagliflozina | Señal específica de canagliflozina; empagliflozina no mostró exceso | Vigilancia rutinaria en pacientes con arteriopatía periférica severa |
La cetoacidosis euglucémica es el efecto adverso grave más difícil de detectar porque la glucemia puede ser normal o solo levemente elevada. Sospéchala ante un paciente que toma iSGLT2 y presenta náuseas, vómitos, fatiga intensa, dolor abdominal o disnea, aunque la glucemia esté por debajo de 250 mg/dl. Los factores precipitantes más frecuentes son: ayuno prolongado, reducción brusca de insulina, cirugía mayor, infección grave, consumo excesivo de alcohol o embarazo. Ante la sospecha, solicita pH venoso y betahidroxibutirato, suspende el fármaco y maneja como CAD clásica. La prevención clave: suspender 3-4 días antes de cualquier cirugía programada o procedimiento con ayuno.
5 Contraindicaciones y precauciones relevantes
- Diabetes mellitus tipo 1: no aprobada; riesgo elevado de cetoacidosis diabética.
- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente.
- TFGe <20 ml/min/1,73 m²: experiencia muy limitada; la ficha técnica desaconseja iniciar el tratamiento.
- Embarazo y lactancia: no usar; datos insuficientes de seguridad.
- Insuficiencia hepática grave: exposición aumentada; uso no recomendado.
Precauciones clínicamente relevantes
TFGe 20-45 ml/min/1,73 m²: la dosis máxima es 10 mg/día. El efecto hipoglucemiante es muy reducido o nulo, pero los efectos cardiorrenal se mantienen; por tanto, conserva la indicación por IC o ERC aunque no mejore la HbA1c.
Diuréticos del asa o tiazidas a dosis altas: aumentan el riesgo de hipotensión y depleción de volumen al inicio. Considera reducir el diurético si el paciente ya está bien descongestionado antes de añadir empagliflozina, o monitoriza la presión arterial y el peso de cerca en las primeras semanas.
Sulfonilúreas e insulina: el riesgo de hipoglucemia aumenta. Al añadir empagliflozina, valora reducir la dosis de sulfonilurea o insulina en un 20-50%, especialmente si la HbA1c ya está bien controlada.
Pacientes mayores de 75 años: mayor riesgo de depleción de volumen y caídas por hipotensión ortostática. Inicia con precaución, revisa la medicación concomitante y controla la función renal en las primeras semanas.
Infecciones genitales recurrentes: en mujeres con vulvovaginitis candidiásica de repetición o hombres con balanopostitis previa frecuente, valora si el beneficio supera el riesgo de recurrencia; en la mayoría, el manejo tópico episódico es suficiente.
6 Combinaciones farmacológicas y perspectivas por especialidad
Empagliflozina e inhibidores del SRAA (IECA, ARA-II)
La combinación es sinérgica a nivel renal. Los inhibidores del SRAA dilatan la arteriola eferente, reduciendo la presión intraglomerular; la empagliflozina, a través de la glucosuria y la natriuresis, reduce la señal de la mácula densa y produce vasoconstricción aferente. Ambos mecanismos convergen en la reducción de la hiperfiltración glomerular, el factor patogénico central en la nefropatía diabética y la ERC no diabética. Las guías KDIGO 2024 recomiendan su uso combinado como primera línea en ERC con TFGe ≥20 ml/min/1,73 m².
Empagliflozina y sacubitrilo/valsartán
El sacubitrilo/valsartán y la empagliflozina son complementarios: el primero actúa principalmente sobre la neurohormonología (supresión del SRAA y potenciación del sistema natriurético), mientras que la empagliflozina actúa sobre los mecanismos metabólicos, hemodinámicos y renales. Aunque no existe un ensayo cabeza a cabeza de la combinación frente a monoterapia en IC, los datos de registros y análisis de subgrupos del programa EMPEROR muestran que el beneficio de la empagliflozina es independiente de si el paciente recibe o no sacubitrilo/valsartán como fondo. La combinación de los cuatro pilares de la IC (betabloqueante, inhibidor del SRAA o ARNi, antagonista mineralocorticoide e iSGLT2) representa el estándar de cuidado actual en ICrFE.
