Iniciar la empagliflozina (empagliflozin) en los siete días siguientes al alta por insuficiencia cardiaca se asoció a una mortalidad del 24,7% al año, frente al 33,6% cuando el fármaco se empezó después del tercer mes o no se empezó, en un estudio observacional de 99.738 pacientes de Estados Unidos publicado en ESC Heart Failure [1]. El trabajo aplica la emulación de un ensayo diana a datos de facturación sanitaria para comparar tres momentos de inicio de este inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (iSGLT2) tras un ingreso.
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Iniciar empagliflozina en los 7 días tras el alta por insuficiencia cardiaca se asoció a menos mortalidad al año
Los estudios aleatorizados de los iSGLT2 comparan el fármaco con placebo. Según los autores de este análisis, ninguno ha comparado un inicio precoz con uno más tardío.
En este artículo:
- Lo que sabíamos del inicio de los iSGLT2 durante el ingreso
- Diseño del estudio: tres momentos de inicio tras el alta
- Mortalidad y reingresos según el momento de inicio de la empagliflozina
- Uso de recursos sanitarios tras el alta
- Cómo leer la asociación con la mortalidad
- Limitaciones del estudio
- De la evidencia a la práctica
Lo que sabíamos del inicio de los iSGLT2 durante el ingreso
La guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca recomienda un iSGLT2, dapagliflozina o empagliflozina, en todo paciente con insuficiencia cardiaca sintomática con independencia de la fracción de eyección, para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca o de muerte cardiovascular, con una recomendación de clase I y nivel de evidencia A [2]. En el paciente ingresado por insuficiencia cardiaca descompensada, recomienda iniciar el iSGLT2 durante el ingreso, tras la estabilización inicial, para mejorar la calidad de vida y los síntomas congestivos, y reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (clase I, nivel de evidencia B1).
La misma guía recomienda una estrategia intensiva de inicio y ajuste rápido del tratamiento médico fundamental antes del alta, con visitas frecuentes durante las seis semanas siguientes, para reducir el riesgo de reingreso por insuficiencia cardiaca o de muerte (clase I, nivel de evidencia B2). Reserva un enfoque más prudente para los pacientes con filtrado glomerular bajo, hipotensión o antecedentes de hiperpotasemia.
La recomendación del inicio hospitalario se apoya, entre otros, en el estudio EMPULSE, un ensayo aleatorizado y doble ciego en el que 530 pacientes ingresados por insuficiencia cardiaca aguda recibieron 10 mg diarios de empagliflozina o placebo, con una mediana de 3 días desde el ingreso hasta la aleatorización [3]. A los 90 días, la empagliflozina obtuvo más beneficio clínico en una variable jerárquica que combinaba muerte, eventos de insuficiencia cardiaca y síntomas (razón de victorias estratificada de 1,36; IC 95%: 1,09 a 1,68). Murieron 11 pacientes (4,2%) con empagliflozina y 22 (8,3%) con placebo, un componente de esa variable combinada. Tienes el detalle en el artículo de CardioTeca sobre el estudio EMPULSE.
El estudio DAPA ACT HF-TIMI 68 planteó la misma pregunta con dapagliflozina en 2.401 pacientes aleatorizados durante el ingreso, con una mediana de 3,6 días desde el ingreso y dos meses de tratamiento [4]. La variable principal, muerte cardiovascular o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, no se redujo de forma significativa (10,9% frente a 12,7%; hazard ratio [HR] 0,86; IC 95%: 0,68 a 1,08). La mortalidad total fue del 3,0% frente al 4,5% (HR 0,66; IC 95%: 0,43 a 1,00).
En el metaanálisis preespecificado que acompaña a ese estudio, con 3.527 pacientes de los estudios DAPA ACT HF-TIMI 68, EMPULSE y el subgrupo del estudio SOLOIST-WHF que empezó el tratamiento en el hospital, los iSGLT2 redujeron la muerte cardiovascular o el empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (HR 0,71; IC 95%: 0,54 a 0,93) y la mortalidad total (HR 0,57; IC 95%: 0,41 a 0,80). Sus autores advierten de que el efecto real podría estar más cerca del estimado en el estudio DAPA ACT HF-TIMI 68, el mayor de los tres. Lo resumimos en el artículo sobre el estudio DAPA ACT HF y su metaanálisis.
