La lipoproteína(a) lleva años instalada en el terreno de los factores de riesgo que sabemos medir pero no sabemos tratar. Eso está a punto de cambiar, y el estudio de Rotterdam acaba de poner cifras al problema logístico que viene detrás. Hay tres ensayos de morbimortalidad en marcha con fármacos dirigidos contra la apolipoproteína(a), cada uno con un umbral de entrada distinto, y lo que casi nadie había medido es cuánta gente supera esos umbrales dentro de cada grupo de riesgo cardiovascular.
El trabajo, publicado en European Journal of Preventive Cardiology [1], analiza a 5.129 participantes de esa cohorte poblacional holandesa, con TC sin contraste para cuantificar el calcio coronario y el calcio valvular aórtico. Mide la distribución de la lipoproteína(a) en nueve grupos clínicos distintos y traduce cada distribución a una cifra que se entiende sin estadística: el número necesario a cribar para encontrar a un candidato.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora
- Cómo midió la lipoproteína(a) el estudio de Rotterdam
- Cuántos superan el umbral en cada grupo
- El calcio valvular aórtico, el grupo más rentable
- Los dos grupos que no enriquecen nada
- Las tasas de acontecimientos, y una excepción
- Qué cambia en la práctica diaria
Lo que sabíamos hasta ahora
La concentración plasmática de lipoproteína(a) está determinada en más del 90% por la genética, apenas se mueve con el estilo de vida y no responde a las estatinas. Eso la convierte en un rasgo estable: una sola determinación a lo largo de la vida basta para clasificar a un adulto, y así lo recogen las guías europeas.
La actualización enfocada 2025 de la guía ESC/EAS de dislipemias añadió una recomendación nueva y explícita sobre el umbral:
Debe considerarse que las concentraciones de lipoproteína(a) por encima de 50 mg/dL (105 nmol/L) actúan en todos los adultos como un factor potenciador del riesgo cardiovascular, y que concentraciones más altas se asocian a un mayor incremento del riesgo.
Guía ESC/EAS 2025, actualización enfocada de dislipemias. Recomendación de clase IIa, nivel de evidencia B
Esa misma guía sitúa el calcio coronario elevado en el TC como modificador del riesgo con idéntica fuerza, clase IIa y nivel de evidencia B, y estima que al menos el 20% de la población supera el umbral de 105 nmol/L [2]. Lo que la guía no puede decirte todavía es qué hacer con esa cifra más allá de intensificar el control del resto de factores, porque no hay ningún fármaco aprobado que baje la lipoproteína(a) y haya demostrado reducir acontecimientos.
Las terapias de ARN dirigidas contra la producción hepática de apolipoproteína(a) reducen la concentración entre un 80% y un 98%, y sus ensayos de morbimortalidad están reclutados o cerrados. El problema práctico que tenían los investigadores era logístico y muy real: si necesitas 8.000 o 17.000 pacientes con la lipoproteína(a) por encima de un umbral, ¿dónde los buscas y cuántas determinaciones te va a costar cada uno? Puedes repasar el panorama de estos fármacos en nuestra revisión sobre pelacarsén, olpasirán y lepodisirán (denominaciones internacionales pelacarsen, olpasiran y lepodisiran).
Cómo midió la lipoproteína(a) el estudio de Rotterdam
El estudio de Rotterdam es una cohorte poblacional de residentes de esa ciudad mayores de 55 años, invitados sólo por edad y código postal. En las visitas de 2003 a 2006 se extrajeron y congelaron muestras que se descongelaron en 2020 para determinar la lipoproteína(a) con un inmunoensayo molar de cinco calibradores, diseñado para minimizar el sesgo por el tamaño de las isoformas de apolipoproteína(a).
Quedaron 5.129 participantes con determinación disponible: edad media 72,2 años (desviación estándar 7,5), 42,3% varones y 97,7% de origen europeo. La mediana de lipoproteína(a) fue de 19 nmol/L, con un rango intercuartílico de 8 a 70 nmol/L. Un subgrupo tenía además TC sin contraste sincronizado con el electrocardiograma: 2.406 con puntuación de calcio coronario y 2.412 con puntuación de calcio valvular aórtico.
