La lipoproteína(a) lleva años planteando el mismo problema en la consulta: sabemos que es causal, sabemos que está determinada genéticamente y sabemos que casi nada de lo que prescribimos la modifica. Lo que no sabíamos era qué hacer con ella a partir de cierta edad. Los datos venían de cohortes de mediana edad, y en las pocas series de mayores de 70 años los resultados eran contradictorios. El estudio de Copenhague acaba de cerrar ese hueco con 103.341 personas de 20 a 100 años seguidas una mediana de 12,5 años [1].
La respuesta breve es que el riesgo no se apaga. La respuesta completa, que es la interesante, tiene dos partes que conviene no mezclar: en términos relativos la lipoproteína(a) hace exactamente lo mismo a los 30 que a los 85 años, y en términos absolutos hace mucho más daño cuanto mayor es el paciente. De ahí sale la conclusión que interpela a la consulta: el grupo que más podría ganar con un tratamiento eficaz es justamente el que menos se ha estudiado.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora
- Quién entró en el estudio de Copenhague
- El riesgo relativo no se mueve con la edad
- El riesgo absoluto se multiplica por quince
- La lipoproteína(a) y el colesterol LDL no envejecen igual
- Los umbrales, y el lío de las unidades
- Qué cambia en la práctica diaria
Lo que sabíamos hasta ahora
El consenso de la European Atherosclerosis Society de 2022 fijó los umbrales que seguimos usando: por debajo de 30 mg/dL se descarta riesgo atribuible, por encima de 50 mg/dL se confirma, y entre ambos hay una zona gris que se interpreta junto al riesgo global del paciente. Ese documento ya recomendaba medirla al menos una vez en la vida adulta [2]. La actualización de 2025 de la guía ESC/EAS de dislipemias mantiene el umbral y le pone clase: los valores por encima de 50 mg/dL (105 nmol/L) deben considerarse en todo adulto un factor potenciador del riesgo cardiovascular, con recomendación de clase IIa y nivel de evidencia B [3].
El problema es de dónde salían esos datos. La serie más grande, el UK Biobank, reclutó a sus participantes entre los 40 y los 69 años y los siguió hasta los 80: por diseño no puede decir nada de un paciente de 88 [4]. Y las pocas series que sí incluyeron mayores eran pequeñas y discordantes. La más citada, el Cardiovascular Health Study publicado en 2003, encontró asociación con ictus y mortalidad en hombres pero no en mujeres. Leído entero, ese trabajo explica su propia discordancia: excluyó a los cuatro participantes con lipoproteína(a) de 50 mg/dL o más, y la mediana de la cohorte era de 3,9 mg/dL en hombres y 4,4 mg/dL en mujeres [5]. Dicho de otro modo, el estudio que durante dos décadas ha sostenido que la lipoproteína(a) no predice riesgo en la mujer mayor prácticamente no incluyó a nadie con lipoproteína(a) elevada.
Quién entró en el estudio de Copenhague
El Copenhagen General Population Study (CGPS) es una cohorte poblacional prospectiva reclutada entre 2003 y 2015 por invitación aleatoria, con una participación del 43%. Para este análisis se incluyeron 103.341 personas de 20 a 100 años, 57.899 mujeres y 45.442 hombres, todas sin enfermedad aterosclerótica al inicio. 18.322 de ellas, el 18%, tenían entre 70 y 100 años, y 4.196 superaban los 80. Ese es el detalle que hace posible el trabajo: ninguna otra serie con lipoproteína(a) medida cubre el rango completo de la edad adulta con suficiente potencia en los tramos altos.
La lipoproteína(a) se determinó por inmunoturbidimetría en 70.317 participantes y se estimó por genotipado del gen LPA con imputación múltiple en los 37.675 restantes. El desenlace fue enfermedad cardiovascular aterosclerótica: infarto de miocardio, muerte por cardiopatía isquémica, intervención coronaria percutánea, cirugía de revascularización coronaria, ictus isquémico o enfermedad arterial periférica. Con los registros nacionales daneses no hubo pérdidas de seguimiento. En 12,5 años de mediana se produjeron 9.091 eventos.