Un estudio de cohortes de Ontario (Canadá) había analizado el momento del inicio con el mismo método de clonación, censura y ponderación en 9.641 pacientes de 66 años o más con diabetes tipo 2, dados de alta tras un ingreso por insuficiencia cardiaca entre 2016 y 2020 [5]. Frente al inicio del iSGLT2 a partir del día 180, empezarlo en los tres primeros días tras el alta se asoció a menos reingresos por insuficiencia cardiaca o muertes cardiovasculares en un año (riesgo relativo 0,65; IC 95%: 0,45 a 0,83), con asociaciones menores entre los días 4 y 90 (0,83) y entre los días 91 y 180 (0,89). Solo 634 pacientes llegaron a iniciar el fármaco.
En el estudio EMPACE, con 17.210 pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca en Estados Unidos entre 2020 y 2023, recibió un iSGLT2 en los doce meses siguientes al alta el 13% de los que tenían la fracción de eyección reducida (igual o inferior al 40%) [6]. Entre quienes lo iniciaron, el tiempo medio hasta el inicio fue de 88 días, el más largo de los grupos de fármacos analizados. Con fracción de eyección ligeramente reducida o preservada, lo recibieron el 12% y el 9%.
Diseño del estudio: tres momentos de inicio tras el alta
El estudio usó la base de datos Optum Clinformatics Data Mart, que reúne los registros de facturación de asegurados privados y de Medicare Advantage en Estados Unidos. Incluyó a los adultos ingresados con diagnóstico principal de insuficiencia cardiaca y dados de alta vivos entre septiembre de 2021 y diciembre de 2023, con al menos un año de afiliación previa. De 516.229 pacientes con un ingreso de este tipo, cumplieron los criterios 99.738.
Se excluyó a quienes habían recibido empagliflozina u otro iSGLT2 en el año anterior y a los que tenían un filtrado glomerular estimado inferior a 20 mL/min/1,73 m² en los 90 días anteriores al alta. También se excluyó a los pacientes con diabetes tipo 1, cetoacidosis diabética o diálisis en el año previo, asistencia ventricular o trasplante cardiaco o renal.
Se compararon tres estrategias según la fecha de la primera dispensación de empagliflozina en la farmacia: inicio precoz (durante el ingreso o en los siete días siguientes al alta), inicio intermedio (entre los días 8 y 91) e inicio tardío o sin inicio (entre los días 92 y 365, o ningún inicio en el año). La exposición se definió como la primera dispensación tras el alta. Como los datos de facturación no suelen recoger la medicación administrada en el hospital, el inicio precoz corresponde a la retirada del fármaco en la farmacia durante la primera semana tras el alta.
Comparar a quienes empiezan un fármaco antes con quienes lo empiezan después introduce el sesgo de tiempo inmortal: un paciente solo puede iniciarlo el día 60 si sigue vivo ese día. Para evitarlo, los autores emularon un ensayo diana con el método de clonación, censura y ponderación. Cada paciente se copia en tres clones, uno por estrategia, que empiezan a seguirse el día del alta; cada clon se censura cuando deja de cumplir su estrategia y esa censura se corrige con pesos calculados a partir de la edad, el sexo, las comorbilidades, los ingresos previos y la medicación.
Los análisis de laboratorio (filtrado glomerular, hemoglobina glucosilada y péptidos natriuréticos) y la fracción de eyección no entraron en los pesos por la proporción de datos ausentes: el filtrado glomerular del ingreso faltaba en el 97,5% de los pacientes.
La variable principal fue la mortalidad por cualquier causa en el año siguiente al alta. Se analizaron también los eventos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (reingreso o visita a urgencias por insuficiencia cardiaca), sus dos componentes por separado y los ingresos por cualquier causa. El uso de recursos sanitarios se comparó con análisis por hitos temporales (landmark) en los días 7 y 91. Como controles negativos, desenlaces sin relación esperable con la empagliflozina, se analizaron las fracturas, la hemorragia digestiva y el cáncer de piel.