Empagliflozina y finerenona
La combinación tiene una base fisiopatológica sólida en la ERC: la finerenona actúa sobre la fibrosis e inflamación mediadas por el receptor mineralocorticoide, mientras que la empagliflozina actúa sobre los mecanismos hemodinámicos y metabólicos. Los datos del análisis agrupado FIDELITY (FIDELIO-DKD + FIGARO-DKD) sugieren que los iSGLT2 y la finerenona tienen efectos aditivos sobre la progresión renal. El ensayo CONFIDENCE estudia actualmente la combinación de forma directa; mientras tanto, las guías KDIGO 2024 apoyan el uso secuencial o combinado en pacientes con ERC y DM2 de alto riesgo.
En la ICrFE (FEVI ≤40%) existe consenso sólido sobre cuatro clases farmacológicas con beneficio en mortalidad: betabloqueantes, inhibidores del SRAA (o sacubitrilo/valsartán), antagonistas del receptor de mineralocorticoides y ahora los iSGLT2. La empagliflozina es el representante del cuarto pilar con indicación específicamente aprobada en la ficha técnica española. La secuencia recomendada por la ESC es iniciar los cuatro cuanto antes, sin esperar a alcanzar la dosis óptima de uno antes de añadir el siguiente: la evidencia muestra que añadir un fármaco nuevo, aunque sea a dosis bajas, aporta más beneficio a corto plazo que subir la dosis del previo.
Perspectiva del cardiólogo de insuficiencia cardíaca
En IC, la empagliflozina tiene el perfil más versátil de su clase: clase I-A en HFrEF (EMPEROR-Reduced), clase I-A en HFmrEF y HFpEF (ESC 2023, basado en EMPEROR-Preserved), e inicio seguro en fase aguda intrahospitalaria (EMPULSE). Desde el punto de vista práctico, puedes iniciarla en cualquier paciente con IC sintomática (NYHA II-IV) que esté hemodinámicamente estable, con TFGe ≥20 ml/min/1,73 m² y sin hipersensibilidad conocida. No precisa ajuste según fracción de eyección ni según la etiología de la IC.
Perspectiva del nefrólogo
Las guías KDIGO 2024 posicionan los iSGLT2 (con empagliflozina y dapagliflozina como los mejor estudiados) como tratamiento de primera línea en combinación con inhibidores del SRAA en prácticamente todos los pacientes con ERC y TFGe ≥20 ml/min/1,73 m², independientemente de la causa subyacente y de la presencia de diabetes. El mensaje clave para el nefrólogo es que el dip inicial de TFGe es una señal de que el fármaco está actuando correctamente sobre la hemodinámica glomerular; salvo descensos muy pronunciados o signos de depleción de volumen, no debe llevar a la suspensión.
Perspectiva del endocrinólogo e internista
En DM2, la empagliflozina es el antidiabético de elección cuando el paciente ya tiene enfermedad cardiovascular establecida, insuficiencia cardíaca o ERC, independientemente del nivel de HbA1c. Las guías de la ESC y la ADA coinciden en este posicionamiento. La reducción de peso de 2-3 kg, la mejoría de la presión arterial sistólica (3-5 mmHg) y la reducción del ácido úrico son efectos adicionales que pueden beneficiar al paciente con comorbilidad cardiometabólica.
Financiación y acceso en España
En España, la empagliflozina en su indicación de insuficiencia cardíaca crónica sintomática fue la primera de su clase en obtener financiación por el Sistema Nacional de Salud, en 2023. La indicación de enfermedad renal crónica fue incluida en la financiación en 2024. La indicación de diabetes tipo 2 ha estado financiada previamente. La prescripción en las indicaciones de IC y ERC requiere, según los criterios de uso del Ministerio de Sanidad, que sea iniciada o visada por el especialista correspondiente (cardiólogo o nefrólogo según la indicación).
7 Efectos más allá del mecanismo principal
La empagliflozina y los iSGLT2 en general producen una cascada de efectos sistémicos que van mucho más allá de la glucosuria. Esta multiplicidad de acciones es precisamente lo que explica la magnitud del beneficio cardiovascular en pacientes sin diabetes, un hallazgo que no tiene explicación posible desde el paradigma glucocéntrico.