Los umbrales elegidos no son arbitrarios: son los que usan como criterio de entrada los tres estudios en marcha, más el umbral de la guía. El primero en cerrar el seguimiento, en julio de 2026, ha sido un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 8.323 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida [5]. Sus resultados todavía no se han publicado.
| Estudio | Fármaco | Umbral de lipoproteína(a) | Situación |
|---|---|---|---|
| Lp(a)HORIZON | Pelacarsén (antisentido) | ≥70 mg/dL (≈149 nmol/L) | 8.323 pacientes; seguimiento cerrado en julio de 2026 |
| ACCLAIM-Lp(a) | Lepodisirán (ARN pequeño de interferencia) | ≥175 nmol/L | 17.300 previstos; final estimado en 2029 |
| OCEAN(a)-Outcomes | Olpasirán (ARN pequeño de interferencia) | ≥200 nmol/L | 7.297 pacientes; final estimado en 2028 |
Cuántos superan el umbral en cada grupo
La distribución de la lipoproteína(a) tiene una asimetría marcada a la derecha en todos los grupos: la mayoría de la gente tiene cifras muy bajas y hay una cola larga de valores altos. Lo que cambia entre grupos es el grosor de esa cola, y ahí es donde aparecen las diferencias que importan.
| Grupo | >105 nmol/L, % (necesario a cribar) | >150 nmol/L, % (necesario a cribar) | >200 nmol/L, % (necesario a cribar) |
|---|---|---|---|
| Población general (n=5.129) | 19,1% (5,2) | 11,9% (8,4) | 5,7% (17,6) |
| Calcio valvular aórtico >300 (n=119) | 31,1% (3,2) | 20,2% (5,0) | 11,8% (8,5) |
| Enfermedad coronaria (n=901) | 24,8% (4,0) | 16,3% (6,1) | 8,1% (12,3) |
| Infarto de miocardio previo (n=669) | 23,9% (4,2) | 15,5% (6,4) | 7,9% (12,6) |
| Calcio coronario >300 (n=683) | 23,6% (4,2) | 15,4% (6,5) | 7,8% (12,9) |
| Enfermedad cardiovascular aterosclerótica (n=1.581) | 21,3% (4,7) | 13,5% (7,4) | 6,5% (15,4) |
| Insuficiencia cardíaca (n=987) | 20,8% (4,8) | 13,1% (7,7) | 7,0% (14,3) |
| Enfermedad renal crónica (n=733) | 20,3% (4,9) | 12,8% (7,8) | 5,6% (17,9) |
| Enfermedad cerebrovascular (n=879) | 19,0% (5,3) | 12,3% (8,1) | 5,8% (17,2) |
Dos lecturas saltan a la vista. La primera, que subir el umbral de 150 a 200 nmol/L deja fuera aproximadamente a la mitad de los candidatos en casi todos los grupos: en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica se pasa de cribar 7,4 personas por candidato a cribar 15,4. La excepción es el calcio valvular aórtico, donde la caída es bastante menor, del 20,2% al 11,8%.
La segunda lectura es que, al mismo umbral, la distancia entre el grupo más rentable y el menos rentable supera el doble: para encontrar a una persona por encima de 200 nmol/L hay que medir a 8,5 pacientes con calcio valvular aórtico elevado y a 17,9 con enfermedad renal crónica.
El calcio valvular aórtico, el grupo más rentable
El hallazgo diferencial del trabajo está en la válvula. Entre los 119 participantes con una puntuación de calcio valvular aórtico superior a 300, uno de cada cinco superaba los 150 nmol/L (20,2%; intervalo de confianza del 95%: 13,4 a 28,5) y el 11,8% superaba los 200 nmol/L (6,6 a 19,0), más del doble que en la población general, donde ese porcentaje es del 5,7%. El número necesario a cribar bajó a 5,0 y 8,5 respectivamente, el más bajo de todos los grupos analizados.