El estudio lo financió la alianza de Boehringer Ingelheim y Eli Lilly. Cuatro de sus nueve autores son empleados de Boehringer Ingelheim y otros cuatro de la consultora IQVIA. La compañía tuvo la oportunidad de revisar el manuscrito.
Quién inició la empagliflozina y cuándo
La edad media fue de 78,0 años, el 54,2% eran mujeres y el 95,2% tenía cobertura de Medicare. El 26,2% ingresaba por una insuficiencia cardiaca de nueva aparición; el 53,9% tenía diabetes tipo 2, el 59,5% enfermedad renal crónica y el 55,1% fibrilación o flúter auricular. Según los códigos de facturación, la insuficiencia cardiaca era sistólica en el 27,5% de los pacientes, diastólica en el 47,6% e indeterminada en el 24,9%. Antes del ingreso, el 60,3% tomaba betabloqueantes, el 12,2% un antagonista del receptor de mineralocorticoides y el 4,5% sacubitrilo/valsartán.
Iniciaron la empagliflozina en la primera semana 3.873 pacientes (3,9%), entre los días 8 y 91 el 3,1% y entre los días 92 y 365 el 3,2%; el 89,9% no la inició en el año siguiente al alta. Antes de la ponderación, quienes la iniciaron en la primera semana eran más jóvenes que quienes no la iniciaron (74 frente a 78 años de media) y tenían menos demencia (7,4% frente a 14,8%), menos enfermedad renal crónica (47,0% frente a 60,4%) y menos ingresos en el año previo (el 64,9% no había tenido ninguno, frente al 51,8%).
Mortalidad y reingresos según el momento de inicio de la empagliflozina
Tras la ponderación, el riesgo absoluto de muerte al año fue del 24,7% con el inicio precoz, del 31,1% con el intermedio y del 33,6% con el inicio tardío o sin inicio. Frente a esta última estrategia, el inicio precoz se asoció a un riesgo relativo (RR) de 0,73 (IC 95%: 0,69 a 0,78) y el intermedio a un RR de 0,93 (IC 95%: 0,89 a 0,97).
El inicio precoz se asoció también a menos eventos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (30,8% frente a 34,7%; RR 0,89), menos reingresos por insuficiencia cardiaca (24,9% frente a 28,9%; RR 0,86), menos visitas a urgencias por insuficiencia cardiaca (25,5% frente a 29,1%; RR 0,87) y menos ingresos por cualquier causa (56,7% frente a 62,4%; RR 0,91). Con el inicio intermedio, las asociaciones tuvieron la misma dirección y menor tamaño.
La tabla recoge el riesgo a un año de cada desenlace con cada estrategia y, debajo, el RR frente al inicio tardío o sin inicio con su intervalo de confianza del 95%.
| Desenlace a un año | Inicio en los 7 días tras el alta | Inicio entre los días 8 y 91 | Inicio tardío o sin inicio |
|---|---|---|---|
| Muerte por cualquier causa | 24,7% RR 0,73 (0,69 a 0,78) | 31,1% RR 0,93 (0,89 a 0,97) | 33,6% |
| Empeoramiento de la insuficiencia cardiaca | 30,8% RR 0,89 (0,84 a 0,94) | 32,8% RR 0,94 (0,90 a 0,99) | 34,7% |
| Reingreso por insuficiencia cardiaca | 24,9% RR 0,86 (0,81 a 0,92) | 26,3% RR 0,91 (0,86 a 0,96) | 28,9% |
| Urgencias por insuficiencia cardiaca | 25,5% RR 0,87 (0,82 a 0,93) | 27,3% RR 0,94 (0,89 a 0,99) | 29,1% |
| Ingreso por cualquier causa | 56,7% RR 0,91 (0,88 a 0,94) | 59,3% RR 0,95 (0,92 a 0,98) | 62,4% |
Subgrupos del inicio precoz de empagliflozina (empagliflozin)
La asociación con la mortalidad tuvo la misma dirección en todos los subgrupos preespecificados: RR de 0,73 por debajo de la mediana de edad y de 0,68 por encima, de 0,73 con y sin diabetes tipo 2, y de 0,66 en la insuficiencia cardiaca de nueva aparición frente a 0,76 en la previa. Según el fenotipo por códigos de facturación, el RR fue de 0,71 en la insuficiencia cardiaca sistólica y de 0,72 en la diastólica.