| Factor | Efecto | Fuente / magnitud estimada |
|---|---|---|
| Presión arterial sistólica | Reducción 3-5 mmHg sin taquicardia refleja | EMPA-REG OUTCOME; metaanálisis de iSGLT2 |
| Peso corporal | Reducción 2-3 kg (principalmente masa grasa visceral) | Subestudios de composición corporal; EMPA-REG OUTCOME |
| Ácido úrico sérico | Reducción 0,5-1,0 mg/dl (glucosuria compite con urato en reabsorción tubular) | Múltiples análisis de EMPA-REG OUTCOME |
| NT-proBNP | Reducción significativa en pacientes con IC; marcador de descarga ventricular | EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved; EMPULSE |
| Hematocrito / hemoglobina | Aumento ~3% (hemoconcentración relativa + aumento EPO) | Análisis de mediación EMPA-REG OUTCOME; asociado con reducción de muerte CV |
| Cuerpos cetónicos (betahidroxibutirato) | Aumento 0,3-0,5 mmol/l; sustrato energético preferente del miocardio en IC | Empire HF; estudios mecanísticos; Cardiovasc Res 2023 |
| Inflamación sistémica | Reducción PCR, IL-6, TNF-α, NF-κB | Subestudios experimentales y clínicos; efectos independientes de glucemia |
| Fibrosis miocárdica y renal | Reducción marcadores fibróticos (TGF-β, galectina-3); remodelado inverso | Modelos preclínicos y análisis de subestudios de EMPEROR |
| Relación albúmina/creatinina en orina (UACR) | Reducción 20-30% en los primeros meses de tratamiento | EMPA-REG OUTCOME kidney outcomes (Wanner 2016); EMPA-KIDNEY |
En el análisis de mediación del estudio EMPA-REG OUTCOME (Diabetes Care 2018), los cambios en glucemia y HbA1c mediaron como máximo el 5-10% de la reducción de muerte cardiovascular con empagliflozina. En contraste, los cambios en hematocrito y hemoglobina explicaron el 50% del efecto. Esto confirma que el mecanismo de protección cardiovascular de la empagliflozina es predominantemente independiente del control glucémico, lo que justifica su uso en pacientes sin diabetes y define a este fármaco como una entidad cardiorrenal más que como un simple antidiabético.
8 Mecanismo de acción en profundidad y contexto fisiopatológico
El SGLT2 es un cotransportador situado en el segmento S1 y S2 del túbulo contorneado proximal, responsable de aproximadamente el 90% de la reabsorción de glucosa filtrada (el 10% restante lo recupera el SGLT1 en el segmento S3). En condiciones de normoglucemia, reabsorbe unos 180 g de glucosa al día; en hiperglucemia diabética, la capacidad de transporte está sobreiniciada, contribuyendo a perpetuar el ciclo de hiperglucemia. La inhibición selectiva del SGLT2 genera glucosuria de 60-80 g/día en el estado diabético y de 30-50 g/día en el normoglucémico, junto con natriuresis osmótica, que es la clave de los efectos extrarrenales.
Mecanismo hemodinámico
La pérdida de sodio y agua reduce la precarga y la poscarga ventricular izquierda de forma sostenida pero no agresiva, a diferencia de los diuréticos clásicos. No activa el sistema renina-angiotensina ni produce la taquicardia refleja asociada a las pérdidas bruscas de volumen. Adicionalmente, la reducción de la glucosa y sodio filtrados disminuye la señal de la mácula densa, produciendo vasoconstricción de la arteriola aferente y, por tanto, reducción de la presión intraglomerular, el principal mediador de la hiperfiltración glomerular crónica en diabetes y obesidad.
Mecanismo metabólico: la hipótesis del «combustible de emergencia»
La glucosuria mantenida desplaza el metabolismo hepático hacia la producción de cuerpos cetónicos, principalmente betahidroxibutirato (β-OHB). El corazón insuficiente, con el metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa deteriorado, aprovecha preferentemente estas cetonas como fuente energética de alta eficiencia: por mol de oxígeno consumido, el β-OHB produce más ATP que la glucosa. Un estudio publicado en Cardiovascular Research (2023) demostró que la empagliflozina no solo aumenta la oferta circulante de cetonas, sino que promueve directamente su utilización en el miocardio isquémico, independientemente de los niveles circulantes.
Mecanismo intracelular: inhibición del intercambiador NHE
La empagliflozina inhibe el intercambiador sodio-hidrógeno tipo 1 (NHE1) en el cardiomiocito de forma directa (off-target pero cardiológicamente relevante). Al reducir el sodio intracelular, el intercambiador sodio-calcio (NCX) revierte su actividad, expulsando más calcio de la célula. El resultado es una reducción de la sobrecarga crónica de calcio intracelular, que es uno de los mecanismos centrales del remodelado patológico en la IC. Este efecto explica por qué el beneficio aparece rápidamente (en semanas), antes de que pudieran actuar mecanismos como el remodelado estructural o la reducción del volumen extracelular.