La mediana de lipoproteína(a) en ese grupo fue de 25,8 nmol/L frente a 17,8 nmol/L en quienes tenían la válvula libre de calcio, y el percentil 75 se disparó de 54,5 a 137,0 nmol/L. Es decir: la diferencia no está en el centro de la distribución sino en la cola, que es donde viven los candidatos a tratamiento.
Esto encaja con lo que ya se sabía de esta misma cohorte. Un trabajo previo sobre los 2.412 participantes con TC valvular encontró que una lipoproteína(a) en el percentil 95 o superior multiplicaba por 2,84 la probabilidad de tener calcio en la válvula (1,96 a 4,10), un efecto comparable al de tener diez años más de edad (2,93; 2,61 a 3,28) y mayor que el del sexo masculino (2,04; 1,70 a 2,45). Añadir el calcio coronario al modelo no modificó ese efecto, lo que apunta a una vía valvular propia y no a un simple reflejo de la carga aterosclerótica [4].
El otro dato con aplicación inmediata es el del calcio coronario. Con una puntuación superior a 300, la prevalencia de lipoproteína(a) elevada fue prácticamente idéntica a la de los pacientes con enfermedad coronaria establecida: 15,4% frente a 16,3% por encima de 150 nmol/L. Un TC de calcio muy positivo identifica, a efectos de lipoproteína(a), a la misma clase de paciente que un infarto previo.
Los dos grupos que no enriquecen nada
Conviene decirlo igual de claro en la otra dirección, porque ahorra determinaciones inútiles. La enfermedad renal crónica y la enfermedad cerebrovascular tuvieron distribuciones de lipoproteína(a) iguales o incluso algo inferiores a las de la población general. En el contraste estadístico frente a quienes no tenían la condición, ni la enfermedad renal crónica (p=0,16) ni la enfermedad cerebrovascular (p=0,80) alcanzaron significación; la insuficiencia cardíaca tampoco (p=0,33).
Sí la alcanzaron la enfermedad coronaria (p=0,000014), el infarto previo (p=0,001), la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (p=0,003), el calcio coronario superior a 300 (p=0,0008) y el calcio valvular aórtico superior a 300 (p=0,035).
La consecuencia práctica es directa: si buscas pacientes con lipoproteína(a) muy alta, un servicio de nefrología o una consulta de ictus no te van a rendir más que la población general. La cardiopatía isquémica y, sobre todo, la calcificación valvular aórtica, sí.
Las tasas de acontecimientos, y una excepción
El segundo bloque del trabajo mide las tasas de la variable combinada de acontecimientos cardiovasculares mayores (infarto, revascularización coronaria, ictus no hemorrágico y muerte cardiovascular aterosclerótica), por cada 1.000 pacientes-año, dentro de cada grupo y estratificadas por umbral de lipoproteína(a).
En la mayoría de los grupos las tasas suben al subir el umbral. En los pacientes con insuficiencia cardíaca pasan de 96,0 en el conjunto a 133,8 por encima de 200 nmol/L; en la enfermedad coronaria, de 78,2 a 112,7; en el infarto previo, de 85,4 a 114,9; en la enfermedad renal crónica, de 53,9 a 76,4.
Hay una excepción que merece mirarse con calma. En el grupo de calcio coronario superior a 300 las tasas no siguen ese patrón: 49,5 en el conjunto, 51,1 por encima de 105 nmol/L, 47,7 por encima de 150, 52,5 por encima de 175 y 49,3 por encima de 200. La línea es plana. En este grupo, y con este tamaño, tener además una lipoproteína(a) muy alta no se tradujo en más acontecimientos.