En los eventos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca hubo más diferencias entre subgrupos. El inicio precoz se asoció a un RR de 0,82 (IC 95%: 0,75 a 0,90) en la insuficiencia cardiaca sistólica, de 0,92 (IC 95%: 0,84 a 1,02) en la diastólica y de 0,95 (IC 95%: 0,87 a 1,04) por encima de la mediana de edad, con P de interacción inferiores a 0,001 en los dos casos. Los autores atribuyen estas interacciones al tamaño de la muestra y señalan que ningún subgrupo invirtió la dirección del efecto.
Uso de recursos sanitarios tras el alta
En el análisis con el hito en el día 7, quienes habían iniciado la empagliflozina tuvieron menos ingresos por cualquier causa (razón de tasas de incidencia [IRR] 0,80; IC 95%: 0,77 a 0,84), menos ingresos por insuficiencia cardiaca (IRR 0,76; IC 95%: 0,70 a 0,83), menos visitas a urgencias (IRR 0,87; IC 95%: 0,83 a 0,91) y menos visitas a urgencias por insuficiencia cardiaca (IRR 0,78; IC 95%: 0,72 a 0,86) que quienes no la habían iniciado.
Tuvieron, en cambio, más consultas ambulatorias (IRR 1,10; IC 95%: 1,06 a 1,15) y más visitas al especialista por insuficiencia cardiaca (IRR 1,18; IC 95%: 1,11 a 1,25). Con el hito en el día 91, las diferencias fueron de la misma dirección: IRR de 0,86 para los ingresos por cualquier causa y de 1,27 para las visitas al especialista por insuficiencia cardiaca.
Los autores describen este patrón como un desplazamiento de la atención urgente a la ambulatoria. Entre las limitaciones señalan que el inicio precoz puede reflejar también un seguimiento más estrecho, más participación del especialista o un tratamiento más intensivo de la insuficiencia cardiaca, además del momento en que se empieza el fármaco.
Cómo leer la asociación con la mortalidad
En el metaanálisis de los cinco grandes estudios aleatorizados de iSGLT2 en insuficiencia cardiaca, con 21.947 pacientes en su mayoría ambulatorios, el efecto fue mayor sobre las hospitalizaciones que sobre la mortalidad: los iSGLT2 redujeron la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca un 28% (HR 0,72; IC 95%: 0,67 a 0,78) y la mortalidad por cualquier causa un 8% (HR 0,92; IC 95%: 0,86 a 0,99) [7]. En los estudios DELIVER y EMPEROR-Preserved, con fracción de eyección ligeramente reducida o preservada (FEVI superior al 40%), la mortalidad total no se redujo (HR 0,97; IC 95%: 0,88 a 1,06).
En el estudio observacional, la asociación con la mortalidad (RR 0,73) fue más intensa que la asociación con los reingresos por insuficiencia cardiaca (RR 0,86) y tuvo el mismo tamaño en la insuficiencia cardiaca codificada como diastólica que en la sistólica (RR 0,72 y 0,71). Según los autores del estudio DAPA ACT HF-TIMI 68, en los tres estudios aleatorizados de inicio hospitalario la señal más clara también fue la reducción precoz de la mortalidad total, con HR de 0,39 a 0,66 en los dos o tres primeros meses y 153 muertes en total.
La diapositiva reúne las estimaciones de mortalidad total de los iSGLT2 en los estudios aleatorizados y en este estudio observacional.
Los estudios aleatorizados comparan el fármaco con placebo en pacientes que cumplían sus criterios de inclusión. El estudio observacional compara a pacientes cuyo médico inició la empagliflozina en la primera semana con pacientes en los que se retrasó o no se inició. La ponderación solo iguala las características que figuran en los datos de facturación.