El riesgo relativo no se mueve con la edad
Por cada 50 mg/dL (105 nmol/L) más de lipoproteína(a), el cociente de riesgos instantáneos de enfermedad aterosclerótica fue de 1,16 (IC 95% 1,14-1,19) en el conjunto de la cohorte. Repartido por décadas, ese valor osciló entre 1,12 y 1,18, sin ninguna tendencia y sin interacción estadística con la edad ni con el sexo. En el análisis ajustado por tabaquismo, diabetes, colesterol LDL, tratamiento hipolipemiante, triglicéridos, presión arterial sistólica, proteína C reactiva de alta sensibilidad y filtrado glomerular, el resultado no se movió.
Comparando los extremos, quienes tenían lipoproteína(a) de 90 a 426 mg/dL frente a 29 mg/dL o menos presentaron un riesgo de 1,73 (1,26-2,38) a los 20-49 años, 2,11 (1,75-2,54) a los 50-59, 1,90 (1,64-2,20) a los 60-69, 1,45 (1,22-1,72) a los 70-79 y 1,50 (1,13-2,00) a los 80-100. La atenuación aparente en los mayores es más frágil de lo que parece: en las celdas de más edad hay pocas personas con concentraciones extremas, los intervalos se ensanchan y, sobre todo, un mismo aumento relativo se aplica sobre un riesgo basal mucho más alto.
Un detalle metodológico que conviene retener, porque es donde suelen romperse los estudios en ancianos: al repetir el análisis con el método de Fine y Gray, descontando la mortalidad no cardiovascular que compite por el mismo tiempo, los resultados se mantuvieron. En los de 80 a 100 años con la lipoproteína(a) más alta, el riesgo siguió siendo de 1,45 (1,08-1,93).
El riesgo absoluto se multiplica por quince
Aquí es donde el mismo hallazgo cambia de significado. El aumento absoluto de incidencia por cada 50 mg/dL más de lipoproteína(a), expresado por 1.000 personas-año, fue de 0,3 (0,2-0,4) a los 20-49 años, 0,8 (0,6-0,9) a los 50-59, 1,5 (1,2-1,7) a los 60-69, 2,7 (2,2-3,2) a los 70-79 y 4,5 (3,7-5,4) a los 80-100 años. Es quince veces más daño por la misma diferencia de concentración. Traducido a riesgo absoluto a diez años, y descontando la mortalidad competitiva, cada 50 mg/dL añade un 0,3% a los 20-49 años y un 2,8% a los 80-100.
El gradiente por categorías dice lo mismo con otras cifras. Entre los 80 y los 100 años, la incidencia pasó de 28 por 1.000 personas-año con lipoproteína(a) por debajo de 30 mg/dL a 48 por 1.000 con 90 mg/dL o más. A los 20-49 años, el mismo salto va de 1,8 a 3,2. En hombres las incidencias fueron sistemáticamente mayores que en mujeres a cualquier edad, aunque el riesgo relativo fue superponible en ambos sexos.
Y un dato que aparece en las tablas suplementarias y que probablemente sea el más útil de todo el trabajo: entre las 4.127 personas con lipoproteína(a) de 90 mg/dL o más, sólo el 31% de los de 70-79 años y el 34% de los de 80-100 tomaba algún hipolipemiante al entrar en el estudio. Es decir, dos de cada tres pacientes con la lipoproteína(a) más alta y el mayor riesgo absoluto no recibían tratamiento hipolipemiante alguno.
La lipoproteína(a) mantiene su riesgo a todas las edades
El hallazgo más fino del trabajo surge de comparar la lipoproteína(a) con los otros parámetros lipídicos dentro de la misma cohorte. El riesgo relativo asociado al colesterol LDL, al colesterol no-HDL y a la apolipoproteína B es muy alto antes de los 50 años y se aplana después. El de la lipoproteína(a) es igual de plano a lo largo de toda la vida.
| Edad (años) | Lipoproteína(a), por 50 mg/dL | Colesterol LDL, por 1 mmol/L |
|---|---|---|
| 20-49 | 1,19 | 1,49 |
| 50-59 | 1,15 | 1,21 |
| 60-69 | 1,18 | 1,07 |
| 70-79 | 1,12 | 1,09 |
| 80-100 | 1,17 | 1,10 |
La explicación que proponen los autores es coherente con lo que sabemos de ambas partículas. Un colesterol LDL muy alto en una persona joven suele reflejar una elevación genética de toda la vida, con hipercolesterolemia familiar incluida, y esa exposición acumulada explica el riesgo desmesurado a edades tempranas. La lipoproteína(a), en cambio, está determinada por la genética en más de un 90% y apenas la mueven los hábitos, de manera que su efecto es constante desde que empieza a contar. A eso se suma que su riesgo por partícula es varias veces superior al de una partícula LDL y que, por homología con el plasminógeno, puede añadir un componente protrombótico sobre placas vulnerables, que son precisamente las más frecuentes en el paciente mayor.