Y hay que decir con todas las letras lo frágiles que son varias de estas cifras. En el grupo con calcio valvular aórtico superior a 300 y lipoproteína(a) por encima de 200 nmol/L hay 14 personas y 8 acontecimientos; el intervalo de confianza de esa tasa va de 40,1 a 183,0 por 1.000 pacientes-año. Con esa anchura, la comparación entre umbrales no sostiene ninguna conclusión sobre el pronóstico. Lo que sí sostiene el trabajo, y con solidez, es la parte de las prevalencias.
Qué cambia en la práctica diaria
La lectura obvia de este trabajo es la que hacen sus autores: sirve para diseñar y reclutar los ensayos que vienen. Pero hay una lectura clínica que llega antes y que no depende de que ningún fármaco se apruebe.
- Si ya has hecho un TC de calcio, mira también la válvula. La puntuación de calcio valvular aórtico se obtiene del mismo estudio sin contraste, sin radiación añadida y sin coste adicional. Un valor superior a 300 identifica al grupo con más probabilidad de tener una lipoproteína(a) muy alta de todos los analizados, y es el que menos determinaciones consume por hallazgo.
- Un calcio coronario muy alto vale tanto como un infarto previo a la hora de decidir a quién mides. Eso importa en prevención primaria, donde el paciente con puntuación superior a 300 y sin acontecimientos suele quedarse fuera de las rutinas de la consulta de lípidos.
- El umbral que uses cambia la escala del problema. Con 150 nmol/L el número de personas subsidiarias de tratamiento es aproximadamente el doble que con 200 nmol/L. Cuando estos fármacos lleguen a la ficha técnica, esa diferencia se traducirá en presupuesto y en organización de consultas, no en una discusión académica.
- La medición sigue siendo una sola vez en la vida. Nada de lo que muestra este trabajo justifica repetir determinaciones. Lo que justifica es no dejar de hacer la primera, y hacerla en el momento en que ya tienes al paciente delante con una prueba de imagen que te dice que pertenece al grupo de alto rendimiento. Puedes repasar el criterio completo en nuestra guía sobre a quién medir la Lp(a) y cómo informarla.
Mensajes clave
- En el estudio de Rotterdam, el calcio valvular aórtico superior a 300 fue el grupo con mayor prevalencia de lipoproteína(a) elevada: 20,2% por encima de 150 nmol/L y 11,8% por encima de 200 nmol/L, el doble que la población general.
- El número necesario a cribar para encontrar un candidato osciló entre 5,0 (calcio valvular aórtico >300, umbral de 150 nmol/L) y 17,9 (enfermedad renal crónica, umbral de 200 nmol/L).
- Un calcio coronario superior a 300 se comporta como la enfermedad coronaria establecida: 15,4% frente a 16,3% por encima de 150 nmol/L.
- La enfermedad renal crónica y la enfermedad cerebrovascular no enriquecen la muestra: sus distribuciones fueron iguales o algo inferiores a las de la población general.
- La cohorte fue en un 97,7% de origen europeo, y las cifras no son extrapolables a poblaciones de ascendencia africana o del sur de Asia, donde la lipoproteína(a) elevada es más frecuente.
Relevancia y aplicación clínica
La comparación con otras series refuerza la validez externa de las prevalencias. El estudio INTERASPIRE, un análisis transversal de 3.928 pacientes con enfermedad coronaria de trece países, encontró que el 13,0% superaba 150 nmol/L, el 9,3% superaba 175 y el 6,2% superaba 200 [3]. Las cifras del estudio de Rotterdam para enfermedad coronaria son ligeramente superiores (16,3%, 11,8% y 8,1%), lo que era esperable en una población europea occidental, y la coincidencia de orden de magnitud entre dos diseños tan distintos permite usar estos números para planificar.
Conviene recordar también en qué se diferencian estos datos de los de otras cohortes. Las tasas de acontecimientos del estudio de Rotterdam son más bajas que las de la mayoría de los estudios clínicos, porque incluye a pacientes en fase crónica de su enfermedad y no en el periodo inmediatamente posterior a un ingreso, que es cuando el riesgo se concentra. Si trasladas estas tasas a la consulta de un paciente recién dado de alta, las subestimarás. Lo que este trabajo aporta con solvencia no es el pronóstico, sino el mapa de dónde está la lipoproteína(a) alta.