Nota sobre la nomenclatura de la fracción de eyección
Los estudios DELIVER y EMPEROR-Preserved incluyeron a pacientes con FEVI superior al 40%, que la clasificación entonces vigente dividía en fracción de eyección ligeramente reducida (41-49%) y preservada (igual o superior al 50%). La guía ESC 2026 distingue solo la fracción de eyección reducida (FEVI inferior al 50%) y la preservada (igual o superior al 50%), así que esa población reúne pacientes de las dos categorías actuales. Los códigos de insuficiencia cardiaca sistólica o diastólica del estudio observacional no llevan asociado ningún valor de FEVI.
Limitaciones del estudio
- Es un estudio observacional. Los autores reconocen que no puede descartarse la confusión residual pese a la ponderación, ni un sesgo de usuario sano que favorezca el inicio precoz en los pacientes más implicados en su tratamiento.
- Los pesos no incluyeron el filtrado glomerular, los péptidos natriuréticos, la fracción de eyección ni la presión arterial. Tras la ponderación quedaron por encima del umbral de equilibrio (diferencia de medias estandarizada superior a 0,1) los diuréticos de asa (69,9% en el grupo de inicio precoz frente a 77,8% en el de inicio tardío o sin inicio), los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (18,4% frente a 23,0%) y los anticoagulantes (39,2% frente a 44,4%).
- De los tres controles negativos, las fracturas no mostraron asociación con el inicio precoz (RR 1,07; IC 95%: 0,98 a 1,16), la hemorragia digestiva fue nominalmente significativa (RR 0,90; IC 95%: 0,81 a 1,00; P = 0,037) y el cáncer de piel no alcanzó la significación (RR 1,14; IC 95%: 0,99 a 1,31). Los autores consideran que estos resultados indican poca confusión residual. El estudio de Ontario usó como control un grupo de fármacos sin efecto esperable sobre la insuficiencia cardiaca, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4, cuyo inicio en los tres días siguientes al alta se asoció a un RR de 1,00 (IC 95%: 0,85 a 1,18) para el reingreso por insuficiencia cardiaca o la muerte cardiovascular.
- La exposición se definió por la retirada del fármaco en la farmacia, sin datos del inicio durante el ingreso ni de la adherencia posterior. Los desenlaces y las comorbilidades proceden de códigos diagnósticos. El fenotipo por códigos no equivale al definido por la FEVI.
- La población tenía 78 años de edad media y un uso bajo del tratamiento de base antes del ingreso: el 12,2% tomaba antagonistas del receptor de mineralocorticoides y el 4,5% sacubitrilo/valsartán. Los autores señalan que el efecto puede ser distinto en sistemas sanitarios con más uso del tratamiento médico fundamental.
- El análisis emula una comparación por protocolo con un año de seguimiento y no separa el inicio durante el ingreso del inicio en la primera semana tras el alta.
De la evidencia a la práctica
La guía ESC 2026 ya recomienda iniciar el iSGLT2 durante el ingreso, una vez estabilizado el paciente. El estudio aporta el tamaño de la asociación según el retraso: con el inicio entre los días 8 y 91, el RR de mortalidad fue de 0,93, frente a 0,73 con el inicio en la primera semana. De los pacientes que no iniciaron la empagliflozina en la primera semana, el 93,5% (89.633 de 95.865) no la inició en todo el año siguiente al alta.
Para el paciente que ingresa por insuficiencia cardiaca, cuatro puntos:
- Pautar el iSGLT2 antes del alta, tras la estabilización inicial, como recomienda la guía ESC 2026 con clase I.
- Comprobar que el paciente retira el fármaco en la primera semana: el estudio midió la dispensación en farmacia, no la prescripción.
- En los pacientes con filtrado glomerular bajo, hipotensión o antecedentes de hiperpotasemia, la guía reserva un enfoque más prudente para el conjunto del tratamiento médico fundamental. En el estudio DAPA ACT HF-TIMI 68, la hipotensión sintomática fue del 3,6% con dapagliflozina y del 2,2% con placebo, y el empeoramiento de la función renal, del 5,9% frente al 4,7%, sin casos de cetoacidosis.
- Revisar la posología y las contraindicaciones en la ficha de empagliflozina de CardioTeca.
El estudio no permite saber si la diferencia de mortalidad se debe al fármaco en la magnitud observada, ni si iniciarlo en el hospital añade algo a iniciarlo en la primera semana tras el alta. Tampoco separa los resultados según la fracción de eyección medida.