Los umbrales y el conflicto de las unidades
Si al leer el trabajo te chirrían las equivalencias, no es tu impresión. El estudio de Copenhague usa 50 mg/dL = 105 nmol/L, la misma equivalencia que la actualización de 2025 de la guía ESC/EAS. El consenso de 2022, en cambio, aplicaba un factor provisional de 2,5, con lo que ese mismo umbral figura como 125 nmol/L. Los nombres y los factores cambian entre documentos; lo que no se devalúa es la cifra en mg/dL. Al leer un informe conviene mirar en qué unidad viene y con qué método se ha medido antes de compararlo con nada.
Hay además un matiz que roza la guía. La guía ESC/EAS de 2025 sitúa el riesgo clínicamente relevante por encima de 50 mg/dL y describe el tramo de 30 a 50 mg/dL como un aumento ligero. En este estudio la incidencia ya sube al pasar de 30 mg/dL, y los tramos de 30-49 y 50-69 mg/dL se comportan prácticamente igual en todas las décadas de edad. No es material para cambiar una recomendación, pero sí para no descartar a un paciente sólo porque su cifra se ha quedado en 40 mg/dL.
Qué cambia en la práctica diaria
Lo primero que cambia es una costumbre silenciosa: la de dejar de medir la lipoproteína(a) a partir de cierta edad porque se da por hecho que ya no aporta. Estos datos dicen lo contrario, y encajan con lo que el mismo grupo demostró para el colesterol LDL en esta misma cohorte, donde el número necesario a tratar durante cinco años con una estatina de intensidad moderada para evitar un evento aterosclerótico fue de 42 en los de 80-100 años, 88 en los de 70-79 y 345 en los de 50-59 [6]. En prevención cardiovascular, la edad no diluye el beneficio: lo concentra.
Lo segundo afecta a un uso creciente de la imagen. Cuando una puntuación de calcio coronario baja se emplea para desescalar el riesgo y retirar tratamiento, en un paciente con lipoproteína(a) elevada esa desescalada puede ser un error, porque la carga de riesgo asociada a esta partícula persiste hasta edades muy avanzadas. Conviene tenerlo presente antes de suspender una estatina apoyándose sólo en una prueba de imagen.
Lo tercero es de expectativas. No hay ningún fármaco aprobado que reduzca la lipoproteína(a), y las estatinas, la ezetimiba, el ácido bempedoico y los fibratos no la modifican; sí lo hacen los anticuerpos frente a PCSK9 y el inclisirán, aunque de forma parcial y como efecto secundario de su mecanismo, como ya revisamos en detalle. Los fármacos diseñados específicamente para bajarla están en fase 3, y aquí hay una novedad que este trabajo señala sólo a medias: de los cuatro ensayos de resultados en marcha, los dos primeros pusieron tope de edad, 80 años el de pelacarsén y 85 el de olpasirán, mientras que los dos más recientes, con lepodisirán y con muvalaplina, no ponen límite superior. El de pelacarsén ya ha completado su variable principal y sus resultados están pendientes de publicación. Si el beneficio absoluto sigue al riesgo absoluto, los pacientes que ahora empiezan a entrar en estos ensayos son los que más tienen que ganar.
Mensajes clave
- En 103.341 adultos de 20 a 100 años seguidos 12,5 años, el riesgo relativo de enfermedad aterosclerótica por cada 50 mg/dL más de lipoproteína(a) fue de 1,16 y no varió con la edad ni con el sexo.
- El aumento absoluto de incidencia pasó de 0,3 a 4,5 eventos por 1.000 personas-año entre los 20-49 y los 80-100 años: quince veces más por la misma diferencia de concentración.
- El riesgo asociado al colesterol LDL, al colesterol no-HDL y a la apolipoproteína B se aplana a partir de los 50 años; el de la lipoproteína(a) se mantiene constante toda la vida.