Este es el hallazgo más contraintuitivo de toda la farmacología de los iSGLT2. La respuesta tiene tres niveles: (1) hemodinámico: reducción de precarga y poscarga sin activar la neurohormonología maladaptativa; (2) metabólico: aumento de cetonas circulantes que el corazón insuficiente usa como combustible preferente, con mayor eficiencia energética por unidad de oxígeno; (3) celular: inhibición directa del NHE1 en el cardiomiocito, reduciendo la sobrecarga crónica de calcio intracelular que genera remodelado patológico. Ninguno de estos tres mecanismos depende de que el paciente tenga hiperglucemia. De ahí que el beneficio sea igual de potente en pacientes con diabetes que en pacientes sin ella.
9 EMPA-REG OUTCOME: la prueba que lo cambió todo (2015)
Diseño y población
Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico e internacional, diseñado para demostrar no inferioridad y explorar superioridad cardiovascular. Aleatorizó 7.020 pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida (infarto de miocardio previo, angina estable, ictus o arteriopatía periférica) a recibir empagliflozina 10 o 25 mg/día frente a placebo, añadida al tratamiento estándar. Seguimiento mediano de 3,1 años.
Resultados principales
| Variable | HR (IC 95%) | Reducción relativa | p |
|---|---|---|---|
| MACE 3 (muerte CV + IAM no fatal + ictus no fatal) | 0,86 (0,74-0,99) | −14% | 0,04 |
| Mortalidad cardiovascular | 0,62 (0,49-0,77) | −38% | <0,001 |
| Mortalidad total | 0,68 (0,57-0,82) | −32% | <0,001 |
| Ingresos por insuficiencia cardíaca | 0,65 (0,50-0,85) | −35% | <0,001 |
| Progresión de la ERC (nefropatía incidente o worsening) | 0,61 (0,53-0,70) | −39% | <0,001 |
Implicación clínica
EMPA-REG OUTCOME fue el primer ensayo en la historia en demostrar que un fármaco antidiabético oral reduce la mortalidad total en pacientes con DM2. Antes de este resultado, el paradigma imperante era que los antidiabéticos debían demostrar como mínimo que no aumentaban el riesgo cardiovascular; EMPA-REG demostró que podían salvaguardar vidas. La reducción de la mortalidad fue early-onset (evidente antes de los 3 meses), lo que apuntaba desde el principio hacia un mecanismo no glucémico. Curiosamente, el efecto sobre el ictus fue neutro o incluso desfavorable en la subpoblación europea, una discordancia cuyo mecanismo sigue sin aclararse completamente pero que no ha afectado a las indicaciones globales del fármaco.
Con una mortalidad total del 5,7% frente al 8,3% a 3,1 años de seguimiento, el número de pacientes a tratar para prevenir una muerte (NNT) fue de 38. Para evitar un ingreso por insuficiencia cardíaca, el NNT fue de 62. Son cifras excepcionales para un tratamiento crónico en prevención secundaria, comparables con los mejores datos de estatinas en ensayos fundamentales como el 4S o el HPS.
10 EMPEROR-Reduced: la IC con FEVI reducida, más allá de la diabetes (2020)
Diseño y población
Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 3.730 pacientes con IC sintomática y FEVI ≤40% (con o sin DM2), sobre tratamiento médico óptimo para IC. Para enriquecer la muestra con pacientes de alto riesgo, se exigía FEVI ≤25% o moderadamente reducida (25-35%) con hospitalización por IC reciente o NT-proBNP muy elevado. El 50% de los pacientes recibía sacubitrilo/valsartán al inicio. Seguimiento mediano de 16 meses.
