Respiración musculoesquelética mitocondrial e intolerancia al ejercicio en pacientes con IC y FEp

La fisiopatología de la intolerancia al ejercicio en pacientes con IC aún no se conoce por completo. Múltiples líneas de evidencia indican que además de la disfunción cardíaca subyacente, existen otros factores no cardíacos que contribuyen la intolerancia al ejercicio en la IC-FEp. A medida que nuestra población continúa envejeciendo, la prevalencia de IC-FEp está aumentando, al igual que factores de riesgo tales como la Obesidad, Diabetes e hipertensión. La cuestión que se plantean los autores del trabajo es si la disfunción mitocondrial subyacente constituye  la base del metabolismo del músculo esquelético alterado y la intolerancia al ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (IC-FEp).

Objetivo:

Evaluar las asociaciones de la función mitocondrial musculoesquelética utilizando análisis respirométrico de las biopsias de fibras musculares de pacientes con IC-FEp con el rendimiento del ejercicio.

Diseño y métodos:

En este estudio transversal, los haces de fibras musculares preparados a partir de biopsias frescas del vasto lateral se analizaron mediante respirometría de alta resolución para proporcionar análisis detallados de la fosforilación oxidativa mitocondrial, incluida la capacidad máxima y las contribuciones individuales de la respiración ligada al complejo I y al complejo II. Estos datos bioenergéticos se compararon entre pacientes con IC-FEp crónica estable mayores de 60 años y participantes de control sano (HC) de la misma edad y se analizaron en busca de diferencias intergrupales y asociaciones con el rendimiento del ejercicio. Se incluyeron 27 pacientes con IC-FEp crónica, estable, y que no estuviesen siguiendo programas regulares de ejercicio, y 45 controles sanos de la misma edad y sedentarios. El rendimiento del ejercicio se evaluó mediante el consumo máximo de oxígeno durante el ejercicio, la distancia recorrida en 6 minutos y la batería de rendimiento físico breve.

Resultados:

De los 72 pacientes incluidos, 50 (69%) eran mujeres y la edad media (DE) fue de 69,6 (6,1) años. Las medidas de la función mitocondrial del músculo esquelético fueron marcadamente más bajas en las fibras musculares esqueléticas obtenidas de pacientes con IC-FEp en comparación con los HC, incluso cuando se ajustaron por edad, sexo e índice de masa corporal. La capacidad máxima se correlacionó fuerte y significativamente con el consumo máximo de oxígeno durante el ejercicio (R = 0,69; P < 0,001), la distancia recorrida en 6 minutos ( R  = 0,70; P  < 0,001) y la puntuación de la batería de rendimiento físico breve o SPPB  ( R  = 0,46; p  < 0,001).

El examen de biopsias de músculo esquelético ha demostrado que los pacientes con IC-FEp tienen un número reducido de fibras oxidativas de tipo I.  Los pacientes con IC-FEp tienen un contenido mitocondrial y una capacidad oxidativa más baja en el vasto lateral, según lo obtenido por la actividad de la citrato sintasa y la expresión de proteínas estructurales mitocondriales. ¹⁹ Las asociaciones significativas de estos parámetros con las medidas de la capacidad de ejercicio respaldan que estos déficits pueden contribuir a una capacidad de ejercicio gravemente reducida. Además, se observó que el regulador de la fusión mitocondrial, la mitofusina 2 (Mfn2), se reduce significativamente en el músculo esquelético IC-FEp y también puede contribuir a la intolerancia al ejercicio. Es importante destacar que estos parámetros mitocondriales estaban directamente relacionados con el pico de VO ₂ y la marcha de los 6 minutos.             El principal nuevo hallazgo es que, en comparación con los casos controles de la misma edad, los pacientes con IC-FEp tenían una respiración mitocondrial más baja en las medidas de la capacidad de fosforilación oxidativa de la vía del dinucleótido de nicotinamida y adenina más hidrógeno (NADH) a través de la respiración del complejo I, NADH convergente y vías del succinato (NS). a través de la respiración de los complejos I y II, y la capacidad de transferencia de electrones de la vía NS convergente. Múltiples líneas de evidencia indican que el exceso de tejido adiposo está asociado con una función mitocondrial deteriorada y una densidad mitocondrial reducida. ^53 , 54Dado que más del 80% de los pacientes con IC-FEp tienen sobrepeso u obesidad, el doble de la población general de mayor edad ^44 , 45 , analizamos si esta diferencia podría contribuir al deterioro de la función musculoesquelética. El ajuste por IMC no afectó las diferencias en la respiración mitocondrial que observamos entre los participantes con IC-FEp y HC. Por lo tanto, nuestros resultados indican que los factores no relacionados con la obesidad también contribuyen a la disfunción mitocondrial del músculo esquelético en pacientes con IC-FEp

Conclusiones:

Este estudio proporciona la primera evidencia directa que indica que la disfunción mitocondrial a nivel celular subyace en las anomalías metabólicas objetivas de intolerancia al ejercicio, incluida la reducción del VO2, la distancia de marcha de los 6 minutos y la fuerza de las piernas mediante el SPPB. Los pacientes con IC-FEp tenían anomalías marcadas en la función mitocondrial del músculo esquelético. La capacidad máxima severamente reducida y la respiración ligada al complejo I y al complejo II se asociaron con intolerancia al ejercicio.

Estas anomalías mitocondriales representan objetivos terapéuticos potenciales, ya que la función de estos orgánulos está vinculada a muchos procesos de enfermedades comunes y es potencialmente modificable tanto por intervenciones farmacológicas como por intervenciones conductuales, como la dieta y el ejercicio.