Ese mapa complementa lo que ya sabíamos sobre la magnitud del riesgo a lo largo de la vida, medida hace pocos días en el estudio de Copenhague, que mostró que el riesgo relativo asociado a la lipoproteína(a) se mantiene a cualquier edad [6]. Una cosa dice cuánto pesa la cifra; la otra, dónde encontrarla. Juntas dibujan la estrategia que tendrás que aplicar el día que un fármaco contra la lipoproteína(a) llegue a la farmacia del hospital: medir la lipoproteína(a) una vez en la vida a todo adulto y, mientras tanto, empezar por donde el estudio de Rotterdam señala que están concentrados los valores altos, que es el paciente con calcificación valvular aórtica o con un calcio coronario elevado en una prueba de imagen que ya le has hecho.
Preguntas frecuentes
¿A quién hay que medirle la lipoproteína(a)?
La guía ESC/EAS recomienda medirla al menos una vez en la vida a todo adulto, aprovechando el primer perfil lipídico. Es especialmente rentable en personas con hipercolesterolemia familiar, enfermedad cardiovascular prematura sin otros factores, antecedentes familiares o riesgo intermedio cercano al umbral de decisión terapéutica.
¿Hay que repetir la determinación de lipoproteína(a)?
En general no. Más del 90% de la concentración está determinada genéticamente y no se modifica con la dieta, el ejercicio ni las estatinas. La excepción razonable es una segunda medición tras la menopausia si la cifra previa estaba en zona limítrofe.
¿Qué puntuación de calcio valvular aórtico se considera relevante?
En este trabajo se usó el umbral de 300 unidades Agatston, que refleja una carga cálcica asociada a progresión hacia enfermedad valvular aórtica calcificada. No se usaron los umbrales de estenosis aórtica grave (≥1.200 en mujeres y ≥2.000 en varones) porque son muy poco frecuentes en población general.
¿Existe ya algún tratamiento para bajar la lipoproteína(a)?
Ninguno aprobado. Las terapias de ARN en investigación reducen la concentración entre un 80% y un 98%, pero todavía no ha demostrado ninguna que esa reducción se traduzca en menos acontecimientos cardiovasculares. Los tres ensayos que responderán a esa pregunta terminan entre 2026 y 2029.
Bibliografía recomendada
- Hermans G, Bos D, Kavousi M, Ikram MA, Sijbrands EJG, Wolters FJ, et al. Lipoprotein(a) distributions and trial eligibility thresholds for Lp(a)-lowering therapies in the general population: The Rotterdam Study. Eur J Prev Cardiol. 2026 Aug 31. PMID 42671213
- Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, Tokgözoğlu L, Badimon L, Baigent C, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46(42):4359-4378. PMID 40878289
- Barkas F, Brandts J, De Bacquer D, Jennings C, De Backer GG, Kotseva K, et al. Global variation in lipoprotein(a) levels among patients with coronary heart disease: insights from the INTERASPIRE study and implications for emerging Lp(a)-lowering therapies. J Am Coll Cardiol. 2025;85(21):2028-2042. PMID 40436467
- Kaiser Y, Singh SS, Zheng KH, Verbeek R, Kavousi M, Pinto SJ, et al. Lipoprotein(a) is robustly associated with aortic valve calcium. Heart. 2021;107(17):1422-1428. PMID 33963048
- Cho L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, Landmesser U, Tsimikas S, Blaha MJ, et al. Design and rationale of Lp(a)HORIZON trial: assessing the effect of lipoprotein(a) lowering with pelacarsen on major cardiovascular events in patients with CVD and elevated Lp(a). Am Heart J. 2025;287:1-9. PMID 40185318
- Jeevanathan J, Thomas PE, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) and atherosclerotic cardiovascular disease among adults aged 20 to 100 years. Circulation. 2026 Aug 30. PMID 42669287
Ramón Bover Freire