Resultados principales
| Variable | HR (IC 95%) | p |
|---|---|---|
| Muerte CV o ingreso por IC (variable principal) | 0,76 (0,67-0,87) | <0,0001 |
| Total de ingresos por IC (primero + recurrentes) | 0,67 (0,50-0,90) | 0,008 |
| Declive crónico de eGFR (ml/min/1,73 m²/año) | −1,73 vs. −2,28 placebo | <0,001 |
| Mejoría clase funcional NYHA | 20-40% más probable con empagliflozina | Significativo |
Implicación clínica
EMPEROR-Reduced demostró que el beneficio de la empagliflozina en IC es completamente independiente de la presencia de DM2: los resultados fueron casi idénticos en pacientes diabéticos y no diabéticos. También demostró un beneficio renal añadido al cardíaco, con una ralentización del declive anual de la TFGe. Estos hallazgos, junto con los de DAPA-HF con dapagliflozina, llevaron a las guías ESC 2021 a otorgar recomendación I-A a los iSGLT2 en ICrFE, y al desarrollo posterior del concepto de los «cuatro pilares del tratamiento» de la IC.
11 EMPEROR-Preserved: la conquista de la HFpEF (2021)
Diseño y población
Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 5.988 pacientes con IC sintomática (NYHA II-IV) y FEVI >40%, NT-proBNP elevado y evidencia de cardiopatía estructural. Aproximadamente la mitad de los pacientes tenía DM2. Se incluyeron tanto pacientes con IC con fracción de eyección conservada (≥50%) como ligeramente reducida (41-49%). Seguimiento mediano de 26,2 meses.
Resultados principales
| Variable | HR (IC 95%) | p |
|---|---|---|
| Muerte CV o ingreso por IC (variable principal) | 0,79 (0,69-0,90) | <0,001 |
| Total de ingresos por IC (primero + recurrentes) | 0,73 (0,61-0,88) | <0,001 |
| Mortalidad cardiovascular | 0,91 (0,76-1,09) | No significativo |
| Calidad de vida (KCCQ) | +1,32 puntos vs. placebo | Significativo |
Implicación clínica
EMPEROR-Preserved fue el primer ensayo en la historia en demostrar una reducción estadísticamente significativa del riesgo combinado de muerte cardiovascular o ingreso por IC en pacientes con HFpEF, un fenotipo para el que hasta entonces ningún tratamiento había mostrado eficacia inequívoca. El beneficio fue consistente independientemente de la fracción de eyección (≥50% o 41-49%), de la presencia de DM2 y del uso de sacubitrilo/valsartán, betabloqueantes o antagonistas del receptor de mineralocorticoides. La mortalidad cardiovascular aislada no alcanzó significación estadística, a diferencia de los resultados en ICrFE; este hallazgo refleja probablemente la mayor heterogeneidad etiológica y la mayor supervivencia relativa de los pacientes con HFpEF.
Durante más de dos décadas, ensayos con IECA, ARA-II, betabloqueantes e inhibidores de la neprilisina en HFpEF mostraron resultados neutros o no concluyentes. EMPEROR-Preserved y el ensayo DELIVER (con dapagliflozina) rompieron este patrón con la misma clase farmacológica. El análisis preespecificado por fracción de eyección de EMPEROR-Preserved mostró que el beneficio se mantenía en el subgrupo estricto de HFpEF (FEVI ≥50%), con HR 0,83 (IC 95% 0,71-0,98; p=0,024), y era aún más potente en el subgrupo de HFmrEF (FEVI 41-49%), con HR 0,71 (IC 95% 0,57-0,88; p=0,002). La ESC actualizó sus guías en 2023 con recomendación clase I-A para ambos subgrupos.
12 EMPA-KIDNEY: protección renal en el espectro completo de la ERC (2023)
Diseño y población
Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado específicamente para estudiar el efecto de la empagliflozina sobre la progresión de la ERC en la mayor diversidad posible de pacientes con ERC en riesgo de progresión. Criterios de inclusión: TFGe ≥20 y <45 ml/min/1,73 m², o TFGe ≥45 y <90 ml/min/1,73 m² con UACR ≥200 mg/g. Se incluyeron 6.609 pacientes procedentes de 241 centros en 8 países; el 54% no tenía diabetes y el 34,5% tenía TFGe <30 ml/min/1,73 m². Seguimiento mediano de 2,0 años. El ensayo fue detenido precozmente por eficacia.