- Los resultados se sostienen al descontar la mortalidad no cardiovascular competitiva, que es donde suelen desmoronarse los estudios en población anciana.
- Dos de cada tres personas de más de 70 años con lipoproteína(a) de 90 mg/dL o más no tomaban ningún hipolipemiante al inicio del seguimiento.
Relevancia y aplicación clínica
Este trabajo no cambia una recomendación de guía, y sería exagerado presentarlo así. Lo que hace es retirar una excusa. Hasta ahora, ante un paciente de 82 años con la lipoproteína(a) por encima de 90 mg/dL, era razonable responder que no había datos en esa franja de edad. Ya los hay, son de una cohorte poblacional grande y bien seguida, y apuntan en una sola dirección.
La consecuencia práctica no es prescribir algo nuevo, porque todavía no existe. Es medir la lipoproteína(a) una vez en la vida adulta también al paciente que llega mayor a la consulta, interpretarla como el factor potenciador de riesgo que la guía ESC/EAS de 2025 describe con recomendación de clase IIa y nivel de evidencia B, y usar ese dato para no aflojar en lo que sí podemos hacer: el control del colesterol LDL hasta el objetivo que le corresponda por su categoría de riesgo, la presión arterial, el tabaco y el resto de medidas de prevención cardiovascular. Es exactamente lo que recomienda el documento fuente mientras no haya tratamiento específico disponible.
Y queda una lectura para el futuro inmediato. Si los fármacos que reducen la lipoproteína(a) confirman su beneficio, la aritmética del riesgo absoluto que dibuja el estudio de Copenhague señala que el mayor rendimiento estará donde menos se ha investigado hasta ahora, en el paciente de más de 70 años con lipoproteína(a) elevada.
Preguntas frecuentes
¿Hay que medir la lipoproteína(a) en una persona de 80 años?
Si nunca se le ha medido, sí. La recomendación de determinarla al menos una vez en la vida adulta no lleva límite de edad, y los datos del estudio de Copenhague muestran que es precisamente en esa franja donde una cifra alta se traduce en más eventos por cada mil pacientes.
¿Merece la pena repetir la determinación?
No de forma rutinaria. La concentración está determinada genéticamente en más de un 90%, se establece pronto en la vida y se mantiene estable. Una única medición fiable basta para clasificar al paciente, salvo situaciones que puedan alterar el resultado.
¿Qué hago si un paciente mayor tiene la lipoproteína(a) elevada?
Hoy no hay tratamiento aprobado que la reduzca. Lo que cambia es la intensidad con la que se abordan los demás factores: alcanzar el objetivo de colesterol LDL que le corresponda, controlar la presión arterial, retirar el tabaco y no desescalar el tratamiento hipolipemiante apoyándose sólo en una prueba de imagen tranquilizadora.
¿Por qué el mismo umbral aparece con cifras distintas en nmol/L?
Porque los documentos usan factores de conversión diferentes entre mg/dL y nmol/L. El consenso de 2022 aplicaba un factor de 2,5 y la guía ESC/EAS de 2025 usa una equivalencia algo menor, la misma que este estudio. La cifra en mg/dL es la que se mantiene estable entre documentos.
Bibliografía recomendada
- Jeevanathan J, Thomas PE, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) and atherosclerotic cardiovascular disease among adults aged 20 to 100 years. Circulation. 2026. Publicación electrónica avanzada. PMID 42669287
- Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, Ference BA, Arsenault BJ, Berglund L, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43(39):3925-3946. PMID 36036785
- Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, Tokgözoğlu L, Badimon L, Baigent C, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46(42):4359-4378. PMID 40878289
- Patel AP, Wang M, Pirruccello JP, Ellinor PT, Ng K, Kathiresan S, et al. Lp(a) (lipoprotein[a]) concentrations and incident atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from a large national biobank. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(1):465-474. PMID 33115266
- Ariyo AA, Thach C, Tracy R. Lp(a) lipoprotein, vascular disease, and mortality in the elderly. N Engl J Med. 2003;349(22):2108-2115. PMID 14645638
- Mortensen MB, Nordestgaard BG. Elevated LDL cholesterol and increased risk of myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in individuals aged 70-100 years: a contemporary primary prevention cohort. Lancet. 2020;396(10263):1644-1652. PMID 33186534
Ramón Bover Freire