Mensajes clave
- En 99.738 pacientes dados de alta tras un ingreso por insuficiencia cardiaca en Estados Unidos, la mortalidad al año fue del 24,7% con la empagliflozina iniciada en los 7 días siguientes al alta, del 31,1% con el inicio entre los días 8 y 91 y del 33,6% con el inicio tardío o sin inicio.
- El inicio precoz se asoció a un RR de 0,73 para la mortalidad, de 0,86 para el reingreso por insuficiencia cardiaca y de 0,91 para el ingreso por cualquier causa.
- Solo el 3,9% de los pacientes inició la empagliflozina en la primera semana y el 89,9% no la inició en el año siguiente al alta.
- Es un estudio observacional financiado por Boehringer Ingelheim y Eli Lilly, sin filtrado glomerular, péptidos natriuréticos ni fracción de eyección en el ajuste.
- La guía ESC 2026 recomienda iniciar el iSGLT2 durante el ingreso por insuficiencia cardiaca descompensada, tras la estabilización inicial (clase I, nivel de evidencia B1).
Importancia y aplicación clínica
Las semanas que siguen al alta por insuficiencia cardiaca concentran muertes y reingresos. Según la guía ESC 2026, varios estudios y metaanálisis han confirmado la seguridad y el beneficio clínico de iniciar un iSGLT2 durante el ingreso. Este análisis cuantifica, en una población de práctica clínica de 78 años de edad media, cuánto se retrasa el inicio y cómo se asocia ese retraso a la mortalidad y a los reingresos del primer año.
La diferencia de mortalidad observada supera la de los estudios aleatorizados en pacientes ambulatorios y se repite en la insuficiencia cardiaca codificada como diastólica, mientras que en los estudios aleatorizados con FEVI superior al 40% la mortalidad total no se redujo. El dato es coherente con la recomendación de la guía de iniciar el iSGLT2 durante el ingreso, pero no fija el tamaño del beneficio que cabe esperar en cada paciente.
Iniciar la empagliflozina (empagliflozin) durante el ingreso o en la primera semana tras el alta por insuficiencia cardiaca se asoció a menos mortalidad y menos reingresos al año en 99.738 pacientes, en un estudio observacional en el que, según sus autores, no puede descartarse la confusión residual.
Preguntas frecuentes
¿Cuándo se inicia un iSGLT2 en un paciente ingresado por insuficiencia cardiaca?
La guía ESC 2026 recomienda iniciarlo durante el ingreso por insuficiencia cardiaca descompensada, tras la estabilización inicial, para mejorar la calidad de vida y los síntomas congestivos, y reducir las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (clase I, nivel de evidencia B1). En los estudios EMPULSE y DAPA ACT HF-TIMI 68, la mediana hasta la aleatorización fue de 3 y 3,6 días desde el ingreso.
¿Qué mortalidad se asoció al inicio precoz de empagliflozina tras el alta?
En 99.738 pacientes de Estados Unidos, la mortalidad al año fue del 24,7% cuando la empagliflozina se retiró de la farmacia en los 7 días siguientes al alta y del 33,6% cuando se inició después del día 91 o no se inició (RR 0,73). El dato procede de un estudio observacional, sin asignación aleatoria del momento de inicio.
¿Es seguro iniciar un iSGLT2 durante el ingreso?
En el estudio DAPA ACT HF-TIMI 68, con 2.401 pacientes, la hipotensión sintomática fue del 3,6% con dapagliflozina y del 2,2% con placebo, y el empeoramiento de la función renal del 5,9% frente al 4,7%, sin cetoacidosis. En el estudio EMPULSE hubo acontecimientos adversos graves en el 32,3% con empagliflozina y en el 43,6% con placebo.
¿Sirve iniciar el iSGLT2 semanas después del alta si no se hizo antes?
En este estudio, el inicio entre los días 8 y 91 tras el alta se asoció a una mortalidad del 31,1% frente al 33,6% del inicio tardío o sin inicio (RR 0,93). La guía ESC 2026 recomienda un iSGLT2 en todo paciente con insuficiencia cardiaca sintomática, con independencia de la fracción de eyección (clase I, nivel de evidencia A).
Bibliografía recomendada
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