Resultados principales
| Variable | Empagliflozina | Placebo | HR (IC 95%) | p |
|---|---|---|---|---|
| Progresión renal o muerte CV (variable principal) | 13,1% | 16,9% | 0,72 (0,64-0,82) | <0,000001 |
| Hospitalizaciones totales por cualquier causa | — | — | 0,86 (0,78-0,95) | 0,0025 |
| Declive crónico de eGFR (posterior al dip inicial) | −1,37 ml/min/1,73 m²/año | −2,75 ml/min/1,73 m²/año | Diferencia 50% | <0,001 |
Implicación clínica
EMPA-KIDNEY amplió radicalmente el perfil de paciente que puede beneficiarse de la empagliflozina en la esfera renal. El hecho de que más de la mitad de los participantes no tuviera diabetes, y que un tercio tuviera TFGe <30 ml/min/1,73 m², demuestra que la empagliflozina actúa sobre mecanismos patogénicos renales universales (hiperfiltración, inflamación, fibrosis intersticial) y no solo sobre la nefropatía diabética. El análisis de la pendiente de eGFR es especialmente revelador: en el grupo placebo, el riñón pierde 2,75 ml/min/1,73 m² por año; con empagliflozina, solo 1,37 ml/min/1,73 m² por año. Esa diferencia se traduce en años de función renal ganados para el paciente.
EMPA-KIDNEY confirmó lo ya observado en EMPEROR-Reduced: la empagliflozina produce un descenso inicial de eGFR de aproximadamente 2 ml/min/1,73 m² en los primeros 2 meses (dip agudo, de naturaleza hemodinámica), seguido de una pendiente de declive crónico significativamente más plana que la del grupo placebo. Son dos fenómenos opuestos en su significado: el dip es una señal de mecanismo de acción correcto; la pendiente plana es el beneficio clínico real. No confundirlos evita suspensiones injustificadas que privan al paciente de protección renal a largo plazo.
13 EMPACT-MI y EMPULSE: infarto agudo e IC aguda hospitalizada (2022-2024)
EMPACT-MI: empagliflozina tras el infarto agudo de miocardio
EMPACT-MI aleatorizó 6.522 pacientes hospitalizados por IAM con riesgo de IC (FEVI <45% de nova o signos de congestión) a recibir empagliflozina 10 mg/día o placebo en los primeros 14 días tras el ingreso. Los pacientes no tenían IC crónica previa y el 44% tenía DM2.
| Variable | HR (IC 95%) | p |
|---|---|---|
| Primer ingreso por IC o muerte total (variable principal) | 0,90 (0,76-1,06) | 0,33 (no significativo) |
| Primer ingreso por IC (análisis exploratorio) | 0,77 (0,60-0,98) | 0,031 |
| Total de ingresos por IC (recurrentes) | RR 0,67 (0,51-0,89) | 0,006 |
La variable principal no alcanzó significación estadística, en parte por un número de eventos menor al previsto. Sin embargo, los análisis exploratorios mostraron reducciones clínicamente relevantes en los ingresos por IC, coherentes con los hallazgos del resto del programa clínico. El perfil de seguridad fue favorable, incluyendo en el período periinfarto inmediato, y la TFGe fue protegida a los 24 meses en el grupo tratado. EMPACT-MI no justifica por sí solo iniciar empagliflozina de forma sistemática tras el IAM fuera de las indicaciones aprobadas, pero sí transmite el mensaje de que el tratamiento es seguro y que no hay razón para retrasarlo en pacientes que ya tienen indicación por IC o ERC.
EMPULSE: inicio intrahospitalario en la IC aguda
EMPULSE aleatorizó 530 pacientes hospitalizados por IC aguda (de nova o descompensada) a empagliflozina 10 mg/día o placebo, iniciados en hospital una vez estabilizado el paciente (mediana 3 días tras ingreso). El seguimiento fue de 90 días. La variable principal fue un compuesto jerárquico (win ratio): muerte total, eventos de IC, tiempo al primer evento de IC y diferencia ≥5 puntos en KCCQ-TSS.
El win ratio global fue 1,36 (IC 95% 1,09-1,68; p=0,0054), indicando que el 53,9% de los pares de comparación presentaban mejor evolución en el grupo de empagliflozina frente al 39,7% en el grupo placebo. El beneficio fue consistente en todos los subgrupos analizados: pacientes con DM2 y sin ella, FEVI reducida y preservada, IC de novo y descompensación de IC crónica. La calidad de vida medida por KCCQ mejoró significativamente desde el día 15, un impacto muy precoz con importancia para la transición hospitalaria y para la adherencia al tratamiento a largo plazo. Además, la tasa de insuficiencia renal aguda fue del 7,7% con empagliflozina, frente al 12,1% con placebo, reforzando el perfil renoprotector incluso en la fase aguda.
EMPULSE establece que no hay que esperar al alta para iniciar empagliflozina en el paciente con IC: iniciarla en el hospital, tras la estabilización hemodinámica básica, es seguro y aporta beneficio precoz en síntomas y calidad de vida. Es, además, una oportunidad clínica crítica: el período intrahospitalario es la ventana terapéutica con mayor probabilidad de que el paciente reciba y mantenga el tratamiento, dado el seguimiento estrecho y el refuerzo de la adherencia que ocurre durante y tras el ingreso.
Tabla resumen
| Aspecto | Dato clave | Fuente |
|---|---|---|
| Mecanismo principal | Inhibición selectiva de SGLT2 en túbulo proximal → glucosuria + natriuresis + reducción presión intraglomerular + cetonas | Ficha técnica EMA/AEMPS |
| Indicaciones aprobadas | DM2 (adultos y ≥10 años); IC crónica sintomática (adultos, todo espectro FEVI); ERC (adultos) | AEMPS / CIMA 2024 |
| Dosis estándar | 10 mg/día para IC y ERC (única dosis); 10-25 mg/día para DM2 (escalada si TFGe ≥60) | Ficha técnica |
| Restricción de TFGe | No iniciar si TFGe <20 ml/min/1,73 m²; eficacia glucémica ausente si <30 | Ficha técnica |
| Beneficio en DM2 + ECV | −38% mort. CV (HR 0,62; p<0,001); −32% mort. total; −35% ingresos IC | EMPA-REG OUTCOME (Zinman 2015) |
| Beneficio en ICrFE | −25% muerte CV + ingreso IC (HR 0,76; p<0,0001); válido con y sin DM2 | EMPEROR-Reduced (Packer 2020) |
| Beneficio en ICFEp/ICFEmr | −21% muerte CV + ingreso IC (HR 0,79; p<0,001); primer fármaco clase I-A en HFpEF | EMPEROR-Preserved (Anker 2021) |
| Beneficio renal en ERC | −28% progresión renal o muerte CV (HR 0,72; p<0,000001); incluye ERC sin DM | EMPA-KIDNEY (2023) |
| Inicio en IC aguda hospitalizada | Win ratio 1,36 (p=0,0054); beneficio en síntomas desde día 15 | EMPULSE (Voors 2022) |
| Efectos adversos principales | Infecciones genitales micóticas (6-10%); CAD euglucémica (rara); hipotensión (poco frecuente) | Programa clínico completo |
| Recomendación ESC 2023 | Clase I-A en HFrEF, HFmrEF, HFpEF y en DM2+ERC para prevención IC | McDonagh 2023 |
Preguntas frecuentes
Referencias bibliográficas principales
- Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28. EMPA-REG OUTCOME.
- Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323-34. EMPA-REG OUTCOME (resultados renales).
- Fitchett D, Inzucchi SE, Cannon CP, McGuire DK, Scirica BM, Johansen OE, et al. Empagliflozin reduced mortality and hospitalization for heart failure across the spectrum of cardiovascular risk in the EMPA-REG OUTCOME Trial. Circulation. 2019;139(11):1384-1395.
- Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al.; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1413-1424. EMPEROR-Reduced.
- Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, et al.; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451-1461. EMPEROR-Preserved.
- Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, Collins SP, Kosiborod M, Biegus J, et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med. 2022;28(3):568-574. EMPULSE.
- The EMPA-KIDNEY Collaborative Group; Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, et al. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2023;388(2):117-127. EMPA-KIDNEY.
- Butler J, Jones WS, Udell JA, Anker SD, Petrie MC, Harrington J, et al. Empagliflozin after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2024;390(16):1455-1466. EMPACT-MI.
- McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-3639.
- Santos-Gallego CG, Requena-Ibáñez JA, Picatoste B, Fardman B, Ishikawa K, Mazurek R, et al. Cardioprotective effect of empagliflozin and circulating ketone bodies during acute myocardial infarction. Circ Cardiovasc Imaging. 2023;16(4):e015298.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de empagliflozina. Centro de Información online de Medicamentos (CIMA). Actualización 2024. Disponible en: https://cima.aemps.es [Documento regulatorio. Sin PMID]
- Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2024;105(Suppl 4S):S117-S314. [Sin PMID individual por ser documento de guías]
